任翼麟

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450052

前列腺癌作為男性最常見的惡性腫瘤之一，其對患者的影響尤為顯著。前列腺癌不僅在生理上給患者帶來巨大負擔(dān)，如排尿障礙、盆腔疼痛以及可能的轉(zhuǎn)移性疼痛，而且在心理和社會層面上也對患者及其家庭造成深遠影響，患者可能經(jīng)歷從診斷階段開始的心理壓力，如對未來的不確定性、治療選擇的困擾，以及與疾病相關(guān)的慢性癥狀對日常生活質(zhì)量的持續(xù)影響[1]。前列腺癌的發(fā)展與多種因素相關(guān)，包括遺傳、生活方式以及潛在的環(huán)境因素，最近的研究揭示了一個新的可能影響因素：腸道微生物群[2]。近年來，腸道微生物群與各種人類疾病之間的關(guān)聯(lián)已成為研究的熱點，特別是，腸道菌群作為一個復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，其與宿主的相互作用在調(diào)節(jié)宿主的生理功能、免疫反應(yīng)乃至疾病發(fā)生過程中起著至關(guān)重要的作用。目前，雖然前列腺癌的確切病因尚未完全明了，但越來越多的證據(jù)顯示，腸道菌群可能通過影響宿主的內(nèi)分泌代謝、免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)等多個途徑與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。例如，腸道菌群失衡可能導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，進而影響前列腺微環(huán)境，促進癌變過程。此外，腸道微生物群的代謝產(chǎn)物也可能通過血液循環(huán)直接或間接影響前列腺組織，從而在分子水平上促進癌癥的發(fā)展。因此，深入了解腸道菌群與前列腺癌之間的關(guān)系不僅對于揭示前列腺癌的病理機制至關(guān)重要，還可能為開發(fā)新的預(yù)防和治療策略提供關(guān)鍵線索，這將有助于改善前列腺癌患者的臨床管理，降低疾病負擔(dān)，提高生活質(zhì)量[4]。基于上述，本文通過對腸道菌群與前列腺癌之間復(fù)雜關(guān)系進行深入分析，以期望為開發(fā)新的預(yù)防和治療策略提供科學(xué)依據(jù)，從而進一步促進個體化醫(yī)療和精準治療在泌尿腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用。

1 腸道菌群與前列腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

理解前列腺癌發(fā)生與發(fā)展的機制是當前醫(yī)學(xué)研究的重點之一，而腸道微生物群的研究，為理解這一復(fù)雜疾病提供了新的視角。腸道菌群，作為人體內(nèi)一個重要的微生態(tài)系統(tǒng)，通過其與宿主的密切相互作用，在維持生理功能和免疫平衡方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近年來的一系列研究揭示了腸道菌群與前列腺癌之間的潛在聯(lián)系。例如，Golombos 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌患者中，某些菌群如馬賽擬桿菌的相對豐度更高，而在健康對照組中，普拉梭菌和直腸真桿菌的豐度較高，這種菌群組成的差異反映了宿主微生物群與前列腺癌之間的復(fù)雜相互作用，這可能與腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物影響宿主的免疫反應(yīng)有關(guān)。例如，某些腸道菌群可以產(chǎn)生抗炎或促炎的化合物，這些化合物可能通過血液循環(huán)系統(tǒng)影響遠處的前列腺組織，進而影響腫瘤的生長和發(fā)展。另一方面，特定的腸道菌群還可能通過其他機制直接或間接影響前列腺癌的發(fā)展。例如，鼠李糖乳桿菌被發(fā)現(xiàn)能夠介導(dǎo)對前列腺癌細胞的細胞毒性作用，而地衣芽孢桿菌可以通過產(chǎn)生硒納米粒來抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。這表明腸道菌群可能通過多種機制與前列腺癌相互作用。此外，研究還表明前列腺組織本身可能含有豐富的微生物群，例如，Cavaretta 等[6]的研究在前列腺癌組織中發(fā)現(xiàn)了增加的金黃色葡萄球菌的豐富度。

2 影響腸道微生物調(diào)控前列腺癌發(fā)生發(fā)展的可能機制

2.1 高脂飲食 高脂飲食導(dǎo)致的腸道菌群組成改變不僅與肥胖密切相關(guān)，而且與代謝綜合征的多種危險因素相關(guān)聯(lián)，如糖尿病、高血壓和高脂血癥。研究發(fā)現(xiàn)，在存在長期高脂飲食的情況時，會導(dǎo)致腸道中的暫住菌、常駐菌的菌落豐度和種類發(fā)生改變，進而影響腸道通透性，增加腸道菌血癥的發(fā)生率[7]。

高脂飲食導(dǎo)致的腸道菌群失衡可能通過調(diào)節(jié)血清胰島素樣生長因子1（IGF1）的水平，間接影響前列腺癌細胞的增殖與凋亡，IGF1 是一種關(guān)鍵的腫瘤生物學(xué)調(diào)節(jié)因子，其在細胞增殖、分化和抗凋亡過程中起著重要作用。腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物，尤其是短鏈脂肪酸（SCFAs），能夠調(diào)節(jié)宿主的IGF1 產(chǎn)生。SCFAs 是通過腸道菌群發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的一類重要的代謝物，其在調(diào)節(jié)局部的信號通路，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）通路上發(fā)揮作用，從而對前列腺癌的發(fā)展產(chǎn)生影響。此外，SCFAs 還能夠通過表觀遺傳學(xué)調(diào)控，如組蛋白去乙酰化，進一步影響前列腺癌細胞的行為。這種多層次的相互作用突出了腸道菌群與前列腺癌之間復(fù)雜的相互關(guān)系，同時也揭示了潛在的治療靶點，如通過調(diào)節(jié)腸道菌群組成或其代謝產(chǎn)物來干預(yù)IGF1 的信號通路，可能為前列腺癌的治療提供新的策略。

此外，腸道菌群的這些改變不僅受飲食影響，還受到宿主的基因和營養(yǎng)環(huán)境的影響，有研究表明，即使在相同基因型和營養(yǎng)供給環(huán)境下，不同的腸道菌群組成也能顯著影響代謝表型。這些發(fā)現(xiàn)表明，高脂飲食和腸道菌群之間的相互作用可能是影響前列腺癌發(fā)展的重要因素。

2.2 腸道菌群對睪酮代謝的調(diào)節(jié)與前列腺癌聯(lián)系 前列腺癌的發(fā)展與雄激素水平，特別是睪酮密切相關(guān)，睪酮不僅是前列腺癌細胞生長的關(guān)鍵激素，也是評估前列腺癌治療效果的重要指標。近年來的研究表明，腸道菌群的組成和活動可能對睪酮代謝產(chǎn)生顯著影響，腸道中特定的微生物群，如某些厚壁菌門細菌，與睪酮水平之間存在復(fù)雜的相互作用，這些微生物可能通過多種機制影響睪酮的代謝和循環(huán)[9]。腸道微生物能夠參與激素的代謝循環(huán)，尤其是性激素的循環(huán)，如雌激素和雄激素，其可以通過調(diào)節(jié)這些激素的腸肝循環(huán)來影響宿主體內(nèi)的激素水平，例如，某些腸道細菌能夠分解和改變激素的結(jié)構(gòu)，影響激素的生物可用性和活性，這種影響可能直接或間接地調(diào)節(jié)睪酮水平，從而影響前列腺癌細胞的生長和治療響應(yīng)[10]。

此外，腸道微生物群的某些變化可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)或影響免疫系統(tǒng)，這也可能間接影響睪酮的代謝和功能，例如，慢性炎癥狀態(tài)可能會影響激素的產(chǎn)生和代謝，進而影響前列腺癌的進展。

2.3 腸道菌群與前列腺癌激素抵抗 腸道菌群與前列腺癌激素抵抗之間的聯(lián)系是一個重要且復(fù)雜的領(lǐng)域。雄激素剝奪治療（ADT）是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要標準治療方式，通過降低血清睪酮至閹割水平和降低前列腺特異性抗原（PSA）值來抑制腫瘤進展，然而，ADT 治療后，患者往往在一定時間內(nèi)發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[11]。有研究表明，接受ADT治療的患者腸道菌群組成在治療前后會發(fā)生明顯變化，具體來說，某些研究發(fā)現(xiàn)在CRPC 中某些特定的腸道細菌表達增加，如瘤胃球菌，并且這些細菌與谷氨酸呈正相關(guān)，谷氨酸在多種代謝途徑中發(fā)揮作用，包括三羧酸循環(huán)和脂肪生成，而這些代謝途徑與前列腺癌的發(fā)生和去勢抵抗性進展相關(guān)。這表明腸道微生物群的改變可能影響激素治療的結(jié)果[12]。

進一步的研究揭示，某些腸道菌群可能作為一種雄激素的替代來源，進而影響前列腺癌的內(nèi)分泌抗性。在對抗傳統(tǒng)雄激素療法的前列腺癌患者（CRPC）中，其腸道內(nèi)部分微生物群體被發(fā)現(xiàn)能將雄激素的前體物質(zhì)轉(zhuǎn)化為其活性形態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)意味著，腸道菌群在甾體激素的合成路徑中扮演了關(guān)鍵角色，可能在體內(nèi)外雄激素的代謝過程中起到促進作用。這種微生物活動可能幫助維持依賴雄激素的前列腺腫瘤的生長，并有可能加劇前列腺癌的惡化。此外，通過將CRPC 患者的糞便中的菌群轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)的實驗表明，這種轉(zhuǎn)移不僅增加了小鼠腸道中某些特定細菌的數(shù)量，而且可能激活了特定的代謝途徑[13]。這一過程似乎加速了前列腺癌的發(fā)展，為我們提供了關(guān)于腸道菌群與前列腺癌之間復(fù)雜相互作用的新視角。

2.4 腸道菌群與前列腺出現(xiàn)表觀遺傳改變的關(guān)系 在前列腺癌的發(fā)病機制中，表觀遺傳學(xué)特別是DNA 甲基化和組蛋白修飾扮演著關(guān)鍵角色，涉及的基因如GSTP1、MGMT、DAPK1 等在前列腺癌組織中呈現(xiàn)不同于非腫瘤組織的甲基化模式。腸道微生物群通過其代謝活動產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFAs）已被證實能夠干預(yù)宿主的表觀遺傳調(diào)控，例如抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）活性，參與LINE-1 DNA 的甲基化過程，從而可能間接影響前列腺癌的表觀遺傳狀態(tài)[14]。此外，腸道微生物群也可能通過調(diào)節(jié)慢性炎癥過程，特別是通過影響炎性細胞因子如IL-6 和IL-8 的產(chǎn)生，進而影響前列腺組織的表觀遺傳狀態(tài)。盡管目前對腸道微生物群與前列腺癌間的表觀遺傳學(xué)相互作用的具體機制尚不完全清楚，但已有研究提示，腸道微生物群的變化可能通過影響DNA 甲基化和免疫系統(tǒng)的組蛋白修飾等途徑，對宿主的表觀遺傳修飾產(chǎn)生影響。這些發(fā)現(xiàn)為腸道菌群在前列腺癌發(fā)生和發(fā)展中的作用提供了新的理解，提示了腸道菌群在前列腺癌病理學(xué)中可能的重要作用[15]。但盡管如此，當前研究對于腸道菌群與前列腺癌之間的精確聯(lián)系和作用機制的認識仍然有限，未來的研究應(yīng)進一步深入探索腸道菌群如何具體地通過表觀遺傳學(xué)途徑影響前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展和治療反應(yīng)。

3 腸道菌群在前列腺癌診斷中的價值

PCa 在早期階段常與良性前列腺增生（BPH）的癥狀相似或無明顯臨床表現(xiàn)，使得其早期診斷具有挑戰(zhàn)性。目前，直腸指診（DRE）和前列腺特異性抗原（PSA）檢測是常用的前列腺癌篩查方法。然而，DRE 在靈敏度和特異性上的限制，以及PSA 水平在其他疾病中也可能升高的問題，導(dǎo)致這兩種方法在診斷上存在一定的局限性[16]。超聲引導(dǎo)下的經(jīng)直腸前列腺活檢雖然被視為診斷前列腺癌的金標準，但其是一種侵入性方法。

近年來，腸道菌群在前列腺癌診斷中的研究取得了一定的進展。Matsushita 等人[17]的研究通過16SrRNA 基因測序分析了腸道菌群，發(fā)現(xiàn)在高危前列腺癌患者中，某些細菌如文肯菌科、另枝菌屬和毛螺菌屬的相對豐度顯著增加，這些菌群變化可能與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。例如，一些研究表明，這些細菌的代謝產(chǎn)物可能影響宿主的免疫反應(yīng)和炎癥途徑，進而與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。此外，研究中還利用受試者工作特征曲線篩選出的18 個細菌屬的豐度計算出的指數(shù)檢測方法，在前列腺癌高?；颊叩淖R別上顯示出比PSA 檢測更高的準確性。這表明腸道菌群的組成可能成為一種比傳統(tǒng)PSA 檢測更為準確的前列腺癌高危預(yù)測指標。進一步的研究可能揭示腸道菌群如何通過影響宿主的代謝途徑、免疫反應(yīng)和激素平衡等方面，與前列腺癌的發(fā)展相互作用。

4 腸道菌群在前列腺癌防治、治療中的價值

在前列腺癌的治療和預(yù)防中，腸道真菌群落扮演著關(guān)鍵角色，其作用機制涉及多個層面。特定腸道微生物如鼠李糖乳桿菌和地衣芽孢桿菌已被研究證實能夠?qū)η傲邢侔┘毎a(chǎn)生直接的影響，例如通過細胞毒性作用消滅腫瘤細胞或抑制腫瘤的發(fā)展[18]。

另外，腸道真菌群還通過其對藥物代謝的影響參與前列腺癌的治療。某些研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物通過代謝單碳甲基供體如膽堿和甜菜堿，產(chǎn)生與前列腺癌風(fēng)險相關(guān)的代謝產(chǎn)物，這種代謝活動可能影響腫瘤的發(fā)展和患者對治療的響應(yīng)。具體而言，腸道真菌群通過其對藥物代謝途徑的影響，可以顯著改變藥物的療效和毒性，如代謝某些藥物成為活性代謝物，或者通過改變藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性來影響其生物利用度和療效[19]。此外，糞菌移植作為一種潛在的治療方法，通過將健康供體的糞便懸液移植到患者胃腸道內(nèi)，可以重建健康的腸道菌群，從而提高抗癌藥物的活性和療效，同時減少治療的不良反應(yīng)；并且腸道真菌群也能通過調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，直接或間接影響前列腺癌的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，特定的腸道菌群，如脆弱擬桿菌，通過增強T 細胞應(yīng)答，可以增加免疫檢查點抑制劑（如CTLA-4 抗體）的療效[20]。此外，腸道菌群通過產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸，可以調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，影響腫瘤微環(huán)境，從而改變前列腺癌的治療反應(yīng)。

在前列腺癌的預(yù)防方面，腸道真菌群也發(fā)揮著重要作用，例如，十字花科蔬菜的攝入與前列腺癌發(fā)病率呈負相關(guān)，其中的活性成分如I3C 能夠顯著抑制前列腺癌生長，并改變腸道微生物組的結(jié)構(gòu)；此外，多酚類化合物的腸道微生物代謝產(chǎn)物如尿石蛋白A 和M4 等也有助于預(yù)防前列腺癌。可見富含特定活性成分的飲食通過改變腸道微生物群的組成和活性，可能降低前列腺癌的風(fēng)險。

綜上所述，本篇文章深入分析了腸道微生態(tài)在前列腺癌演變中的關(guān)鍵角色，突顯了其在調(diào)控腫瘤進程中的多樣化機制。眾多研究表明，腸道菌群在腫瘤的發(fā)展、防治等方面扮演著重要角色，同時對化學(xué)治療和免疫療法的成效產(chǎn)生顯著影響，從而對患者的治療預(yù)后造成重要影響?；谶@些發(fā)現(xiàn)，未來的抗腫瘤治療策略可能將腸道微生物及其代謝產(chǎn)物與現(xiàn)有治療方法相結(jié)合，為前列腺癌乃至其他多種腫瘤的治療和預(yù)防開辟新途徑。這一趨勢凸顯了腸道菌群在腫瘤學(xué)研究和臨床治療中的重要性和巨大潛力。