不同方案治療幽門螺桿菌感染合并小腸細(xì)菌過度生長的療效分析

劉茜 劉曉娜 李超 冼銳 崔立紅

1南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州 510280）；2中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科（北京 100048）

幽門螺桿菌（Hp）感染是多種消化系統(tǒng)疾病的致病因素，在全球各個(gè)地區(qū)發(fā)病率不一。其感染與經(jīng)濟(jì)情況、衛(wèi)生水平、當(dāng)?shù)亓?xí)俗等因素有關(guān)，在我國的平均患病率約44.2%［1］。小腸細(xì)菌過度生長（SIBO）是指小腸中細(xì)菌數(shù)量增加或組成異常引起腹部不適癥狀的一組臨床綜合征?；颊叱１憩F(xiàn)為腹脹、腹痛、便秘等癥狀，臨床上通常使用抗生素根除小腸細(xì)菌來緩解癥狀［2］。近年來有研究［3-4］發(fā)現(xiàn)Hp感染及治療均與SIBO 有關(guān)，Hp感染可產(chǎn)生毒力因子，引起胃腸道炎性反應(yīng)及引起胃部并發(fā)癥使腸道菌群發(fā)生變化，形成SIBO。Hp感染后根除治療中抗生素和質(zhì)子泵抑制劑的使用均會(huì)抑制胃酸的產(chǎn)生進(jìn)而影響腸道菌群［5-7］。然而，目前鮮見針對(duì)二者共同陽性患者的治療方案的研究。因此，本研究將探討Hp感染與SIBO 共同陽性的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象為2022年4月至2023年7 月因腹部不適就診于中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科門診及住院部的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18 ～ 75歲，男女不限；（2）13C呼氣試驗(yàn)及甲烷氫呼氣試驗(yàn)均陽性；（3）既往無Hp或SIBO 根除治療病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎等重要臟器功能不全者；（2）合并已知的引起臨床不適癥狀的疾病，如消化性潰瘍、炎癥性腸病、胃良惡性病變等；（3）既往行胃腸道手術(shù)致腸道解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；（4）近1 個(gè)月應(yīng)用抗菌藥物、質(zhì)子泵抑制劑、促胃腸動(dòng)力藥、通便藥、腸道微生態(tài)制劑等；（5）妊娠及哺乳期婦女；（6）對(duì)治療所用藥物過敏者；（7）不能配合完成相關(guān)呼氣實(shí)驗(yàn)復(fù)查者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)編號(hào)：HZKY-PJ-2020-41），所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)方法

1.2.113C 尿素呼氣試驗(yàn) 所有患者檢查前應(yīng)清淡飲食，禁食12 h，避免吸煙、飲酒及劇烈運(yùn)動(dòng)，使用13C 尿素呼氣試驗(yàn)診斷試劑盒（幽立顯試劑）完成13C 尿素呼氣試驗(yàn)，將DOB 值≥ 4.0 診斷為Hp陽性，反之為陰性［8］。

1.2.2 甲烷氫呼氣試驗(yàn) 所有患者檢查前應(yīng)清淡飲食，禁食12 h，避免吸煙、飲酒及劇烈運(yùn)動(dòng)，使用乳果糖口服液10 g 完成甲烷氫呼氣試驗(yàn)。在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前，務(wù)必先將儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，使其正常運(yùn)轉(zhuǎn)并能描繪出標(biāo)準(zhǔn)的呼氣曲線。首先檢測(cè)患者基礎(chǔ)（空腹）呼氣中氫氣、甲烷氫的濃度，然后囑患者快速服用乳果糖口服溶液10 g，此后在3.5 h 以內(nèi)，每間隔30 min 完善呼氣1次，測(cè)定并記錄每次呼氣的氫氣、甲烷氣的濃度，描繪時(shí)間-濃度曲線。將服用10 g 乳果糖口服液后90 min 內(nèi)呼出的氫氣的質(zhì)量分?jǐn)?shù)較基線水平增加20 ppm 或測(cè)試過程中的任何時(shí)刻甲烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥ 10 ppm 診斷為SIBO［9-10］。

1.3 治療方法

1.3.1Hp根除治療 對(duì)Hp陽性的患者給予標(biāo)準(zhǔn)鉍四聯(lián)療法行Hp根除，即泮托拉唑腸溶片（德國Takeda GmbH，H20160486）口服，40 mg，2 次/d+克拉霉素片（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，H20073783）口服，500 mg，2 次/d+阿莫西林克拉維酸鉀片（魯南貝特制藥有限公司，H20013070）口服，1 500 mg，2 次/d（阿莫西林1 000 mg，2 次/d）+膠體果膠鉍膠囊（山西振東安特生物制藥有限公司，H10920072）口服，50 mg，2 次/d，連續(xù)用藥14 d，停藥4 周后復(fù)查13C 尿素呼氣試驗(yàn)。

1.3.2 SIBO 的治療 對(duì)SIBO 陽性的患者給予利福昔明片（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，H20181212）口服，0.2 g，4 次/d 持續(xù)治療14 d，停藥6 周后復(fù)查甲烷氫呼氣試驗(yàn)。收集所有患者治療結(jié)束后的消化道癥狀。

1.4 各組治療方案設(shè)計(jì) A 組患者給予鉍劑四聯(lián)方案根除Hp后使用利福昔明清除小腸細(xì)菌；B 組患者使用利福昔明清除小腸細(xì)菌后行鉍劑四聯(lián)方案根除Hp；C 組患者同時(shí)給予鉍劑四聯(lián)方案及利福昔明治療Hp和SIBO。

1.5 觀察指標(biāo)和療效評(píng)估

1.5.1 觀察指標(biāo) 收集符合標(biāo)準(zhǔn)的患者的基本資料（姓名、ID 號(hào)、年齡、性別、身高、體質(zhì)量）及腹部癥狀（反酸、燒心、腹痛、腹脹、納差、便秘、腹瀉、排氣增多），采用GSRS 量表評(píng)估治療前后患者腹部不適癥狀嚴(yán)重程度。記錄所有患者的服藥情況、治療中有無不良反應(yīng)、治療后復(fù)查13C 尿素呼氣試驗(yàn)和甲烷氫呼氣試驗(yàn)結(jié)果及治療后腹部癥狀改善情況。主要觀察指標(biāo)：Hp及SIBO 共同轉(zhuǎn)陰率。次要觀察指標(biāo)：Hp轉(zhuǎn)陰率、SIBO 轉(zhuǎn)陰率及GSRS 評(píng)分改善程度。安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用意向性分析（intention to treat analysis， ITT 分析）計(jì)算根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)入組的每組人群的Hp、SIBO轉(zhuǎn)陰率及共同轉(zhuǎn)陰率。Hp轉(zhuǎn)陰率定義為治療后復(fù)查13C 尿素呼氣試驗(yàn)陰性的患者占各組患者的百分比，SIBO 轉(zhuǎn)陰率定義為治療后復(fù)查甲烷氫呼氣試驗(yàn)陰性的患者占各組患者的百分比。共同轉(zhuǎn)陰率定義為治療后復(fù)查13C 呼氣試驗(yàn)及甲烷氫呼氣試驗(yàn)均為陰性的患者占各組患者的百分比。

1.5.2 療效評(píng)估 根據(jù)GSRS 評(píng)分改善程度評(píng)估療效，分為3 個(gè)層次。顯效：治療后臨床癥狀顯著緩解，GSRS 量表評(píng)分較治療前好轉(zhuǎn)≥ 80%；有效：治療后臨床癥狀有所改善，GSRS 量表評(píng)分較治療前好轉(zhuǎn)≥ 50%；無效：治療后臨床癥狀無明顯改善，GSRS 量表評(píng)分較治療前好轉(zhuǎn)＜ 50%。臨床總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)× 100%。

1.6 樣本量計(jì)算 本研究各組先納入了20 例患者，計(jì)算其治療后Hp和SIBO 共同轉(zhuǎn)陰情況，三組共同轉(zhuǎn)陰率分別為55%、80%、70%，設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，把握度1-β=0.80，使用PASS 2021 軟件計(jì)算各組各需要患者75 例，按脫落率10%計(jì)算，各組需要患者84 例。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s描述，整體比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 法；不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）描述，組間比較采用Nemenyi 法。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，整體及兩兩比較采用Bonferroni χ2分割法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。各組未完成治療的患者13C 尿素呼氣試驗(yàn)、甲烷氫呼氣試驗(yàn)復(fù)查結(jié)果按陽性處理，GSRS評(píng)分及治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況不納入統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 共納入患者252 例，隨機(jī)分配到A、B、C 三組，每組84 例。3 組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。所有患者治療前反酸、燒心、腹痛、腹脹、納差、便秘、腹瀉、排氣增多等腹部癥狀均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療前GSRS 量表評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 三組患者基本特征比較Tab.1 Comparison of basic characteristics of patients in three groups

2.2 三組患者Hp、SIBO 轉(zhuǎn)陰率及共同轉(zhuǎn)陰率比較 ITT 分析結(jié)果顯示，三組Hp轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.680）；三組SIBO 轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.036），B 組的SIBO 轉(zhuǎn)陰率高于A組（P= 0.010），C 組的SIBO 轉(zhuǎn)陰率與A、B 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.250，P= 0.147）；三組Hp和SIBO 共同轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.033），B 組的共同轉(zhuǎn)陰率高于A 組（P= 0.010），C 組的SIBO轉(zhuǎn)陰率與A、B組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.435，P= 0.071）。見表2。

表2 三組Hp、SIBO 轉(zhuǎn)陰率及共同轉(zhuǎn)陰率比較（ITT 分析）Tab.2 Comparison of Hp and SIBO conversion rates and co-conversion rates among the three groups （ITT analysis）例（%）

2.3 三組治療后腹部癥狀比較 三組GSRS 量表療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.028），治療后B 組腹部癥狀緩解療效明顯優(yōu)于A、C 組（P= 0.015，P= 0.014），A、C 組腹部癥狀緩解療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 三組GSRS 量表評(píng)分療效比較Tab.3 Comparison of efficacy of GSRS scale scores in three groups例（%）

2.4 三組用藥情況及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A 組共3 例患者未完成治療，其中1 例因惡心、嘔吐停藥，2 例因腹瀉停藥；B 組2 例患者未完成治療，1 例患者失訪，1 例患者因惡心、嘔吐未完成治療；C 組共4 例患者未完成治療，3 例因惡心、嘔吐停藥，1 例因腹瀉停藥。三組患者服藥完成率（A 組96.4%，B 組97.6%，C 組95.2%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.748，P= 0.911）。治療過程中整體不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A 組不良反應(yīng)發(fā)生率高于B、C 組（P＜ 0.001，P= 0.004），B、C 組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.274）。三組腹瀉、便秘差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.032，P=0.003），A 組治療過程中便秘不良反應(yīng)多于B 組（P= 0.007），C 組便秘不良反應(yīng)與A 組、B 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。三組治療過程中腹脹、惡心不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表4。

表4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab.4 Comparison of the occurrence of adverse effects in the three groups例（%）

3 討論

Hp感染可引起不同程度的胃腸道疾病，包括慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤、胃癌等，因此被納入Ⅰ類致癌物［11］。我國Hp感染發(fā)病率較高，約一半居民感染Hp［1］。近年來隨著甲烷氫呼氣試驗(yàn)在臨床上的應(yīng)用逐漸擴(kuò)大，人們發(fā)現(xiàn)SIBO 在人群中有一定的患病率，且和多種消化系統(tǒng)疾病有關(guān)。二者作為腸道菌群相關(guān)疾病，在感染和治療方面對(duì)胃腸微生態(tài)均產(chǎn)生影響［12-13］。一項(xiàng)Meta 分析表明了成人Hp感染與SIBO 有關(guān)［14］，另一項(xiàng)臨床研究通過比較Hp感染者和非感染者的SIBO 患病率，發(fā)現(xiàn)Hp感染和非感染者SIBO 患病率分別為50%和20%，這提示Hp感染增加了SIBO風(fēng)險(xiǎn)［15］。然而，目前國內(nèi)外缺乏Hp感染合并SIBO處理共識(shí)。因此，探討Hp合并SIBO 患者的治療方案對(duì)于改善患者腹部癥狀、提高生活質(zhì)量具有積極意義。

我國2022 年《中國幽門螺桿菌感染治療指南》中指出，鉍劑四聯(lián)方案（質(zhì)子泵抑制劑+2 種抗生素+鉍劑）或高劑量雙聯(lián)方案（雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑+1 種高劑量抗生素）可作為Hp初次和再次根除的一線治療方案，并推薦鉍劑四聯(lián)方案作為Hp感染根除治療的首選［16］。對(duì)于鉍劑四聯(lián)方案中抗生素的選擇，指南則進(jìn)一步指出，含四環(huán)素和甲硝唑的鉍劑四聯(lián)方案在部分患者中可能引起明顯不良反應(yīng)。另外，一項(xiàng)Meta 分析顯示我國2016-2020 年對(duì)甲硝唑的耐藥性高達(dá)78%［17］，綜合考慮抗生素耐藥性、患者服藥依從性和用藥安全性，本研究選擇阿莫西林、克拉霉素兩種抗生素作為根除的鉍劑四聯(lián)方案用藥。

鉍劑四聯(lián)方案在臨床上廣泛應(yīng)用，但其對(duì)腸道菌群種群的多樣性和結(jié)構(gòu)均造成消極影響。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，Hp根除治療可使菌群α 多樣性明顯降低，β 多樣性也發(fā)生顯著改變［18］；最近另一項(xiàng)研究提示糞便微生物群的多樣性在Hp根除后2 個(gè)月至1 年才逐漸恢復(fù)［19］。這提示Hp根除治療后的腸道菌群需要重建以緩解患者腹部不適癥狀。SIBO 陽性的患者多有腹脹、便秘、腹瀉等不適，降低了患者的生活質(zhì)量。美國胃腸病學(xué)會(huì)（American College of Gastroenterology， ACG）指南推薦經(jīng)驗(yàn)性使用某些廣譜抗生素治療SIBO，例如利福昔明［9］。利福昔明是利福霉素的一種半合成衍生物，通過與細(xì)菌的DNA 依賴性RNA 聚合酶β 亞基不可逆結(jié)合來抑制細(xì)菌RNA 合成，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)合成，最終發(fā)揮抗菌作用。其抗菌譜較廣泛，包括多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、部分厭氧菌和需氧菌，口服給藥后很少被胃腸黏膜吸收，導(dǎo)致其在腸道內(nèi)濃度較高，在腸道內(nèi)發(fā)揮直接殺菌作用，調(diào)節(jié)腸道菌群組成，用藥安全性較高。一項(xiàng)肝病研究表明利福昔明可減少腸源性全身炎癥，促進(jìn)腸道環(huán)境的改善及腸道屏障修復(fù)，改善細(xì)菌移位［20］；另一項(xiàng)小鼠模型試驗(yàn)得出的結(jié)論與其一致［21］，均證實(shí)了利福昔明用于根除小腸細(xì)菌的安全性。一項(xiàng)臨床研究對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎合并SIBO 的患者使用利福昔明清除小腸細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)治療后患者腹痛、腹脹等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6等炎癥指標(biāo)較治療前也明顯下降，證明了利福昔明治療SIBO 的有效性［22］。因此，本研究選用利福昔明作為SIBO 治療用藥。

本研究數(shù)據(jù)提示，Hp感染合并SIBO 患者多數(shù)有嚴(yán)重程度不等的腹部不適癥狀，但其治療暫不明確，因此，本研究使用含阿莫西林和克拉霉素的經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案根除Hp，使用利福昔明治療SIBO，設(shè)計(jì)了3 種治療方案，結(jié)果提示不同方案的Hp轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），而使用利福昔明清除小腸細(xì)菌后行Hp根除的患者SIBO 轉(zhuǎn)陰率最高（81.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.036），且GSRS 評(píng)分療效優(yōu)于根除Hp后清除小腸細(xì)菌組和二者同時(shí)治療組（P= 0.015，P= 0.014）。這表明清除小腸細(xì)菌后行Hp根除可明顯緩解Hp感染合并SIBO 患者腹部癥狀，改善胃腸功能，提升生活質(zhì)量并減少Hp根除對(duì)腸道菌群的影響。

本研究結(jié)果表明，利福昔明清除小腸細(xì)菌后行Hp根除的治療方案Hp和SIBO 共同轉(zhuǎn)陰率最高，GSRS 評(píng)分的改善優(yōu)于其余兩組，且可減少腹瀉、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生，可認(rèn)為利福昔明清除小腸細(xì)菌后行Hp根除為最佳治療方案。分析其療效最佳的可能原因，有以下兩點(diǎn)。第一，利福昔明清除小腸細(xì)菌改善了腸道菌群組成。一項(xiàng)Meta分析對(duì)患有SIBO 的腸易激綜合征患者使用抗生素的療效進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)抗生素治療對(duì)SIBO 有效，患有SIBO 的IBS 患者癥狀緩解率高于無SIBO的IBS 患者［23］。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)Hp感染合并SIBO患者使用利福昔明清除小腸細(xì)菌后根除Hp的療法腹部癥狀改善程度最高，與上述研究的結(jié)果類似，推測(cè)其機(jī)制可能與利福昔明重塑腸道微生態(tài)有關(guān)，在一定程度上增強(qiáng)了腸道菌群維持自身穩(wěn)態(tài)的能力，可能有助于緩解進(jìn)行Hp根除治療時(shí)引發(fā)的腸道菌群數(shù)量和比例的失調(diào)。第二，該治療方案可能降低了SIBO 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究評(píng)估了80 例接受抗生素治療的成年人的SIBO 復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的延長，SIBO 的復(fù)發(fā)率在逐漸增加［24］。ACG 指南中指出，SIBO 在一個(gè)療程的抗生素治療后經(jīng)常復(fù)發(fā)，目前尚無被大眾普遍接受的治療方法，對(duì)此臨床上通常的解決辦法是進(jìn)行下一療程的抗生素治療。本研究設(shè)計(jì)了對(duì)同時(shí)患有Hp感染和SIBO 的人群進(jìn)給予清除小腸細(xì)菌后根除Hp的治療，因Hp的治療依賴于2 種抗生素的聯(lián)合應(yīng)用，這可能降低了SIBO 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在臨床上表現(xiàn)為腹部癥狀的改善，這解釋了為何接受該治療方案的患者SIBO 根除率較高且腹部癥狀較其余兩組有明顯改善。

該研究證明了使用利福昔明清除小腸細(xì)菌后使用鉍劑四聯(lián)方案行Hp根除治療對(duì)于Hp感染合并SIBO 患者是最佳治療方案，可在一定程度上為臨床醫(yī)師治療Hp感染合并SIBO 患者提供理論依據(jù)，但本研究尚存在一些不足之處：（1）樣本量較小，雖為隨機(jī)對(duì)照研究，但因本研究為單中心、納入時(shí)限較短，結(jié)果難免存在偏倚，需要多中心、更大樣本、更長時(shí)限的臨床隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)該研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；（2）本研究只設(shè)計(jì)了3 組不同治療方案，其他用藥方案及不同療程方案對(duì)于Hp合并SIBO 患者的根除率及腹部癥狀緩解情況無法確定；（3）未對(duì)患者進(jìn)行停藥后定期復(fù)查的隨訪，不能明確3 組治療方案停藥后的復(fù)發(fā)情況；（4）研究對(duì)象只納入了成人患者，對(duì)于兒童用藥的有效性及安全性無法預(yù)測(cè)。

綜上所述，Hp感染合并SIBO 患者多數(shù)伴有反酸、燒心、腹脹、便秘等胃腸道不適，使用利福昔明清除小腸細(xì)菌后行鉍劑四聯(lián)方案根除Hp可獲得最高的共同轉(zhuǎn)陰率，最大程度減輕腹部癥狀，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生，是Hp感染合并SIBO 患者的最佳治療方案，本研究為臨床醫(yī)師提供了新的用藥選擇。

【Author contributions】LIU Xi performed the experiments， collected the data and wrote the article. LIU Xiaona and XIAN Rui collected and organized the data. LI Chao analyzed the data and reviewed the artical. CUI Lihong designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.