阿利西尤單抗聯(lián)用海博麥布對急性ST段抬高型心肌梗死的療效

董耀輝 王曉慧 胡鋼

長江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院心血管內(nèi)科（湖北荊州 434000）

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）術(shù)后無復(fù)流/慢復(fù)流是影響急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction， STEMI）療效的關(guān)鍵［1］。研究發(fā)現(xiàn)［2］，低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol， LDL-C）水平與心肌梗死、心臟驟停、心血管死亡等心血管事件高度相關(guān)，當(dāng)LDL-C 較基線值絕對降低1.37 mmol/L 時，心血管事件的發(fā)生率明顯降低［OR（95%CI）：0.74（0.58 ～ 0.94）］。美國心臟病學(xué)會［3］及歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology， ECS）［4］心血管疾病治療管理指南推薦，強(qiáng)化調(diào)脂治療有助于降低STEMI 患者PCI 術(shù)后再發(fā)心肌梗死風(fēng)險。他汀類藥物是抑制膽固醇合成的一線用藥，但大劑量使用導(dǎo)致的肌溶解、肝功能損傷等風(fēng)險限制了其臨床應(yīng)用。海博麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，可抑制外源性膽固醇的吸收，在高膽固醇血癥中的療效及安全性良好［5］。阿利西尤單抗是PCSK9 抑制劑，可抑制PCSK9 與LDL-C 受體結(jié)合，提升肝臟對LDL-C 的攝取能力，降低血液中LDLC 的表達(dá)［6］。目前，阿利西尤單抗聯(lián)用海博麥布在STEMI 中的療效尚未明確?；诖?，本研究采用前瞻性研究的方法，嘗試探究阿利西尤單抗聯(lián)用海博麥布在STEMI 中的治療效果，為STEMI 的治療選擇提供新的臨床決策。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計 本研究采用前瞻性、隨機(jī)、對照、單中心臨床研究方法設(shè)計。

1.2 病例選擇 選擇2021 年8 月至2023 年2 月長江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院收治的STEMI 患者112 例。該研究由院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（編號：JZ-LL-202106-L004）。

診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2020 ECS 急性冠狀動脈綜合征治療指南中STEMI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）首發(fā)STEMI；（3）符合PCI 指征，接受PCI 治療；（4）年齡＞ 18 歲；（5）發(fā)病至入院時間＜ 12 h；（6）患者知情本研究內(nèi)容及研究藥物，簽寫知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心絞痛、心肌梗死等冠狀動脈綜合征病史；（2）繼發(fā)性心臟病或風(fēng)濕性心臟病；（3）肝功能指標(biāo)、腎功能指標(biāo)異常；（4）PCI 術(shù)前凝血功能指標(biāo)異常；（5）自身免疫?。唬?）合并膿毒癥等嚴(yán)重感染；（7）哺乳期或妊娠期女性；（8）惡性腫瘤；（9）對本研究藥物過敏。

剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)：在他院治療時間＞ 12 h 后轉(zhuǎn)入或治療期間死亡。

1.3 藥品和儀器 阿利西尤單抗，規(guī)格：75 mg，批準(zhǔn)文號：S20190042，法國賽諾菲WINTHROP INDUSTRIE。海博麥布，規(guī)格20 mg，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字：H20210031，浙江海正藥業(yè)股份有限公司。

血管造影檢查采用美國GE Healthcare 公司生產(chǎn)的Discovery CT750 HD 冠狀動脈CT 血管成像設(shè)備；全自動生化分析儀采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU680 型全自動生化分析儀。

1.4 分組和治療方法 將112 例STEMI 患者隨機(jī)分為對照組和研究組，各56 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1。所有患者入院后行PCI 治療，術(shù)前予以負(fù)荷量氯吡格雷600 mg+阿司匹林300 mg，靜脈推注肝素100 U/kg，經(jīng)橈動脈穿刺行冠狀動脈造影，實(shí)施PCI 及術(shù)后血栓抽吸。所有手術(shù)由同一手術(shù)團(tuán)隊操作。術(shù)后兩組患者均予以阿司匹林腸溶片100 mg/d 和硫酸氯吡格雷片75 mg/d 維持治療。并根據(jù)患者的實(shí)際情況予以降壓、降糖治療。對照組術(shù)后口服海博麥布20 mg/次，1 次/d；研究組聯(lián)合阿利西尤單抗治療，皮下注射給藥75 mg/次，1 次/2 周。維持治療6 個月后評價療效。

表1 兩組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of two groups of patients例（%）

1.5 觀察指標(biāo)及療效判定 血脂治療6 個月后，從肘部采集患者空腹靜脈血2 ～ 4 mL，采用全自動生化分析儀檢測LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯、總膽固醇水平。

心功能血流指標(biāo)治療6 個月后，采用多普勒超聲儀檢測左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）、二尖瓣口舒張早期與晚期峰值血流速度比（early to late peak velocity ratio at the mitral valve， E/A）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter， LVESD）。

心功能血清學(xué)指標(biāo)治療6 個月后，從肘部采集患者空腹靜脈血2 ～ 4 mL，以R=13.5 cm，4 000 r/min 離心分離12 min 后，取上清，采用全自動生化分析儀檢測腦利鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide， NT-proBNP）水平，ELISA 法檢測心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin I， cTnI）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）水平。

炎癥因子表達(dá)治療6 個月后，以上述方法分離血清，采用ELISA 法檢測基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9， MMP-9）及白細(xì)胞介素-6（interleukin-6， IL-6）水平。

療效判定 PCI 術(shù)后即刻（阿利西尤單抗聯(lián)用海博麥布給藥前）及PCI 術(shù)后6 個月后，復(fù)查冠狀動脈血流造影，依據(jù)血流分級（Thrombolysis In Myocardial Infarction， TIMI）分為0～Ⅲ級，0 級：前向無血流灌注；Ⅰ級：可見前向血流灌注，但原血管閉塞病灶遠(yuǎn)端血管未充盈；Ⅱ級：可見前向血流灌注，遠(yuǎn)端血管≥：個心跳周期后充盈；Ⅲ級：完全灌注，遠(yuǎn)端血管＜ 3 個心跳周期內(nèi)充盈。

藥物毒性評價記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生狀況。預(yù)后隨訪心血管不良事件發(fā)生狀況記錄患者PCI 術(shù)后6 個月內(nèi)心血管不良事件。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS軟件v.19進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。Kaplan-Meier 分析與對數(shù)秩檢驗(yàn)用于生存分析，行Log-rank χ2檢驗(yàn)。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血脂水平比較 治療后，兩組LDL-C、甘油三酯、總膽固醇較治療前均降低，研究組低于對照組（P＜ 0.05）。兩組治療前后HDL-C 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 血脂水平比較Tab.2 Comparison of blood lipid levels ±s， mmol/L

表2 血脂水平比較Tab.2 Comparison of blood lipid levels ±s， mmol/L

注：與對照組比較，*P ＜ 0.05；與治療前比較，#P ＜ 0.05

項(xiàng)目LDL-C治療前治療后HDL-C治療前治療后甘油三酯治療前治療后總膽固醇治療前治療后對照組（n = 56）2.86 ± 0.53 2.41 ± 0.49#1.13 ± 0.34 1.12 ± 0.32 3.16 ± 0.76 2.75 ± 0.64#5.31 ± 1.02 4.71 ± 0.83#研究組（n = 56）2.77 ± 0.59 2.19 ± 0.46*#1.12 ± 0.29 1.11 ± 0.25 3.27 ± 0.83 2.43 ± 0.71*#5.26 ± 1.13 4.24 ± 0.85*#t值0.849 2.450 0.167 0.184 0.731 2.505 0.246 2.961 P值0.398 0.016 0.867 0.854 0.466 0.014 0.806 0.004

2.2 心功能血流指標(biāo)比較 治療后，兩組LVEF、E/A 較治療前均升高，研究組高于對照組；兩組LVESD 較治療前均降低，研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 心功能血流指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of cardiac function and blood flow indicators ±s

表3 心功能血流指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of cardiac function and blood flow indicators ±s

注：與對照組比較，*P ＜ 0.05；與治療前比較，#P ＜ 0.05

項(xiàng)目LVEF（%）治療前治療后E/A治療前治療后LVESD（mm）治療前治療后對照組（n = 56）50.31 ± 4.51 57.19 ± 5.02#1.09 ± 0.31 1.28 ± 0.26#44.03 ± 4.51 37.89 ± 3.72#研究組（n = 56）51.16 ± 4.47 62.08 ± 5.31*#1.07 ± 0.32 1.43 ± 0.29*#45.12 ± 4.79 34.05 ± 3.16*#t值1.002 5.008 0.336 2.882 1.240 5.887 P值0.319 0.001 0.738 0.005 0.218 0.001

2.3 心功能血清學(xué)指標(biāo)比較 治療后，兩組NTproBNP、cTnI、Lp-PLA2 較治療前均降低，研究組低于對照組（P＜ 0.05）。見表4。

表4 心功能血清學(xué)指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of cardiac function serological indicators ±s

表4 心功能血清學(xué)指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of cardiac function serological indicators ±s

注：與對照組比較，*P ＜ 0.05；與治療前比較，#P ＜ 0.05

項(xiàng)目NT-proBNP（pg/mL）治療前治療后cTnI（μg/L）治療前治療后Lp-PLA2（ng/mL）治療前治療后對照組（n = 56）365.02 ± 29.61 324.51 ± 21.29#1.29 ± 0.31 0.85 ± 0.26#253.56 ± 19.02 192.14 ± 11.67#研究組（n = 56）368.41 ± 30.07 312.67 ± 20.53*#1.27 ± 0.34 0.51 ± 0.17*#257.09 ± 16.83 185.23 ± 10.19*#t值0.601 2.998 0.325 8.190 1.040 3.338 P值0.549 0.003 0.746 0.001 0.301 0.001

表5 炎癥因子指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of inflammatory factor indicators ±s

表5 炎癥因子指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of inflammatory factor indicators ±s

注：與對照組比較，*P ＜ 0.05；與治療前比較，#P ＜ 0.05

項(xiàng)目MMP-9（ng/ mL）治療前治療后IL-6（ng/L）治療前治療后對照組（n = 56）58.69 ± 14.03 38.16 ± 5.81#23.19 ± 5.61 16.59 ± 3.74#研究組（n = 56）60.51 ± 14.79 33.02 ± 4.68*#22.14 ± 4.30 13.25 ± 2.69*#t值0.668 5.156 1.112 5.425 P值0.505 0.001 0.269 0.001

2.4 炎癥因子指標(biāo)比較 治療后，兩組MMP-9、IL-6 較治療前均降低，研究組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.5 療效評價 術(shù)后即刻，兩組TIMI分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；術(shù)后6 個月，研究組和對照組的TIMI Ⅲ級占比分別為82.14%（46/56）和60.71%（34/56），研究組TIMIⅢ級占比高于對照組（P＜ 0.05）。見表6。

表6 兩組臨床療效比較Tab.6 Comparison of clinical efficacy between two groups例（%）

2.6 安全性評價 對照組出現(xiàn)腹瀉1例，乏力1例，血肌酸激酶升高2 例，高尿酸血癥1 例，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為8.93%（5/56）；研究組出現(xiàn)腹瀉1 例，血肌酸激酶升高1 例，咽痛1 例，噴嚏1 例，注射部位紅腫1例，發(fā)癢2例，壓痛1例，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%（8/56），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。

2.7 預(yù)后隨訪結(jié)局評價 對照組出現(xiàn)非致死性心肌梗死1 例，心力衰竭3 例，心律失常3 例，心絞痛1例，支架內(nèi)血栓1例，發(fā)生率為16.07%（9/56）；研究組出現(xiàn)非致死性心肌梗死1例，心力衰竭1例，心律失常3 例，心絞痛1 例，發(fā)生率為10.71%（6/56），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。

3 討論

STEMI 是臨床中常見的心血管危急重癥，心力衰竭、惡性心律失常、竇性停搏等心肌損傷相關(guān)不良預(yù)后的發(fā)病風(fēng)險高，威脅患者的生命安全［7］。研究發(fā)現(xiàn)［8］，早期開放病變血管、促進(jìn)心肌灌注恢復(fù)、減少心肌細(xì)胞損傷及死亡可很大程度上改善預(yù)后。目前，急診PCI 是恢復(fù)STEMI 患者血運(yùn)重建的最佳方法，但部分患者術(shù)后復(fù)流效果不甚理想［9-10］。研究表明與STEMI 患者基礎(chǔ)血脂含量高有關(guān)。海博麥布是我國首個自主研發(fā)的選擇性膽固醇吸收抑制劑，與依折麥布的作用靶點(diǎn)一致，具有調(diào)控小腸絨毛上的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1L1 的作用，可抑制膽固醇從腸腔經(jīng)過小腸絨毛上的吸收細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，從而使膽固醇能夠進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并被運(yùn)送至肝臟，發(fā)揮降低膽固醇的作用［11］。但降脂效果有限。

近幾年，PCSK9 抑制劑作為一種新型的降脂藥物，備受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。PCSK9 是一種由PCSK 基因編碼，在肝臟及小腸中合成的天然酶類蛋白質(zhì)，可直接與細(xì)胞表面的LDL-C 受體結(jié)合，并促使其被內(nèi)部化和降解，減少肝細(xì)胞對血液中LDL-C 的攝取能力［12］。BARALE 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PCSK9水平升高時，LDL-C 受體降解增加，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)LDL-C 受體的數(shù)量減少，進(jìn)而使得血液中的LDL-C水平升高。而高水平的LDL-C 作為心血管疾病的風(fēng)險因素之一。研究發(fā)現(xiàn)［14］，抑制PCSK9 表達(dá)有助于降低LDL-C 水平，間接調(diào)控心血管事件的發(fā)生。本研究嘗試將阿利西尤單抗聯(lián)用海博麥布應(yīng)用于STEMI PCI 術(shù)后的治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿利西尤單抗聯(lián)用海博麥布應(yīng)用于STEMI PCI 術(shù)后的治療中，更有助于降低患者的血脂水平。研究分析，海博麥布和阿利西尤單抗均具有降低膽固醇的藥理作用，但作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用有助于發(fā)揮協(xié)同降脂作用，更有助于實(shí)現(xiàn)血脂達(dá)標(biāo)。但兩組治療前后HDL-C 變化并不顯著，可見聯(lián)合阿利西尤單抗治療STEMI，對患者的HDL-C 表達(dá)并無改善作用，與LIANG等［15］研究結(jié)果一致。本研究中表明阿利西尤單抗聯(lián)用海博麥布治療STEMI，可進(jìn)一步改善患者的心肌功能，恢復(fù)血流灌注。STEMI 患者因心肌細(xì)胞急性缺血、缺氧，導(dǎo)致心肌損傷及壞死。阿利西尤單抗的使用有助于減少冠狀動脈斑塊中的膽固醇積聚，降低血栓形成的風(fēng)險，改善心肌血流灌注，降低心肌細(xì)胞的損傷，促進(jìn)心肌功能的恢復(fù)［16］。本研究發(fā)現(xiàn)阿利西尤單抗聯(lián)用海博麥布應(yīng)用于STEMI PCI 術(shù)后的治療中，有助于抑制炎癥反應(yīng)。研究分析與阿利西尤單抗聯(lián)合海博麥布促進(jìn)心肌血流灌注有關(guān)，降低了血栓再次形成的風(fēng)險，抑制了炎癥因子的聚集及炎癥反應(yīng)的活躍度，從而減少了炎癥因子的表達(dá)。本研究中兩組患者隨訪期間再發(fā)心血管疾病的風(fēng)險較低。研究認(rèn)為［17］，阿利西尤單抗通過滅活肝臟中的PCSK9，導(dǎo)致循環(huán)中LDL 顆粒的大幅減少，將血液中LDL-C降低50% ～ 60%，有助于降低動脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險。因此，在STEMI 患者PCI 術(shù)后的治療中，可嘗試阿利西尤單抗與海博麥布的治療治療方案，有助于降低血脂水平、恢復(fù)血流灌注。

本研究的不足之處，本研究選取樣本量有限且PCI 術(shù)后隨訪時間較短，后續(xù)仍需開展多中心、大樣本隨機(jī)對照研究，并延長STEMI 患者PCI 術(shù)后的隨訪時間，評估術(shù)后長期療效，完善治療方法，改善患者預(yù)后。

綜上所述，阿利西尤單抗聯(lián)用海博麥布應(yīng)用于STEMI PCI 術(shù)后的治療中，更有助于促進(jìn)改善心肌功能，促進(jìn)血流灌注恢復(fù)，降低血脂水平，安全性良好。

【Author contributions】DONG Yaohui designed the study， performed the experiments， reviewed the article and wrote the article.WANG Xiaohui performed the experiments. HU Gang revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.