馬旭霞， 尚丹清， 任佳封， 程金湘， 宿長軍

1 臨床資料

患者，男，49歲，因“雙下肢不適4月”于2022年10月來空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院就診。患者2022年6月出現(xiàn)入睡前雙側(cè)小腿蟲咬感、過電感、刀割樣疼痛，活動后可緩解，導致入睡困難和頻繁覺醒，病程中患者飲食、二便正常，體重下降10 kg，2022年10月20日住院。既往存在“慢性非萎縮性胃炎”病史10年，間斷服用“質(zhì)子泵抑制劑”及“胃黏膜保護劑”。個人史、家族史無特殊。入院查體無明顯異常。實驗室檢查：甲狀腺功能，甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody， TPO-Ab） 910 IU/ml↑，余正常；血常規(guī)、貧血測定（血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度）、微量元素、肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、肌酶譜、葉酸、維生素B12、腫瘤標志物未見明顯異常。物理及影像學檢查：雙下肢神經(jīng)電生理及血管超聲、頭部核磁均未見明顯異常；多導睡眠呼吸監(jiān)測：睡眠覺醒指數(shù) 7.6，未見周期性制動；國際不寧腿綜合征評估量表（Restless Legs Syndrome Rating Scale，IRLS） 27分，失眠嚴重程度指數(shù)量表（Insomnia Severity Index，ISI） 17分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）：11分，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）：11分。診斷“不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）”。予以“普瑞巴林75 mg bid”改善RLS癥狀，輔以經(jīng)顱磁刺激治療7 d，IRLS 9分，ISI 7分，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院。

2022年12月中旬患者感染新型冠狀病毒及斷藥后RLS癥狀重現(xiàn)且加重，白天晚上持續(xù)存在，晚上更重，活動后僅稍許好轉(zhuǎn)，嚴重影響睡眠，患者服用“普瑞巴林75 mg bid”效果不佳，病程中患者飲食、二便正常，近3月體重再下降5 kg，2023年1月29日于我院住院。入院查體：體形消瘦，四肢腱反射（）。IRLS：33分，ISI：19分，HAMA：11分，HAMD：6分。實驗室檢查：血常規(guī)，血紅蛋白112 g/L↓，平均紅細胞體積87.4 f1，平均血紅蛋白含量28.2 pg，平均血紅蛋白濃度323 g/L；貧血測定：血清轉(zhuǎn)鐵蛋白1.39 g/L↓，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體0.60 mg/L↓，鐵蛋白286 μg，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 49%；微量元素：鐵6.29 mmol/L↓；甲狀腺功能：總?cè)饧谞钕偎兀╰otal triiodo-thyroxine，TT3）2.09 ng/ml↑，游離三碘甲狀腺素（free triiodothyroxine，F(xiàn)T3）7.43 pg/ml↑，總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）142.96 ng/ml↑，游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）32.60 pg/ml↑，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）＜0.01 μIU/ml↓；甲狀腺微粒體抗體（thyroid microsomal antibody， TM-Ab）11.70 IU/ml，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody， TGAb）20.70 IU/ml，TPO-Ab 833.00 IU/ml↑，促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody， TR-Ab）2.57 IU/L↑；肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、肌酶譜、葉酸、維生素B12、腫瘤標志物、自身抗體ANA譜、C-反應蛋白、血沉、免疫球蛋白補體系列未見明顯異常。物理檢查：甲狀腺超聲示甲狀腺雙側(cè)葉大小正常，甲狀腺彌漫性改變；雙下肢神經(jīng)電生理及血管超聲均未見明顯異常。診斷：（1）RLS；（2）甲狀腺功能亢進（Graves病）；（3）缺鐵性貧血。予以“普瑞巴林75 mg bid、普拉克索0.125 mg bid”改善RLS癥狀，“多糖鐵復合物150 mg qd”補鐵，“維生素C 0.1 g qd”輔助鐵吸收，“甲巰咪唑5 mg qd”抑制甲狀腺素合成，輔以經(jīng)顱磁刺激治療10 d，IRLS 12分，ISI 9分，患者癥狀較前好轉(zhuǎn)出院，出院后遵醫(yī)囑繼續(xù)服藥。2023年2月28日患者復診RLS癥狀較前減輕，IRLS 7分，ISI 5分，復查血常規(guī)、貧血測定、微量元素未見明顯異常；甲狀腺功能：TT31.84 ng/ml，F(xiàn)T34.05 pg/ml，TT496.80 ng/ml，F(xiàn)T415.69 pg/ml，TSH 0.018 μIU/ml↓，TM-Ab 16.70 IU/ml，TG-Ab 27.20 IU/ml，TPO-Ab 941.00 IU/ml↑，TR-Ab 5.59 IU/L↑；加量“甲巰咪唑10 mg qd”，減量“普瑞巴林75 mg qd、普拉克索0.125 mg qd”，余治療不變。2023年4月4日患者復診RLS癥狀基本消失，IRLS 3分，ISI 2分。2023年5月16日患者復查甲狀腺功能：TT30.87 ng/ml，F(xiàn)T32.94 pg/ml，TT453.36 ng/ml，F(xiàn)T49.34 pg/ml，TSH 23.4 μIU/ml↑；減量“甲巰咪唑2.5 mg qd”，停用“多糖鐵復合物、維生素C”，余治療不變。2023年8月15日患者復診IRLS：1分，ISI：0分；復查甲狀腺功能：TT31.22 ng/ml，F(xiàn)T33.14 pg/ml，TT489.00 ng/ml，F(xiàn)T411.70 pg/ml，TSH 5.46 μIU/ml↑，TR-Ab 2.29 IU/L↑；減量“甲巰咪唑2.5 mg qod”，余治療不變。目前患者生活質(zhì)量良好，體重增加10 kg，繼續(xù)維持上述治療方案，定期復查。

2 討論

RLS病理生理機制主要涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵缺乏或代謝障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺（dopamine，DA）功能紊亂、神經(jīng)環(huán)路異常［1］，此外還包括交感神經(jīng)活動增加、氧化應激和炎癥等［2］，其中DA系統(tǒng)功能紊亂在發(fā)病機制中起到關(guān)鍵作用，臨床上軀體疾病伴發(fā)RLS亦非罕見。國外一項橫斷面研究［3］顯示108例Graves病患者中有11.1%在發(fā)病前已經(jīng)存在RLS，甲亢導致原有RLS癥狀加重；5.6%在診斷Graves病后才出現(xiàn)RLS；13.9%患者在確診Graves病后出現(xiàn)RLS癥狀，但沒有晝夜節(jié)律性。由此可以得出甲亢是RLS癥狀的繼發(fā)性因素或者加重因素，甲亢病情也因為RLS復雜化。本例患者第1次住院時僅有RLS癥狀，沒有甲狀腺激素水平的變化；第2次住院時RLS癥狀加重，同時存在消瘦、貧血、甲狀腺激素水平明顯變化從而確診為甲亢，且經(jīng)過抑制甲狀腺素合成治療后患者RLS癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。針對本例患者來說，我們得出RLS與甲亢之間的關(guān)系是甲亢是RLS的加重因素。

TSH、甲狀腺素（thyroxine，TH）用來維持正常的喚醒水平、可導致失眠，相反DA誘導睡眠發(fā)生［4，5］，下丘腦-垂體-甲狀腺軸（hypothalamus-pituitarythyroid axis，HPT）與DA能系統(tǒng)之間的相互關(guān)系對維持人類睡眠-覺醒周期至關(guān)重要。和睡眠-覺醒周期一樣，HPT軸也存在晝夜節(jié)律性變化［5，6］，TSH水平的低谷期通常出現(xiàn)在午后，此時睡眠意向比較強烈，而傍晚至睡前這段時間內(nèi)TSH及TH水平急劇增加導致睡眠困意較少，入睡后TSH水平逐漸降低至白天最低水平。DA能系統(tǒng)信號傳導及受體調(diào)節(jié)存在相反的晝夜節(jié)律性，傍晚至睡前時間段內(nèi)DA能活性達到最低點，而后逐漸升高、清晨達到峰值［7，8］。由于HPA軸及DA循環(huán)曲線的影響，人在傍晚至睡前這段時間內(nèi)處于清醒期。除了維持睡眠-覺醒周期，TH代謝產(chǎn)物還參與神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)［9］，維持外周體感系統(tǒng)的興奮性［3］，當外周神經(jīng)興奮性到達脊髓后，DA能系統(tǒng)等負責調(diào)節(jié)沿脊髓向皮質(zhì)的刺激輸入通路從而調(diào)節(jié)疼痛、自主神經(jīng)和運動反應［4，10］。下丘腦室旁核分泌促甲狀腺素釋放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）刺激垂體釋放TSH、促進甲狀腺釋放TH，而下丘腦弓狀核分泌的DA可抑制垂體分泌TSH［4，5］、間接導致甲狀腺釋放TH減少［4］，此外DA通過增加CYP450酶復合物家族的生化功能促進TH的降解［5］。綜上所述，DA能系統(tǒng)與HPA軸之間的“對立平衡關(guān)系”維持著神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，當該“對立平衡關(guān)系”打破時，則會出現(xiàn)RLS癥狀。研究表明外周神經(jīng)系統(tǒng)是引發(fā)RLS癥狀的重要神經(jīng)解剖部位［11］，當傍晚至睡前時間內(nèi)TSH、TH水平異常升高導致外周神經(jīng)興奮［12］，或當DA水平下降達到臨界閾值以下時，DA無法抵消TH刺激外周體感系統(tǒng)產(chǎn)生的興奮性、將外周神經(jīng)興奮信號傳遞到感覺皮質(zhì)［3，4］，從而導致RLS癥狀出現(xiàn)或加重［5］，而入睡后TSH水平逐漸降低，DA水平逐漸升高，上述癥狀可減輕［3，6-8］。典型的RLS癥狀也存在晝夜節(jié)律性，主要發(fā)生在傍晚至睡前這段時間內(nèi)［5］。

Graves病初期，TH軸仍遵循晝夜節(jié)律性，僅在傍晚及夜間分泌較多TH，相對來說DA水平在傍晚及夜間較低，無法抵消TH水平增加導致的下肢周圍神經(jīng)過度興奮性，從而產(chǎn)生RLS癥狀。隨著Graves病情的加重，TSH受體不斷受到TR-Ab刺激從而使甲狀腺不斷釋放TH，TH軸失去了晝夜節(jié)律性變化，TH水平持續(xù)過高導致周圍神經(jīng)過度興奮，從而DA能系統(tǒng)無法抵消由過度興奮的周圍感覺神經(jīng)產(chǎn)生的大量動作電位，因此患者的RLS癥狀同樣失去了晝夜節(jié)律性改變［3］，如同本例患者后期RLS癥狀持續(xù)存在，無明顯晝夜節(jié)律。RLS一線治療藥物多巴胺受體激動劑“普拉克索”可降低循環(huán)中TH水平，利用這一“副作用”恰巧可以起到治療RLS的作用［3］?？紤]到甲亢可能加重RLS癥狀，在原有“普瑞巴林”基礎(chǔ)上予以“普拉克索”及“甲巰咪唑”治療后患者RLS癥狀有所緩解，當甲亢控制后，減量“普瑞巴林、普拉克索”患者RLS癥狀基本也消失，上述治療過程也反向驗證了甲亢是導致RLS癥狀加重的原因。

眾所周知鐵元素是DA能系統(tǒng)的合成原料，鐵缺乏會降低DA能系統(tǒng)的活性［13］，抑制TH生成的作用減弱。鐵元素也是CYP450酶復合物家族的組成部分，鐵缺乏可能會降低CYP450酶活性，從而導致TH降解減少［6］。以上2種情況造成的TH水平升高均會導致DA無法抵消TH刺激外周體感產(chǎn)生的興奮性、從而將外周感覺興奮信號傳送到感覺皮質(zhì)［3，4］，導致RLS癥狀出現(xiàn)或加重。本例患者也存在缺鐵的情況，整個病程中患者飲食及二便正常，第1次住院時并沒有發(fā)現(xiàn)缺鐵，第2次住院檢查發(fā)現(xiàn)患者存在缺鐵、貧血、甲狀腺激素及抗體水平異常，上述多種因素綜合一元論考慮為甲亢導致。缺鐵可能原因是甲亢所致高代謝狀態(tài)以及交感神經(jīng)興奮導致胃腸對鐵吸收減少。我們在該病例診斷甲亢初期使用補鐵及抑制甲狀腺素合成的治療方案，后續(xù)停用補鐵治療后患者RLS癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn)，從而側(cè)面證明缺鐵是甲亢引起的、可導致甲亢及RLS病情復雜化，而控制甲亢后缺鐵及RLS癥狀均有改善。此外還有一些情況也會導致TH水平升高從而誘發(fā)或加重RLS，meta分析顯示妊娠早期、中期、晚期RLS患病率分別為8%、16%、22%［14］，可能部分原因是雌二醇水平逐漸升高，抑制CYP450同時增高甲狀腺結(jié)合球蛋白水平，導致TH水平升高從而間接引起RLS，因此與非孕期女性相比，孕婦中RLS患病率更高［5］。當然也有報道指出甲狀腺功能減退也會導致RLS發(fā)生或加重［15］，眾所周知甲狀腺激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育中起到重要作用［16］，甲減會導致腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元功能障礙從而產(chǎn)生RLS癥狀［15］。

總結(jié)本例患者是DA、TH軸與鐵元素之間的平衡狀態(tài)紊亂后出現(xiàn)RLS，甲亢可能是RLS的加重因素，糾正甲亢后RLS也會隨之好轉(zhuǎn)。該病例提示RLS病因眾多、涉及多種發(fā)病機制，我們需要重視RLS繼發(fā)性因素或加重因素。當患者RLS癥狀逐漸加重時，我們要結(jié)合患者疾病演變過程及既往可疑檢查結(jié)果再次復查相關(guān)指標明確是否存在其他因素導致RLS加重。Graves病屬于自身免疫性疾病，新型冠狀病毒感染人體后與TSH受體抗原或其他甲狀腺蛋白之間的分子模擬通過交叉反應誘導自身免疫激活Graves?。?7］，從而加重了RLS。我們后續(xù)需要隨訪患者是否可以在甲亢控制的情況下繼續(xù)減量“普瑞巴林、普拉克索”。

倫理學聲明：本研究方案經(jīng)由空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院倫理委員會審批（批號：TDLL-第202402-06號），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：馬旭霞負責病例收集、文獻收集、撰寫論文；尚丹清、任佳封負責數(shù)據(jù)收集、論文修改；程金湘、宿長軍負責論文修改并最后定稿。