王云 向晶晶 鄭倩 柏金秀

基金項(xiàng)目：河北大學(xué)附屬醫(yī)院基金（2022QC80）

作者單位：071000? ?保定，河北大學(xué)附屬醫(yī)院兒科

通信作者：柏金秀，E-mail： baijinx@163.com

【摘要】抽動(dòng)障礙是一種常見于兒童的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，患病率高，患者個(gè)體間臨床表現(xiàn)差異大，常常合并其他神經(jīng)精神疾病，給患者心理和生理健康帶來極大的負(fù)擔(dān)。抽動(dòng)障礙的病因尚未明確，可能與遺傳、免疫、環(huán)境及心理等多種因素有關(guān)，病理機(jī)制涉及皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)通路障礙及多巴胺的異常。鐵在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中具有重要的生物學(xué)功能。研究顯示，鐵缺乏可能引起大腦發(fā)育障礙、多巴胺功能受損進(jìn)而導(dǎo)致抽動(dòng)障礙的發(fā)生發(fā)展。改善機(jī)體鐵營養(yǎng)狀況、對(duì)抽動(dòng)障礙患兒適當(dāng)補(bǔ)充鐵劑可能是防治抽動(dòng)障礙的新思路。

【關(guān)鍵詞】鐵缺乏；抽動(dòng)障礙；圖雷特綜合征；發(fā)病機(jī)制；鐵劑補(bǔ)充

Research progress in the relationship between iron deficiency and tic disorder Wang Yun， Xiang Jingjing， Zheng Qian， Bai Jinxiu. Department of Pediatrics， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China

Corresponding author： Bai Jinxiu， E-mail： baijinx@163.com

【Abstract】Tic disorder is a common neurodevelopmental disorder disease in children， with a high prevalence and different clinical manifestations among individuals. It is frequently complicated with other neuropsychiatric diseases， which brings significant burden to psychological and physical health of patients. At present， the etiology of tic disorder remains unclear， which is probably associated with genetic， immune， environmental and psychological factors， etc. The pathological mechanism involves cortico-striatum-thalamic-cortical pathway disorders and neurotransmitter abnormalities. Iron has an extremely important biological function in the developmental process of nervous system. Studies have found that iron deficiency may lead to brain development disorder and dopaminergic dysfunction， thereby causing the incidence and progression of tic disorder. Improving the nutritional status of iron through iron supplementation may become a new idea for the prevention and treatment of children with tic disorder.

【Key words】Iron deficiency； Tic disorder； Tourette syndrome； Pathogenesis； Iron supplement

抽動(dòng)障礙是一種在兒童中常見的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。抽動(dòng)障礙發(fā)病原因復(fù)雜，遺傳、免疫、環(huán)境及心理等多種因素參與其中。目前國內(nèi)3～16歲兒童抽動(dòng)障礙患病率約為6.1%，男童患病率約為女童的2倍［1］。抽動(dòng)障礙最主要的特征是不自主、突然、快速、刻板的肌肉收縮［2］。根據(jù)臨床表現(xiàn)及病程分為3種亞型：短暫性抽動(dòng)障礙、慢性抽動(dòng)障礙及圖雷特綜合征。該病常常會(huì)共患其他疾病，如強(qiáng)迫癥、注意力缺陷障礙及抑郁癥等。抽動(dòng)障礙和共患的其他疾病給患者的身心健康帶來巨大影響，嚴(yán)重降低他們的生活質(zhì)量。目前治療抽動(dòng)障礙的方法有行為療法和藥物治療。藥物能減輕抽動(dòng)癥狀，如硫必利（多巴胺受體2阻滯劑）、阿立哌唑（多巴胺能和5-羥色胺能受體部分激動(dòng)劑）；新興治療方法有無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)和深部腦刺激［3］。

鐵是人體中含量最多的微量元素，是血紅素蛋白及非血紅素含鐵酶的合成原料。因其具有氧化還原性，參與了人體內(nèi)許多細(xì)胞水平的生物活動(dòng)，如線粒體呼吸、能量產(chǎn)生、DNA合成和細(xì)胞增殖等［4］。鐵儲(chǔ)備功能下降除了會(huì)影響血液系統(tǒng)，還會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等產(chǎn)生負(fù)面影響［5］。鐵對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有重要意義。線粒體利用鐵合成血紅素和鐵硫簇，以參與神經(jīng)元代謝、髓鞘形成、神經(jīng)遞質(zhì)合成及運(yùn)輸?shù)然镜纳窠?jīng)活動(dòng)。在缺鐵條件下，鐵摻入含鐵酶和血紅素蛋白過程會(huì)被限制，另外還會(huì)影響少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟、髓磷脂的合成而使髓鞘生成減少［6-7］。以上神經(jīng)代謝和髓鞘生成過程障礙是發(fā)生神經(jīng)精神障礙性疾病的不良基礎(chǔ)。研究表明鐵缺乏與抽動(dòng)障礙關(guān)系密切［8-12］?，F(xiàn)就鐵缺乏與抽動(dòng)障礙關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

一、鐵缺乏與抽動(dòng)障礙

鐵缺乏已成為全球范圍的健康問題，是導(dǎo)致健康壽命損失的主要原因之一［13］。鐵缺乏是指機(jī)體總鐵含量減少，身體缺乏足夠的鐵來維持正常生理功能的情況［14］。診斷鐵缺乏的金標(biāo)準(zhǔn)為骨髓鐵染色，但因其為侵入性操作，臨床上通常使用血清/血漿鐵蛋白（一種由肝臟產(chǎn)生的急性期蛋白）來評(píng)價(jià)機(jī)體總鐵的儲(chǔ)備。鐵缺乏時(shí)臨床表現(xiàn)具有隱匿性，目前研究僅針對(duì)缺鐵性貧血人群做出科學(xué)統(tǒng)計(jì)。截至2016年，全球5歲以下的兒童約1/4患有缺鐵性貧血［15］。由于地域、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、醫(yī)療保健等諸多差異，鐵缺乏兒童的數(shù)量實(shí)際上遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過缺鐵性貧血［14］。

當(dāng)機(jī)體鐵儲(chǔ)備下降時(shí)，鐵會(huì)優(yōu)先保證紅細(xì)胞供給，肝臟儲(chǔ)備中的鐵首先被耗盡，其次是骨骼肌、腸道等組織，再次是心肌以及腦組織［4］。這提示在出現(xiàn)缺鐵性貧血之前大腦就可能已經(jīng)受到影響。大腦中非血紅素鐵沉積對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育十分必要，具有年齡和區(qū)域依賴性。大腦中非血紅素沉積隨著年齡的增長會(huì)增多，其分布與多巴胺、γ-氨基丁酸和谷氨酸等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分布相似，高度集中在大腦皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)［16］。大腦鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)于大腦正常生理活動(dòng)有著重要作用。鐵代謝異常可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病的發(fā)生。

目前與鐵代謝異常有明確關(guān)系的疾病有不寧腿綜合征（RLS）［17］。RLS是一種與睡眠相關(guān)的感覺運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，其特征是在休息期間出現(xiàn)移動(dòng)沖動(dòng)，休息時(shí)加劇，通常發(fā)生在傍晚或夜間，移動(dòng)以后這種沖動(dòng)會(huì)消失或改善［18］。RLS的發(fā)病機(jī)制為大腦區(qū)域缺鐵（黑質(zhì)、紅核、腦脊液）及皮層下大腦區(qū)域多巴胺的神經(jīng)傳遞紊亂［17］。RLS與抽動(dòng)障礙關(guān)系密切。Lesperance等［18］進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，在患有圖雷特綜合征或慢性抽動(dòng)的144例患者中，部分患者及其父母存在RLS；在個(gè)別圖雷特綜合征患者中，發(fā)生抽動(dòng)和強(qiáng)迫行為之前可能會(huì)出現(xiàn)類似于RLS的沖動(dòng)或感覺。目前鐵劑治療是RLS的一線治療方案，對(duì)改善RLS患者的癥狀有顯著療效［19］，因此學(xué)者們開始關(guān)注抽動(dòng)障礙患者鐵的營養(yǎng)狀況。

近年國內(nèi)一項(xiàng)大型研究顯示1 694例5～12歲抽動(dòng)障礙患兒血清鐵蛋白的平均水平遠(yuǎn)低于

健康對(duì)照兒童［（35.43±20.64）μg/L和（71.66±

51.99）μg/L］，且抽動(dòng)障礙組的低血清鐵蛋白發(fā)生率（<15 μg/L）高于健康對(duì)照組（11.04%和8.61%），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］。王育民等［10］的研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似，并且提出抽動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度評(píng)分與血清鐵、鐵蛋白的水平呈負(fù)相關(guān)。但Landau等［20］提出了相反意見，他們認(rèn)為抽動(dòng)障礙患者（58例）的血清鐵蛋白水平高于健康對(duì)照者（36例）。抽動(dòng)障礙患者不僅血清鐵水平下降，腦鐵含量也下降。Gorman等［21］探究了抽動(dòng)障礙患者外周鐵蛋白水平與局部腦體積的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)抽動(dòng)障礙患者外周血清鐵蛋白水平下降，且伴有鐵含量豐富的大腦區(qū)域體積縮小，如殼核、感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、顳中皮質(zhì)和膝下皮質(zhì)。Kanaan等［11］對(duì)28例圖雷特綜合征患者和26例正常對(duì)照者進(jìn)行了定量磁化率圖檢測(cè)（可替代腦鐵含量檢測(cè)的影像學(xué)檢查），確定了患者隊(duì)列黑質(zhì)、丘腦底核、紋狀體、齒狀核、蒼白球等區(qū)域腦鐵含量減少，且紋狀體的鐵含量與抽動(dòng)障礙嚴(yán)重程度有關(guān)。

鐵在大腦發(fā)育初期發(fā)揮著關(guān)鍵作用，處在快速發(fā)育時(shí)期的嬰幼兒又是鐵缺乏的高危人群，如果長期處于鐵缺乏或鐵不足狀態(tài)，神經(jīng)系統(tǒng)將受到嚴(yán)重影響，因此并不能排除鐵缺乏或鐵不足是抽動(dòng)障礙的重要高危因素之一。

二、鐵缺乏影響抽動(dòng)障礙發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

抽動(dòng)障礙患者因皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)回路功能及神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和行為異常［3］。具體機(jī)制為感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)抑制功能障礙，無法抑制興奮性信號(hào)多巴胺的強(qiáng)直性或爆發(fā)性釋放，從而導(dǎo)致抽動(dòng)行為的發(fā)生［3， 22］。

抽動(dòng)障礙的發(fā)生與大腦發(fā)育和神經(jīng)遞質(zhì)的異常密切相關(guān)。鐵缺乏從生命的早期便開始影響上述功能。

1.鐵缺乏導(dǎo)致多巴胺代謝異常

多巴胺代謝及受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白產(chǎn)生過程中的酶需要鐵來實(shí)現(xiàn)典型功能。鐵是酪氨酸羥化酶的必要輔助因子，而酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速步驟。Erikson等［23-24］提出缺鐵大鼠尾狀核、伏隔核、紋狀體等區(qū)域的多巴胺受體（1和2）密度和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白密度顯著降低。之后Jellen等［25］證實(shí)了大鼠圍產(chǎn)期缺鐵會(huì)導(dǎo)致紋狀體中與多巴胺有關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)。這些說明鐵缺乏是導(dǎo)致多巴胺代謝異常的重要因素。

2.鐵缺乏導(dǎo)致大腦發(fā)育異常

生命早期缺鐵嚴(yán)重會(huì)影響大腦發(fā)育，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情感行為的長期異常，這些異常即使在后期補(bǔ)充鐵也不一定能被逆轉(zhuǎn)。Unger等［26］進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，圍產(chǎn)期膳食缺鐵的大鼠會(huì)出現(xiàn)特定發(fā)育里程碑異常，如睜眼延遲、耳朵發(fā)育延遲和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減少等。Nelissen等［27］進(jìn)行的初生仔豬缺鐵研究表明，缺鐵仔豬海馬區(qū)可塑性受損、大腦白質(zhì)區(qū)域減少，甚至出現(xiàn)了不可逆轉(zhuǎn)的認(rèn)知障礙。Nishikura等［28］對(duì)斷奶期大鼠進(jìn)行鐵限制后再補(bǔ)充鐵劑至成年期，發(fā)現(xiàn)這些大鼠的伏隔核中絡(luò)絲蛋白表達(dá)下調(diào)（代表突觸可塑性改變）、中腦腹側(cè)及伏隔核的多巴胺水平紊亂，大鼠表現(xiàn)為長期多動(dòng)。Felt等［29］發(fā)現(xiàn)，在成年期，圍產(chǎn)期缺鐵大鼠與健康對(duì)照大鼠的行為有明顯差異，圍產(chǎn)期缺鐵大鼠存在持續(xù)的感覺運(yùn)動(dòng)缺陷，如觸須誘發(fā)的前肢放置延遲、貼紙去除時(shí)間較長、梳理鏈不完善（表明黑質(zhì)紋狀體多巴胺受損），在新環(huán)境中更加猶豫（表明海馬區(qū)受損），空間水迷宮實(shí)驗(yàn)的表現(xiàn)較對(duì)照大鼠差（表明海馬或新皮質(zhì)系統(tǒng)不完整）。Pino等［30］的研究顯示，母親圍產(chǎn)期存在缺鐵性貧血的新生兒較母親圍產(chǎn)期鐵儲(chǔ)備充足的新生兒在海馬形態(tài)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子方面有顯著差異，在出生3～5 d時(shí)，缺鐵母親娩出的新生兒海馬體積減小，且伴有血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低，這些與貧血嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)研究顯示在嬰兒時(shí)期有過鐵缺乏的成人，在執(zhí)行功能相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)連通性方面與早期無缺鐵的健康對(duì)照者存在顯著差異，表現(xiàn)出與控制抑制相關(guān)的大腦區(qū)域（包括內(nèi)側(cè)顳葉）的連接強(qiáng)度較低，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)整合受損（表明注意力和警覺性下降），以及后腦區(qū)域的連接增強(qiáng)［31］。發(fā)育時(shí)缺鐵性貧血與粗大運(yùn)動(dòng)和適應(yīng)性發(fā)展之間存在負(fù)相關(guān)，且與青春期內(nèi)化、外化及社會(huì)問題增加相關(guān)，如社交障礙、焦慮、注意力缺陷多動(dòng)癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、攻擊性行為、對(duì)立挑釁和違規(guī)問題［32］。Lukowski等［33］進(jìn)行的一項(xiàng)長達(dá)20年的縱向研究表明，嬰兒期存在慢性、嚴(yán)重缺鐵者，在額紋狀體介導(dǎo)的執(zhí)行功能（包括抑制控制、設(shè)定轉(zhuǎn)換和計(jì)劃）方面以及基于海馬體的識(shí)別記憶方面表現(xiàn)較差。

三、鐵劑補(bǔ)充對(duì)抽動(dòng)障礙的改善作用

充足的鐵儲(chǔ)備對(duì)智力、認(rèn)知、行為的發(fā)育十分重要。研究表明在1～3歲的幼兒中，較高的血清鐵蛋白水平與較高的認(rèn)知功能相關(guān)［34］。在孕期及新生兒期補(bǔ)充適量的鐵劑對(duì)嬰幼兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育有益，并對(duì)行為功能產(chǎn)生長期影響［35-39］。改善機(jī)體鐵營養(yǎng)狀態(tài)有助于降低神經(jīng)精神疾病風(fēng)險(xiǎn)。

有學(xué)者建議患有 RLS 的成人和兒童的血清鐵蛋白水平應(yīng)維持在50 ?g/L以上［17］。WHO認(rèn)為5歲以下兒童血清鐵蛋白水平<12 ?g/L、5歲及以上兒童血清鐵蛋白水平<15 ?g/L可以診斷為鐵缺乏；當(dāng)個(gè)體存在炎癥或感染時(shí)，5歲以下兒童血清鐵蛋白水平<30 ?g/L、5歲及以上兒童血清鐵蛋白水平<70 ?g/L才診斷為鐵缺乏［40］。中樞系統(tǒng)對(duì)鐵缺乏的敏感性可能高于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)神經(jīng)精神疾病患者鐵劑補(bǔ)充的劑量需要更多研究來確定。

目前國外有少量關(guān)于抽動(dòng)障礙患者鐵劑補(bǔ)充的研究。Ghosh等［41］率先對(duì)抽動(dòng)障礙患者進(jìn)行了鐵劑治療，他們參考RLS鐵劑治療的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)26例18歲以下抽動(dòng)障礙患者進(jìn)行鐵劑補(bǔ)充，在6～12個(gè)月的隨訪中，缺鐵組（血清鐵蛋白水平≤50 ?g/L）及非缺鐵組（血清鐵蛋白水平>50 ?g/L）

在補(bǔ)充鐵劑后抽動(dòng)嚴(yán)重程度有所改善，而未補(bǔ)充鐵劑組抽動(dòng)程度加重或保持不變。另一項(xiàng)個(gè)案研究顯示，1例22歲女性圖雷特綜合征患者接受了補(bǔ)鐵治療，這名患者初診時(shí)抽動(dòng)嚴(yán)重程度評(píng)分為64分，并且存在夜間癥狀加重的表現(xiàn)，研究者先對(duì)其單獨(dú)使用阿立哌唑3 mg/d治療，在首月內(nèi)其抽動(dòng)嚴(yán)重程度評(píng)分降至43分，隨后的9個(gè)月保持在44分，之后加用檸檬酸亞鐵鈉100 mg/d治療2個(gè)月，抽動(dòng)嚴(yán)重程度評(píng)分降至33分，繼續(xù)以上劑量治療5個(gè)月以后，抽動(dòng)嚴(yán)重程度評(píng)分降至16分，夜間癥狀得到改善［12］。以上研究提示抽動(dòng)障礙的部分癥狀可能由潛在的鐵缺乏狀態(tài)引起，補(bǔ)充鐵劑對(duì)改善抽動(dòng)障礙患者的癥狀有一定作用。

四、小結(jié)與展望

雖然鐵缺乏與抽動(dòng)障礙關(guān)系密切，但仍存在很多尚未解決的問題。目前只有少數(shù)研究證實(shí)了抽動(dòng)障礙患者的血清鐵水平降低，而且也存在相反的研究結(jié)果；另外，關(guān)于鐵缺乏導(dǎo)致抽動(dòng)障礙的直接機(jī)制尚不明確；最后，對(duì)抽動(dòng)障礙患者進(jìn)行鐵劑治療的指征、劑量、療程等問題還需要進(jìn)一步研究。

胎兒期及嬰幼兒期是兒童神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，圍產(chǎn)期胎兒鐵主要來源于母體。生命早期缺鐵對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損害極大，圍產(chǎn)期及嬰幼兒時(shí)期發(fā)育快速、對(duì)鐵的生理需求量增加，常常面臨鐵缺乏的高風(fēng)險(xiǎn)，在幼兒（5歲以下）和絕經(jīng)前婦女（尤其是孕產(chǎn)婦）中鐵缺乏尤為常見。因此，對(duì)孕產(chǎn)婦和嬰幼兒等高風(fēng)險(xiǎn)人群適當(dāng)補(bǔ)鐵預(yù)防神經(jīng)精神疾病的發(fā)生十分必要。抽動(dòng)障礙發(fā)病年齡為4～6歲，這一時(shí)期與易發(fā)生鐵缺乏的年齡重疊。未來應(yīng)該對(duì)孕產(chǎn)婦、嬰幼兒、抽動(dòng)障礙患兒等高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行血清鐵水平的監(jiān)測(cè)，制定出抽動(dòng)障礙鐵劑干預(yù)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)診斷、治療鐵缺乏者，降低兒童抽動(dòng)障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-07-30）

（責(zé)任編輯：洪悅民）