朱園園，管東東，史文燕，陳迎港

1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東濱州 256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，山東濱州 256600

宮頸癌（Cervical Cancer, CC）是全世界女性第四常見(jiàn)的癌癥，也居于女性癌癥病死率第四位[1]。在中國(guó)，宮頸癌的發(fā)病率和病死率呈顯著上升趨勢(shì)，尤其是年輕女性[2]。宮頸癌多由于人乳頭瘤病毒（Human Papilloma Virus, HPV）持續(xù)感染引起，由HPV感染發(fā)展至宮頸癌是一個(gè)緩慢過(guò)程，長(zhǎng)達(dá)幾十年[3]。因此做好宮頸癌的篩查工作及宮頸病變的治療至關(guān)重要。目前，臨床上有效治療宮頸病變的方法有子宮頸環(huán)形電切術(shù)（Loop Electrosurgical Excision Procedure, LEEP）、宮頸冷刀錐切術(shù)（Cold-knife Conization, CKC）、冷凍治療、激光治療等[4]。但是，這些療法也存在一定的復(fù)發(fā)率及組織結(jié)構(gòu)破壞性。而且隨著宮頸病變患者人群的年輕化，人們?cè)谧非蟑熜У耐瑫r(shí)還期望組織結(jié)構(gòu)完整性及保護(hù)生育力。光動(dòng)力療法（Photodynamic Therapy, PDT）作為一種微創(chuàng)技術(shù)，不僅治療效果好，同時(shí)因?yàn)槠浒踩愿?、?chuàng)傷小、可重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于實(shí)體腫瘤、癌前病變、皮膚黏膜病變等疾病[5]。近些年，PDT也憑借其有效性及安全性應(yīng)用于婦科疾病的治療?，F(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外PDT治療HPV感染及宮頸病變的臨床研究進(jìn)行綜述。

1 光動(dòng)力療法

1.1 PDT原理及作用機(jī)制

PDT利用特定光敏劑（Photosensitizer, PS）選擇性濃集于生長(zhǎng)異常、增生活躍的組織，在光及氧的參與下生成活性氧，引起靶組織細(xì)胞壞死或凋亡[6]。目前研究表明，PDT作用機(jī)制：①對(duì)腫瘤細(xì)胞具有致死作用；②影響腫瘤血管必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給；③誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行反應(yīng)[7]。

1.2 光敏劑、光源、氧氣

經(jīng)過(guò)技術(shù)的改革，用于PDT的光敏劑已發(fā)展到第3代。血卟啉的衍生物是第一代PS，因其半衰期長(zhǎng)、穿透組織能力差等缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用受到限制[8]。第二代PS在長(zhǎng)波吸收、組織選擇性等方面都有所提高。其中，婦科最常用的光敏劑是氨基酮戊酸（Aminolevulinic Acid, ALA）[9]。第三代PS是第二代PS經(jīng)過(guò)生物偶聯(lián)物修飾的物質(zhì)[7]，目前還處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。

多種光源可以應(yīng)用于PDT，例如紫外光、紅光和近紅外光[10]。最常用的是具有630 nm吸收峰的紅光，因?yàn)槠浣M織滲透性強(qiáng)[11]。由于宮頸是處于腔道中，不同于皮膚處的病變，所以PDT治療宮頸病變對(duì)于光源有一定的要求。光動(dòng)力治療研究中心指出，用于腔道的特制的發(fā)光二極管、帶有光纖的半導(dǎo)體、氦氖適用于治療腔道內(nèi)病變[12]。

同時(shí)，病變組織中的氧也是PDT發(fā)揮作用的關(guān)鍵。腫瘤部位血管的不完整以及PDT作用進(jìn)一步耗氧后均導(dǎo)致供氧不足，PDT的殺傷效果則受到限制[13]。因此，提高乏氧病變處氧供無(wú)疑是PDT發(fā)揮作用的關(guān)鍵點(diǎn)。

2 光動(dòng)力療法對(duì)HPV感染及宮頸病變的治療情況

2.1 HPV感染

HPV是一種無(wú)包膜的環(huán)狀雙鏈DNA病毒。其有兩種類(lèi)型：低危型HPV與高危型HPV。最常見(jiàn)的性傳播疾病是HPV。年輕女性群體中，HPV最高患病率為25%～35%[14]。而臨床上無(wú)特效藥治療宮頸HPV感染，目前常用的藥物有免疫增強(qiáng)劑、抗代謝藥物、新型生物制劑等，主要通過(guò)HPV轉(zhuǎn)陰率來(lái)評(píng)估藥效[15]。PDT是一種非手術(shù)方法，國(guó)內(nèi)外均有研究表明，其對(duì)于高危型HPV感染的治療具有較高的緩解率。在Fu Y等[16]的前瞻性研究中，39例患者采用氨基酮戊酸光動(dòng)力（Aminolevulinic Acidphotodynamic Therapy, ALA-PDT）治療，每?jī)芍?次，共3次；37例患者不做任何治療。在治療后3、9個(gè)月隨訪(fǎng)中，治療組高危型HPV緩解率及液基細(xì)胞學(xué)異常結(jié)果的轉(zhuǎn)化率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。國(guó)內(nèi)向耘等[17]采用ALA-PDT治療高危型HPV的隨機(jī)對(duì)照研究中也得到了相似的結(jié)論。此外，研究發(fā)現(xiàn)ALA-PDT通過(guò)調(diào)節(jié)HeLa細(xì)胞的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT通路，通過(guò)自噬和凋亡有效降低HPV病毒載量[18]。研究認(rèn)為高危型HPV的病毒載量越高，宮頸高級(jí)別病變的可能性更高。這提示PDT不僅可提高HPV轉(zhuǎn)陰率，還可能降低病毒載量，以緩解甚至逆轉(zhuǎn)宮頸病變。

2.2 子宮頸上皮內(nèi)病變

子宮頸上皮內(nèi)病變分為兩類(lèi)，即低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變、高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變。目前臨床治療子宮頸上皮內(nèi)病變的方法有LEEP、CKC等。與以上破壞性治療方式相比，PDT不僅能選擇性地有效靶向治療宮頸病變，而且?guī)缀鯖](méi)有瘢痕風(fēng)險(xiǎn)，不會(huì)對(duì)有生育期望的患者有風(fēng)險(xiǎn)。

多項(xiàng)臨床研究肯定了PDT治療子宮頸上皮內(nèi)瘤變的效果。一項(xiàng)Meta分析表明PDT顯著提高了宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變（Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN）患者的完全緩解率[19]。Inada MN等[20]的研究中顯示，2年后隨訪(fǎng)顯示75%的CIN 1患者對(duì)PDT治療有效，而90%的CIN 2/3患者治愈。Ma L等[21]的一項(xiàng)單中心、前瞻性隊(duì)列研究中，研究表明ALAPDT療法對(duì)CIN 2具有確切療效。在Hillemanns P等[22]的雙盲、隨機(jī)、劑量臨床研究中發(fā)現(xiàn)，劑量為5%的氨基乙酰丙酸光動(dòng)力療法（Hexaminolevulinatephotodynamic Therapy, HAL-PDT）對(duì)CIN 2患者具有療效，在治療后6個(gè)月隨訪(fǎng)中該組緩解率為95%，顯著高于慰劑組（P＜0.05）。這提示PDT可作為治療CIN的安全且有效的方法，但對(duì)于光敏劑及其劑量的選擇需要更多臨床研究的支持。Mazdziarz A[9]為評(píng)估PDT對(duì)年輕女性生育的影響，納入CIN I、CINⅢ各2例患者，其在PDT治療后均產(chǎn)下健康足月嬰兒。Choi MC等[23]進(jìn)行了相似的臨床研究，表示PDT對(duì)于保持生育能力的宮頸CIN年輕女性患者是有效的治療方案。此外，Kim M等[24]對(duì)子宮頸錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性的CIN 3患者行PDT治療進(jìn)行研究，研究共納入34例切緣陽(yáng)性患者，PDT治療后1年完全緩解率為97.1%。對(duì)于子宮頸錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性的患者行PDT治療可能是一種有效的治療方法。

2.3 宮頸癌

目前，PDT已經(jīng)在食管癌、肺癌等腫瘤治療中取得一定的進(jìn)展，有臨床研究支持PDT還具有作為宮頸癌等其他腫瘤治療的潛力[10,25]。在Ahn TG等[26]開(kāi)發(fā)一種同步化學(xué)光動(dòng)力療法，用于治療IB1和IB2期子宮頸癌。研究的3名患者均成功分娩，并至隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)。Choi MC等[27]開(kāi)展了一項(xiàng)利用PDT與宮頸錐切術(shù)結(jié)合治療早期宮頸癌年輕患者的研究。受孕的10例婦女中分娩8例，同時(shí)觀察到?jīng)]有腫瘤相關(guān)死亡或PDT相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。這提示PDT在早期子宮頸癌且有生育需求的患者的治療中有一定的價(jià)值，需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證其療效。

3 光動(dòng)力療法的優(yōu)勢(shì)

PDT是一種無(wú)創(chuàng)操作，其產(chǎn)生的不良反應(yīng)比較少，比如陰道分泌物增多、燒灼感等，往往不需要干預(yù)[14,17]。光動(dòng)力具有很高的組織修復(fù)能力。Inada MN等[20]的研究顯示患者經(jīng)PDT治療2年9個(gè)月之后宮頸是完整的。而且，PDT可以重復(fù)治療而沒(méi)有耐藥性，這可能是因?yàn)镈NA不是靶向的，因此沒(méi)有治療誘發(fā)突變或選擇的機(jī)會(huì)[9]。最后，PDT在門(mén)診進(jìn)行實(shí)施，同時(shí)也不需要麻醉，由此節(jié)約時(shí)間及避免麻醉不良反應(yīng)。

綜上所述，相對(duì)于治療宮頸病變的傳統(tǒng)方法，PDT具有有效、組織選擇性高、可重復(fù)治療、不易耐藥、不良事件風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)，可作為治療女性宮頸病變的有效手段。同時(shí)，對(duì)于子宮頸錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性、早期宮頸癌及有生育需求的女性，PDT也是一種有前景的治療方法。