李雪晨

天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院、眼視光學(xué)院、眼科研究所；國(guó)家眼耳鼻喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心天津市分中心；天津市視網(wǎng)膜功能與疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300384

隨著年齡增長(zhǎng)、近視加劇和代謝性疾病的發(fā)展，老年黃斑變性、病理性近視、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等眼底疾病的發(fā)生率驟升，導(dǎo)致眼底新生血管，對(duì)正常眼底組織，如脈絡(luò)膜血管、視網(wǎng)膜視錐和視桿細(xì)胞層等造成損傷，造成視力下降，嚴(yán)重時(shí)可致盲[1]。傳統(tǒng)物理激光治療根治效果不佳，且存在副作用，影響視力恢復(fù)。為此，臨床對(duì)該疾病進(jìn)行更為深入的探討，逐漸發(fā)現(xiàn)生物靶向抑制劑在疾病治療中的作用。

1 眼底新生血管概況

眼底新生血管是導(dǎo)致眼部疾病的重要原因，糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等眼部疾病均可通過(guò)血管內(nèi)皮功能的損傷，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，引發(fā)眼底白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子的炎癥風(fēng)暴，誘發(fā)病理性新生血管[2]?；颊弑旧頍o(wú)癥狀，僅可通過(guò)散瞳眼底檢查或眼底熒光造影方可觀察到新生血管。不同于正常眼底血管，新生血管有破裂出血風(fēng)險(xiǎn)，可引起視物模糊，導(dǎo)致視力下降甚至失明，對(duì)患者視力造成難以挽回的損傷[3]。眼底新生血管為病理性新生血管，物理激光療法為疾病的主要治療方案，具有相關(guān)性好、方向性強(qiáng)和無(wú)痛性等特征，可發(fā)揮不同波長(zhǎng)與功率的激光，通過(guò)光、熱、電效應(yīng)在組織上發(fā)揮作用，對(duì)病變組織進(jìn)行照射、切割與燒灼等處理，可用于腫瘤和血管性疾病的治療。但激光治療本身存在一定的破壞性，可損傷鄰近視網(wǎng)膜組織中的視桿細(xì)胞，導(dǎo)致周邊視野缺損或者暗適應(yīng)能力降低；此外，激光光凝對(duì)滲漏點(diǎn)的封閉作用大約需要激光后1～2 周，已經(jīng)形成的病理性新生血管隨時(shí)都有發(fā)生玻璃體腔出血和機(jī)化的風(fēng)險(xiǎn)，因此，也限制其應(yīng)用。

2 靶向抑制劑

現(xiàn)階段生物分子學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)迅速發(fā)展，靶向抑制劑逐漸被應(yīng)用至眾多疾病的治療中，它可發(fā)揮免疫抑制或通路抑制的作用，能夠根據(jù)病變組織和正常組織的分子生物學(xué)特征進(jìn)行針對(duì)性治療。而生物靶向抑制劑的特異性強(qiáng)，既可減少對(duì)正常組織的損傷，也可發(fā)揮根治作用。此類藥物最早被用在腫瘤病變的治療中，可通過(guò)與腫瘤發(fā)生發(fā)展的特定分子靶點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用。區(qū)別于常規(guī)化療藥物，其作用機(jī)制主要是識(shí)別腫瘤基因決定的特征性位點(diǎn)，與之結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和信號(hào)傳導(dǎo)通路下游信號(hào)的激活，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與眼底新生血管密切相關(guān)，包括多個(gè)家族成員，可激活銜接蛋白，刺激下游信號(hào)級(jí)聯(lián)，誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄[4]。血管新生有生理性與病理性之分，前者多出現(xiàn)在胚胎發(fā)育、組織修復(fù)和創(chuàng)傷愈合等過(guò)程中，或是生理?xiàng)l件下的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，幾乎不出現(xiàn)在成熟組織中；后者主要在病理狀態(tài)下形成，可誘發(fā)或加重疾病。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子異常表達(dá)與腫瘤、炎癥病變、視網(wǎng)膜病變等病理性血管新生有關(guān)，在內(nèi)皮細(xì)胞增長(zhǎng)、侵襲和遷移中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，它是視網(wǎng)膜血管生成疾病的重要致病因子和治療靶點(diǎn)，阻斷其受體，可對(duì)相關(guān)因子表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，減少內(nèi)皮屏障破壞和血管新生。血管生成素-2 與血管形成密切相關(guān)，與腫瘤血管形成密切相關(guān)，也是眼底疾病的治療靶點(diǎn)之一，機(jī)體處于缺氧或炎癥狀態(tài)時(shí)，血管生成素-2異常表達(dá)，結(jié)合其受體，破壞內(nèi)皮細(xì)胞與周圍細(xì)胞的連接，降低其穩(wěn)定性，導(dǎo)致內(nèi)皮活化，降低血管穩(wěn)定性，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮協(xié)同作用，誘導(dǎo)血管新生[5]。貝伐珠單抗為單克隆抗體，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有抑制作用，起初被應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性癌癥的治療，該藥物可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A 結(jié)合，抑制后者與其受體的結(jié)合，繼而抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子對(duì)血管滲透性、增生、內(nèi)皮細(xì)胞遷移的影響，在此基礎(chǔ)上發(fā)揮抗腫瘤作用。隨著臨床對(duì)該藥物的深入研究，逐漸發(fā)現(xiàn)其在眼底新生血管中的治療作用，可作用于新生血管，抑制其生長(zhǎng)繁殖。徐春亭[6]在嚴(yán)重增殖性視網(wǎng)膜病變患者手術(shù)治療中輔助使用貝伐珠單抗，與未使用該藥物的患者比較，最佳矯正視力對(duì)比無(wú)差異，并發(fā)癥發(fā)生率更低，提示貝伐珠單抗可用于眼底新生血管疾病的治療，為用藥安全提供保障。這也為生物靶向抑制劑治療眼底新生血管提供了新思路。

3 生物靶向抑制劑

目前，臨床應(yīng)用于眼底新生血管的生物靶向抑制劑主要包括大分子單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑，不同藥物通過(guò)各自作用機(jī)制抑制新生血管生成。

3.1 雷珠單抗 雷珠單抗為大分子單克隆抗體，相對(duì)分子質(zhì)量為48 kD，由兩個(gè)部分組成，一是非結(jié)合性人源化的片段，二是鼠高親和力的抗原部分。早在2006 年已于美國(guó)上市，可抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，對(duì)其亞型有抑制作用。它是首個(gè)專門治療眼底新生血管的藥物，可用于各種原因所致黃斑水腫、脈絡(luò)膜新生血管膜形成、視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜靜脈阻塞和新生血管性青光眼等眼部疾病的治療。相對(duì)于激光治療，雷珠單抗治療黃斑性水腫優(yōu)勢(shì)明顯，為首選一線治療方案。它能夠結(jié)合不同形式血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A，競(jìng)爭(zhēng)性與相關(guān)受體結(jié)合，阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，使得血管通透性下降，對(duì)血管新生有抑制作用。經(jīng)玻璃體注射給藥后，藥物半衰期為2.8 d，最大血藥濃度可達(dá)162 ng/ml，眼內(nèi)濃度明顯高于血清濃度，有效治療濃度持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1 個(gè)月。黃盛梅等[7]于增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變繼發(fā)新生血管性青光眼患者玻璃體切割手術(shù)前使用雷珠單抗，與術(shù)前未用藥的患者比較，手術(shù)時(shí)間更短，新生血管出血次數(shù)、電凝止血次數(shù)更少，醫(yī)源性裂孔發(fā)生率、眼壓、最佳矯正視力、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 和并發(fā)癥發(fā)生率更低，驗(yàn)證了該藥物在降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、調(diào)節(jié)眼壓和提高視力水平等方面的作用。新吉夫等[8]予以40 例早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射方案，與激光治療組比較，病變控制率更高，病變進(jìn)展率和復(fù)發(fā)率更低；閃光視網(wǎng)膜電圖檢查結(jié)果顯示：經(jīng)雷珠單抗治療后，患兒視桿細(xì)胞系統(tǒng)和視錐細(xì)胞反應(yīng)b 波潛伏期縮短，視桿細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)振幅、最大混合反應(yīng)a、b 波振幅和震蕩電位上升，表明雷珠單抗既可有效治療視網(wǎng)膜病變，也可促進(jìn)患兒神經(jīng)視網(wǎng)膜功能的正常發(fā)育。余萍等[9]在研究中發(fā)現(xiàn)，予以新生血管青光眼患者雷珠單抗，虹膜新生血管消除率為95.65%，明顯高于對(duì)照組的80.68%，虹膜新生血管消退時(shí)間、靜脈循環(huán)時(shí)間更短，眼壓、血液流變學(xué)、炎癥因子水平更低，視野缺損值更小，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層更厚，表明該藥物可改善血液流變學(xué)和炎癥狀態(tài)，有效治療疾病。需要注意的是，玻璃體腔注射雷珠單抗治療眼底新生血管疾病時(shí)，應(yīng)以每次0.5 mg 為推薦劑量，每月1 次，無(wú)須根據(jù)患者腎功能調(diào)整劑量；該藥物注射用藥后，主要在眼部發(fā)揮作用，不良反應(yīng)主要有眼內(nèi)感染、眼壓下降、視網(wǎng)膜撕裂等，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常情況，出現(xiàn)嚴(yán)重視網(wǎng)膜黃斑部裂孔、孔源性視網(wǎng)膜網(wǎng)脫患者，應(yīng)停止治療；該藥物僅可單眼用藥，不可與其他抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物合用，以免誘發(fā)全身性不良反應(yīng)；部分患者用藥后，可有暫時(shí)性視覺(jué)障礙，不可進(jìn)行駕駛活動(dòng)；為保障藥效，應(yīng)將其避光保存在2～8℃的低溫環(huán)境中。

3.2 阿柏西普 阿柏西普為新型的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子注射藥物，屬于融合蛋白，由人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1 和2 胞外結(jié)合域和人免疫球蛋白Fc 片段重組形成；它能夠結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，降低血管通透性，對(duì)血管新生有抑制作用。早在2014 年，該藥物已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)應(yīng)用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫的治療。其為二聚體糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為97 kD。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A 和胎盤生長(zhǎng)因子均與血管異常生長(zhǎng)相關(guān)，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂與趨化，增加血管通透性。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子主要在受體1 和2 酪氨酸激酶受體上發(fā)揮作用，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A 激活受體，導(dǎo)致血管通透性增加和血管新生。阿柏西普可緊密結(jié)合不同形式血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A 和胎盤生長(zhǎng)因子，可抑制內(nèi)源性配體與其受體的結(jié)合與活化，使得血管通透性下降，抑制血管新生。李維納等[10]對(duì)阿柏西普對(duì)小鼠角膜堿燒傷后新生血管的抑制作用進(jìn)行探討，結(jié)果顯示：與生理鹽水組比較，阿柏西普組眼底新生血管面積更小，角膜組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B 蛋白的表達(dá)量和炎癥因子表達(dá)量更低，炎癥細(xì)胞數(shù)量、新生血管管腔更少，表明阿柏西普可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和炎癥因子表達(dá)，緩解炎癥狀態(tài)，進(jìn)而抑制血管新生。王永梅[11]在新生血管性青光眼患者的復(fù)合式小梁網(wǎng)切除術(shù)及視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)中，采用聯(lián)合玻璃體腔注射阿柏西普方案，手術(shù)成功率更高，術(shù)后眼壓和并發(fā)癥發(fā)生率更低，表明該藥物可有效治療疾病，也可為患者安全提供保障。韓麗英[12]在廣泛視網(wǎng)膜光凝的基礎(chǔ)上予以視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)青光眼的患者阿柏西普，患者治療后視力更優(yōu)，眼壓更低，黃斑中心區(qū)厚度更薄，提示該藥物可通過(guò)促進(jìn)新生血管消退達(dá)到有效治療疾病的目的。阿柏西普為處方藥，需遵照醫(yī)囑用藥，明確其用法、用量和使用時(shí)間等；用藥途徑以玻璃體內(nèi)注射為主，治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性時(shí)，推薦劑量為每次2 mg，每4 周1 次，12 周后調(diào)整為每8 周1 次；治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞所致黃斑水腫時(shí)，推薦劑量為每次2 mg，每4 周1 次。眼部或眼周感染、眼內(nèi)炎癥、對(duì)藥物成分過(guò)敏者、胃穿孔者、嚴(yán)重高血壓患者禁用此藥，妊娠期或哺乳期女性用藥時(shí)應(yīng)考慮其利弊，謹(jǐn)慎用藥。玻璃體內(nèi)注射用藥后，患者可有眼內(nèi)炎癥、視網(wǎng)膜剝離等不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)告知，對(duì)癥處理；部分患者用藥后可有急性眼壓上升，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)眼壓和視盤血流灌注，及時(shí)處理異常情況。

3.3 康柏西普 該藥物為新型抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物，與阿柏西普類似，同樣屬于融合蛋白，也是我國(guó)首個(gè)獲得世界衛(wèi)生組織國(guó)際通用名且擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物Ⅰ類新藥，為成都康弘藥業(yè)研發(fā)而來(lái)。它是中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組融合蛋白，分子量為142 kD，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B 和胎盤生長(zhǎng)因子為作用靶點(diǎn)，對(duì)相關(guān)因子表達(dá)因子予以抑制，可降低新生血管生長(zhǎng)、出血和滲漏的發(fā)生率，對(duì)黃斑功能有保護(hù)作用，可治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、病理性近視脈絡(luò)膜新生血管性疾病。勾健媛等[13]予以糖尿病視網(wǎng)膜病變合并Ⅰ、Ⅱ期新生血管性青光眼患者康柏西普，結(jié)果顯示該組患眼房角及虹膜新生血管消退、眼壓和最佳矯正視力明顯改善，提示康柏西普可有效治療眼底新生血管。王丹[14]將康柏西普玻璃體內(nèi)注射運(yùn)用至眼底視網(wǎng)膜靜脈阻塞所致的新生血管性青光眼患者手術(shù)治療中，總有效率達(dá)94.73%，明顯高于對(duì)照組，視力更高，眼壓和不良反應(yīng)發(fā)生率更低，表明康柏西普可提高眼底新生血管治療效果，為患者手術(shù)安全提供保障。該藥物經(jīng)玻璃體內(nèi)注射這一途徑給藥，患者應(yīng)注視遠(yuǎn)離注射部位的方向，緩慢傾斜進(jìn)針，拔針時(shí)，應(yīng)用棉簽按壓，以免藥液反流。眼部或眼周感染、眼內(nèi)炎癥、對(duì)藥物成分過(guò)敏者禁用此藥，以免引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，加重炎癥反應(yīng)。注射用藥后，可有注射部分出血、結(jié)膜充血和眼內(nèi)壓增高等不良反應(yīng)，但程度較輕，無(wú)需特殊處理。

3.4 小分子酪氨酸激酶抑制劑 表皮生長(zhǎng)因子及其受體可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致細(xì)胞分裂。酪氨酸激酶抑制劑為催化三磷酸腺苷上γ-磷酸轉(zhuǎn)移至蛋白酪氨酸殘基上生成的激酶，對(duì)蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化有催化作用，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制三磷酸腺苷與酪氨酸激酶的結(jié)合，降低酪氨酸激酶活性，是細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖與分化的重要參與者[15]。小分子酪氨酸激酶抑制劑為革命性分子靶向藥物，可阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂信號(hào)通路，也有抗血管生成作用，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，該藥物可抑制小鼠視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)，進(jìn)而抑制高氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管新生[16]。

4 法瑞西單抗

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管緊張素Ⅱ的共同作用，破壞血管通透性，導(dǎo)致血管滲漏和炎癥反應(yīng)，提高血管對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A 的敏感性，降低血管的不穩(wěn)定性，加重眼底缺血，刺激血管新生，導(dǎo)致不可逆的病理性新生血管的生長(zhǎng)。法瑞西單抗是首個(gè)應(yīng)用于眼科疾病的雙特異性單克隆抗體，可同時(shí)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管緊張素Ⅱ結(jié)合，抑制下游PI3K-Akt 信號(hào)通路，適用于濕性相關(guān)年齡性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等致盲性疾病的治療[17]。Wykoff等[18]予以糖尿病性黃斑水腫患者法瑞西單抗，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度明顯下降，驗(yàn)證了其應(yīng)用價(jià)值。

5 小結(jié)

生物靶向抑制劑類型多樣，以大分子單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑為主，在眼底新生血管中應(yīng)用廣泛，雙特異性單克隆抗體為新型治療藥物，臨床應(yīng)用療效和安全性尚需進(jìn)一步探討。