“長新冠”患者疲勞的機制研究進展

關(guān)巧妍 包宋羽 崔源源 李思銘

1山西中醫(yī)藥大學(xué)（太原 030024）；2中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管科（北京 100091）

新型冠狀病毒（新冠病毒）曾引起以呼吸道癥狀為主的大流行，但隨著新冠病毒不斷變異，其致病力也逐漸減弱。2023年5月5日，世界衛(wèi)生組織宣布新冠疫情不再構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，然而新冠病毒給人類帶來的威脅并未解除，臨床發(fā)現(xiàn)新冠病毒感染患者在康復(fù)后仍遺留疲勞、肌肉酸痛、心慌、出汗等一系列不適癥狀，影響患者的生活質(zhì)量和身心健康，社會關(guān)注焦點也逐漸向康復(fù)后的“長新冠（Long COVID）”轉(zhuǎn)移。疲勞是“長新冠”最常見的癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。然而目前“長新冠”疲勞的發(fā)病機制并不明確，相關(guān)文獻總結(jié)較少，本文主要通過對其機制進行整理，以期提高臨床工作者對“長新冠”引起疲勞的認(rèn)識，并為治療“長新冠”疲勞提供思路。

1 長新冠定義

由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）引起的2019 年新型冠狀病毒感染（COVID-19）臨床主要表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀。大部分患者感染后可康復(fù)，但是部分患者會出現(xiàn)疲勞、肌肉疼痛、失眠、焦慮抑郁、出汗、體重變化、注意力不集中等累及全身多個系統(tǒng)及器官的長期臨床癥狀，被稱為“長新冠”［1］。由于“長新冠”具有異質(zhì)性及復(fù)雜性［2］，可涉及呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多個系統(tǒng)［3］，因此“長新冠”的定義有多種說法?！伴L新冠”的概念最早是由法國感染病專家DAVIDO等于2020 年6 月提出，起初名為“新冠后慢性癥候群”。英國國家健康與臨床卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence， NICE）將“長新冠”定義為新冠急性期后癥狀持續(xù)或進一步發(fā)展，且不能用其他疾病解釋，包括COVID-19感染后4 ～ 12 周癥狀持續(xù)和12 周后出現(xiàn)的相關(guān)癥狀［4］。美國疾控中心對“長新冠”的定義則是初始感染后超過4 周的后遺癥［5］。世界衛(wèi)生組織則將“長新冠”定義為感染SARS-CoV-2 后3 個月仍有癥狀，至少持續(xù)2 個月，并且不能用其他診斷來解釋［6］。由于“長新冠”患者聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）多呈陰性，表明微生物已恢復(fù)，即“長新冠”是微生物恢復(fù)到臨床恢復(fù)的一個階段。

2 疲勞是“長新冠”最常見的癥狀

在“長新冠”患者眾多的癥狀中，最常見的癥狀是疲勞。疲勞是一種主觀上疲乏無力的不適感覺，持續(xù)疲勞會降低患者的注意力、精力和活力，影響患者生存質(zhì)量。研究表明COVID-19 診斷后12 周或更長時間后出現(xiàn)疲勞癥狀的患者比例為32%［7］，隨訪221.7 d，報告60 種身體或心理癥狀或體征，其中約31%的患者出現(xiàn)疲勞［8］。對2020 年1 月7 日到2020 年5 月29 日期間從金銀潭醫(yī)院出院的COVID-19 確診患者隨訪186 d，發(fā)現(xiàn)約有63%的患者遺留疲勞或肌肉乏力，且這是最普遍的癥狀［9］。另有研究［10］表明，相對于COVID-19 感染期間，隨訪3 個月后患者出現(xiàn)的癥狀種類顯著減少，且疲勞的比例從95%降至87%，但疲勞仍是最普遍的癥狀。因此，疲勞癥狀在“長新冠”中占比最高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

3 “長新冠”疲勞發(fā)病機制

3.1 經(jīng)典的促炎性M1 細(xì)胞變?yōu)槟褪苄訫2 細(xì)胞，引起過度的抗炎免疫反應(yīng) 巨噬細(xì)胞是先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫中的重要角色，不同組織中的巨噬細(xì)胞根據(jù)其環(huán)境的變化而極化，形成不同的巨噬細(xì)胞亞型?；镜亩诸悓W(xué)觀點認(rèn)為M1巨噬細(xì)胞具有促炎作用，而M2 巨噬細(xì)胞具有抗炎作用。在病毒入侵過程中，巨噬細(xì)胞直接內(nèi)吞入侵的病原體，極化為M1 樣表型，并通過促進炎癥反應(yīng)控制病毒復(fù)制，而后向M2 樣巨噬細(xì)胞極化，以規(guī)避受損組織內(nèi)的炎癥過量并進行修復(fù)。

有研究［11］發(fā)現(xiàn)，與沒有感染SARS-CoV-2 的健康疫苗接種者和感染SARS-CoV-2 后至少3 個月無癥狀的康復(fù)患者相比，感染SARS-CoV-2 后至少3個月有慢性疲勞或類似癥狀的患者（“長新冠”患者）未檢測到血漿促炎細(xì)胞因子上調(diào)，且有促炎作用的IL-18、MCP-1 和可溶性TNF-RII 顯著下調(diào)，其中IL-18 和MCP-1 的產(chǎn)生與M1 巨噬細(xì)胞相關(guān)，這表明長新冠疲勞患者體內(nèi)缺乏促炎活動和全身炎癥，M1 樣極化不明顯。

蛋白組學(xué)顯示，在“長新冠”疲勞患者組中，大部分蛋白包括蛋白C 抑制劑（SERPINA5）和α-2-抗纖溶酶（SERPINF2）、生物素酶以及巨噬細(xì)胞相關(guān)蛋白可溶性CD14均有下調(diào)。其中生物素酶是維持巨噬細(xì)胞基本功能的必需物質(zhì)，且生物素酶缺乏會導(dǎo)致機體出現(xiàn)張力低下、嗜睡、共濟失調(diào)、聽力損失、視神經(jīng)萎縮、認(rèn)知遲鈍等癥［12］。CD14是一種巨噬細(xì)胞特異性膜蛋白，其轉(zhuǎn)運作用使其成為炎癥激活的上游分子［13］，因此CD14 的下調(diào)表明“長新冠”疲勞患者促炎活動減少。相反在“長新冠”疲勞患者組中明顯增多的是α-1-抗胰蛋白酶（SERPINA1）和維生素D 結(jié)合蛋白（GC）［11］。其中SERPINA1 被描述為M2極化巨噬細(xì)胞的特征標(biāo)志物。

脂質(zhì)組學(xué)顯示“長新冠”疲勞患者體內(nèi)大多數(shù)脂質(zhì)，包括各種三酰基甘油、糖神經(jīng)酰胺、甘油磷脂和幾種神經(jīng)酰胺明顯下調(diào)，而二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）明顯升高。EPA和DHA 均屬于ω-3 不飽和脂肪酸，且具有抗炎作用，因此EPA 和DHA 的升高表明“長新冠”疲勞患者脂肪分解代謝增加同時抗炎脂氧化物水平增高［11］。已有研究［14］表明，DHA 可以增強M2 巨噬細(xì)胞的極化。

代謝組學(xué)顯示：一種具有抗炎作用的生物堿hypaphorine 在“長新冠”疲勞患者體內(nèi)明顯上調(diào)，這表明“長新冠”疲勞患者抗炎物質(zhì)增多，且hypaphorine 的升高已被證明會誘導(dǎo)小鼠睡眠［11］，因此這可能與“長新冠”患者疲勞相關(guān)。

研究人員通過細(xì)胞試驗發(fā)現(xiàn)“長新冠”疲勞患者表現(xiàn)出的多組學(xué)與體外分化的M1 巨噬細(xì)胞不同，與M2 巨噬細(xì)胞一致，因此推測新冠病毒的侵襲形成了交替極化的巨噬細(xì)胞，使經(jīng)典的促炎性M1 細(xì)胞變?yōu)槟褪苄訫2 細(xì)胞，抑制促炎細(xì)胞因子并引起過度的抗炎免疫反應(yīng)［11］。急性感染SARSCoV-2 后病毒可能會從患者的血液、組織和神經(jīng)中被完全清除，但病毒可能會在急性COVID-19 期間使宿主免疫反應(yīng)失調(diào)，從而使先前攜帶的病原體重新激活，感染新的身體部位并引發(fā)新的慢性癥狀［15］。

3.2 氨基酸、脂肪酸耗竭 支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）是必需氨基酸，其不僅是蛋白質(zhì)的成分，也是參與疾病病理生理學(xué)分子途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。支鏈氨基酸水平的降低與疲勞癥狀之間有密切的關(guān)系，血漿支鏈氨基酸水平與疲勞呈顯著負(fù)相關(guān)［16］。研究［11］發(fā)現(xiàn)，“長新冠”患者體內(nèi)大部分氨基酸如支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）、芳香族氨基酸（酪氨酸）和精氨酸以及大部分脂質(zhì)如各種三酰基甘油、糖神經(jīng)酰胺、甘油磷脂和幾種神經(jīng)酰胺均有下調(diào)，這都可能導(dǎo)致“長新冠”患者發(fā)生疲勞。色氨酸是合成血清素的前體，而血清素是運動期間疲勞的原因，支鏈氨基酸的相對增多可使通過血腦屏障的色氨酸減少，從而減少血清素的產(chǎn)生［17］，因此補充支鏈氨基酸或可緩解疲勞癥狀。

“長新冠”疲勞患者的特征通常是更高水平的各種多不飽和脂肪酸，其中ω-3-脂肪酸的增加是SARS-CoV-2 感染期間產(chǎn)生的持續(xù)分解代謝產(chǎn)物和氧化應(yīng)激的長期反應(yīng)。一項前瞻性研究［18］表明COVID-19 恢復(fù)后合成短鏈脂肪酸和L-異亮氨酸的腸道微生物功能長期受損，提示COVID-19 恢復(fù)后出現(xiàn)長期的脂肪酸和氨基酸受損，另一項研究［19］表明COVID-19 患者血清中超過100 種代謝物，氨基酸及其衍生物顯著降低，而非COVID-19 患者血清中的水平保持不變甚至增加。

3.3 線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激 線粒體作為細(xì)胞器，可通過氧化磷酸化產(chǎn)生大量能量載體三磷酸腺苷（ATP），從而推動體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)，因此，若線粒體功能障礙，ATP 合成減少，將可能導(dǎo)致乏力等諸多癥狀?！伴L新冠”患者疲勞的癥狀與肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征（ME/CFS）的臨床表現(xiàn)有許多重疊［20］，且ME/CFS 的癥狀往往是在感染后出現(xiàn)［21］。研究［22］發(fā)現(xiàn)，與健康組相比，ME/CFS 患者外周血單核細(xì)胞的細(xì)胞呼吸參數(shù)儲備能力以及基礎(chǔ)呼吸均較低，且線粒體功能的關(guān)鍵參數(shù)最大呼吸也較低，無法滿足細(xì)胞的能量需求，這暗示線粒體功能障礙可能是ME/CFS 癥狀的發(fā)病機制。有研究［23］發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 感染的細(xì)胞表現(xiàn)出異常腫脹的線粒體嵴，且線粒體呼吸鏈蛋白表達顯著降低，Ca2+信號改變，線粒體呼吸減少同時糖酵解增加，這提示“長新冠”疲勞可能與線粒體功能障礙相關(guān)。此外有研究［24］指出“長新冠”這一綜合征與線粒體室超負(fù)荷導(dǎo)致代謝不靈活和無法恢復(fù)體內(nèi)平衡有關(guān)。

氧化應(yīng)激是體內(nèi)生成的活性氧（ROS）/活性氮（RNS）與抗氧化防御機制之間平衡被打破引起的。ROS 是包括自由基和至少1 個氧原子的分子，而抗氧化劑具有清除自由基的作用，是防止細(xì)胞損傷的必要物質(zhì)。由于線粒體是細(xì)胞中ROS 的主要制造者，因此線粒體功能障礙時易受到氧化應(yīng)激的損害［25］。氧化應(yīng)激和炎癥通過破壞組織、血流和神經(jīng)遞質(zhì)代謝，參與各種疾病中疲勞發(fā)生和發(fā)展［26］，研究［25］發(fā)現(xiàn)ME/CFS 癥狀與氧化應(yīng)激水平升高存在關(guān)聯(lián)，且線粒體中氧化損傷跡象增加，抗氧化劑減少，因此推測“長新冠”疲勞可能與氧化應(yīng)激相關(guān)［26］。

3.4 嗅覺感覺神經(jīng)元受損，導(dǎo)致腦脊液通過篩狀板流出減少，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)毒性積聚 大部分蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液沿著膠質(zhì)-淋巴系統(tǒng)在腦實質(zhì)內(nèi)再循環(huán)，促進間質(zhì)溶質(zhì)（包括β-淀粉樣蛋白）從腦內(nèi)清除，其中部分腦脊液可以沿著頸內(nèi)動脈和顱神經(jīng)的神經(jīng)周圍空間（包括迷走神經(jīng)和嗅神經(jīng)）離開顱穹窿，因此蛛網(wǎng)膜下腔穿過篩狀板并沿著嗅神經(jīng)伸入鼻黏膜下層的淋巴網(wǎng)絡(luò)是腦脊液溶質(zhì)部分去除的原因［27］。因此，若嗅神經(jīng)發(fā)生病變可能導(dǎo)致腦脊液循環(huán)障礙，間質(zhì)溶質(zhì)清除受阻，中樞神經(jīng)內(nèi)毒素積聚?！伴L新冠”可能造成大量嗅覺受體神經(jīng)元死亡，因此患者會出現(xiàn)持續(xù)數(shù)月的嗅覺喪失或減退。WOSTYN 等［28］認(rèn)為嗅覺感覺神經(jīng)元數(shù)量減少會增加對腦脊液通過篩板流出的阻力，進一步導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)充血，隨后中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)毒性積聚，導(dǎo)致顱內(nèi)高壓，并認(rèn)為“長新冠”疲勞可能是顱內(nèi)高壓的一種變體。一項回顧性橫斷面研究［29］發(fā)現(xiàn)，大部分ME/CFS 患者都有一定程度的顱內(nèi)高壓，并認(rèn)為顱內(nèi)高壓會導(dǎo)致ME/CFS 癥狀。

3.5 SARS-CoV-2 侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS） 病毒感染的第一步是SARS-CoV-2 與宿主細(xì)胞結(jié)合，具有“冠狀”外觀的刺突蛋白在病毒顆粒表面表達，包括S1 和S2 兩個亞基，其中S1 亞基由受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）和氨基末端結(jié)構(gòu)域組成，而RBD需與宿主細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）靶受體結(jié)合，以啟動感染過程［30］。由于ACE2 受體可以在CNS 的血管內(nèi)皮中表達，因此SARS-CoV-2 具有嗜神經(jīng)潛力［31］。此外，病毒可通過感染血液-腦脊液屏障的上皮細(xì)胞和（或）血腦屏障（BBB）的內(nèi)皮細(xì)胞入侵大腦［31］，直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。研究證實［32］“長新冠”患者存在正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）低代謝特征，涉及嗅回和相連的邊緣/副邊緣區(qū)域，并延伸到腦干和小腦。另有研究［33］表明“長新冠”疲勞患者邊緣系統(tǒng)和基底神經(jīng)節(jié)的多個大腦區(qū)域顯示出顯著的灰質(zhì)體積（GMV）改變，并進一步顯示出GMV 與自我報告的工作疲勞存在顯著的正相關(guān)關(guān)系。多變量分析［34］發(fā)現(xiàn)“長新冠”疲勞的兩個獨立風(fēng)險因素是運動峰值心率和記憶障礙，因此認(rèn)為“長新冠”疲勞可能與自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知受損和情緒下降有關(guān)。這可能是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)邊緣系統(tǒng)的參與介導(dǎo)的。

3.6 其他機制 骨骼肌組織表現(xiàn)出ACE2 的強表達，因此提示SARS-CoV-2 可能直接影響骨骼肌，有病例證實COVID-19 晚期表現(xiàn)出嚴(yán)重的橫紋肌溶解癥［35］，因此推測“長新冠”疲勞可能與病毒直接侵犯骨骼肌相關(guān)。COVID-19 還可能改變乙酰膽堿等其他神經(jīng)遞質(zhì)的水平，而乙酰膽堿是重癥肌無力患者疲勞的主要原因［36］。

此外，有心血管疾病、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病以及癌癥等合并疾病的患者可能受到長期疲勞的影響。COVID-19 暴發(fā)導(dǎo)致的焦慮抑郁情緒［37］以及溫度、濕度等環(huán)境因素也可能加劇“長新冠”患者的疲勞［36］。

4 “長新冠”疲勞治療方法

目前，“長新冠”疲勞的治療方法仍處于完善的過程。研究［38］表明，益生菌可顯著改善患者疲勞癥狀，這可能與其具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗病毒、調(diào)節(jié)腦腸軸等作用相關(guān)。此外，維生素C、維生素D 以及L-精氨酸可能有助于改善疲勞，一項單盲隨機安慰劑對照試驗［39］表明L-精氨酸加維生素C 補充劑可以改善“長新冠”成人的運動能力、肌肉力量、內(nèi)皮功能和疲勞，但其樣本量少，干預(yù)時間短，且為單中心研究，因此結(jié)果還有待進一步驗證，未來可以考慮使用不同的研究方法進一步試驗。在傳統(tǒng)中藥中，五味子可通過減少氧化應(yīng)激和氨基酸耗竭發(fā)揮抗疲勞作用［40］；當(dāng)歸可能通過改善線粒體功能和蛋白質(zhì)代謝達到抗疲勞目的［41］。此外，非藥物治療在緩解“長新冠”疲勞方面也有一定作用，一項隨機對照研究［42］發(fā)現(xiàn)，包括有氧運動和阻力訓(xùn)練在內(nèi)的運動康復(fù)治療可顯著改善患者生活質(zhì)量，減少疲勞和抑郁的發(fā)生，在互聯(lián)網(wǎng)發(fā)達的今天，數(shù)字療法或可成為一種被廣泛認(rèn)可的治療“長新冠”的康復(fù)方法［43］。

5 總結(jié)

目前，COVID-19 仍在全球流行，其對身體多個系統(tǒng)的長期影響越來越受到關(guān)注。雖然目前病毒毒力在減弱，但“長新冠”仍有較高發(fā)生率?！伴L新冠”引起的疲勞是最常見和普遍的癥狀，但目前對它的認(rèn)識仍十分有限。本文僅對“長新冠”疲勞的機制進行的總結(jié)，其機制主要有以下幾個方面：（1）經(jīng)典的促炎性M1 細(xì)胞變?yōu)槟褪苄訫2 細(xì)胞，引起過度的抗炎免疫反應(yīng)；（2）氨基酸、脂肪酸耗竭；（3）線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激；（4）嗅覺感覺神經(jīng)元受損，導(dǎo)致腦脊液通過篩狀板流出減少，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)毒性積聚；（5）SARS-CoV-2 侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)；（6）其他疾病或心理因素。

“長新冠”疲勞的機制較為復(fù)雜，涉及生物學(xué)、心理學(xué)等諸多因素，因此今后應(yīng)從多角度綜合分析。由于現(xiàn)有的機制仍缺乏有效的驗證，具有一定局限性，因此未來還需廣大科研工作者深入研究，以求找到“長新冠”疲勞的主要機制，并針對其機制進行有效治療。

【Author contributions】GUAN Qiaoyan wrote the article. BAO Songyu collected information. CUI Yuanyuan and LI Siming revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.