王素茹

【摘要】 目的：觀察復方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療對乙肝肝硬化外周免疫功能和血清炎癥介質的影響。方法：選取煙臺市北海醫(yī)院消化內科2022年3月—2023年7月收治的88例乙肝肝硬化患者，按照隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，對照組（44例）采用恩替卡韋治療，研究組（44例）在對照組基礎上聯(lián)用復方甘草酸苷治療，比較兩組方案的臨床療效。結果：研究組治療總有效率、乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉陰率、治療結束后3 d的CD3+、CD4+和血清白蛋白（ALB）水平均高于對照組，且治療結束后3 d的Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）、總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）與谷草轉氨酶（AST）水平及不良反應發(fā)生率均低于對照組（P<0.05）。結論：復方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化效果較好，可有效緩解患者肝功能損傷，抑制肝纖維化進程，減輕炎癥刺激，改善臨床癥狀和外周免疫功能表現(xiàn)，治療安全性和實用性較高。

【關鍵詞】 復方甘草酸苷 恩替卡韋 乙肝肝硬化 外周免疫功能 炎癥介質 肝纖維化 肝功能

Effects of Compound Glycyrrhizin Combined with Entecavir on Peripheral Immune Function and Serum Inflammatory Mediators in Patients with Hepatitis B Cirrhosis/WANG Suru. //Medical Innovation of China， 2024， 21（12）： 0-061

[Abstract] Objective： To observe the effect of Compound Glycyrrhizin combined with Entecavir on peripheral immune function and serum inflammatory mediators in patients with hepatitis B cirrhosis. Method： Eighty eight patients with hepatitis B cirrhosis admitted to the Department of Gastroenterology， Beihai Hospital of Yantai from March 2022 to July 2023 were selected and divided into the study group and the control group according to the random number table. The control group （44 cases） was treated with Entecavir， and the study group （44 cases） was treated with Compound Glycyrrhizin on the basis of the control group， and the clinical efficacy of the two groups was compared. Result： The total effective rate， negative rate of hepatitis B virus deoxyribonucleic acid （HBV-DNA）， CD3+， CD4+ and serum albumin （ALB） levels 3 days after treatment in the study group were higher than those in the control group， and the levels of collagen Ⅳ （Ⅳ-C）， laminin （LN）， hyaluronic acid （HA）， procalcitonin （PCT）， C reactive protein （CRP）， white blood cell count （WBC）， total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST） 3 days after treatment， as well as the incidence of adverse reactions in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Compound Glycyrrhizin combined with Entecavir is effective in the treatment of hepatitis B cirrhosis， which can effectively alleviate the liver function injury of patients， inhibit the process of liver fibrosis， reduce inflammatory stimulation， improve clinical symptoms and peripheral immune function， and has high safety and practicality.

[Key words] Compound Glycyrrhizin Entecavir Hepatitis B cirrhosis Peripheral immune function Inflammatory mediators Liver fibrosis Liver function

First-author's address： Department of Gastroenterology， Beihai Hospital of Yantai， Longkou 265701， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.12.014

乙肝肝硬化是由乙肝病毒感染導致的一種慢性、進行性、彌漫性肝病終末病癥，主要表現(xiàn)為食欲不振、發(fā)熱乏力、腹脹腹瀉、肝區(qū)疼痛等癥狀，嚴重時還會出現(xiàn)黃疸、肝掌、蜘蛛痣及慢性病容等，影響患者生命健康安全。目前，臨床針對乙肝肝硬化可采用恩替卡韋等核苷類似物，搭配生活習慣調整進行治療，該方案能夠通過在人體內磷酸化為三磷酸鹽，競爭性抑制乙肝病毒多聚酶的底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷的合成分泌，阻斷乙肝病毒復制過程，從而實現(xiàn)肝臟組織保護和肝功能提升[1-2]。然而此類治療方式雖便捷可行，但對于肝纖維化進程的抑制效果不夠突出，且長期單一藥物應用耐藥性和依賴性較重，難以顯著改善患者肝功能和免疫功能表現(xiàn)，緩解肝臟組織炎癥反應。為此，本研究提出復方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的臨床方案。復方甘草酸苷作為從天然甘草中提取并制成的活性藥物，主要成分包括甘草酸、甘氨酸和半胱氨酸等，不僅可以協(xié)同性拮抗乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）活性，還能夠抑制肝纖維化進程，并緩解肝臟組織炎癥反應，糾正免疫系統(tǒng)和肝功能障礙，且復方甘草酸苷活性成分生物利用度高，半衰期長，藥效持久，不良反應也較少[3-4]。不過過往關于復方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋應用的研究較少，所以此次特對煙臺市北海醫(yī)院消化內科2022年3月—2023年7月收治的88例乙肝肝硬化患者進行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院消化內科2022年3月—2023年7月收治的88例乙肝肝硬化患者。診斷標準：符合文獻[5]《肝硬化診治指南》中的相關標準，即（1）患者表現(xiàn)為倦怠、乏力、食欲不振、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身癥狀；（2）查體時有肝區(qū)疼痛、肝臟腫大、肝區(qū)叩痛等體征表現(xiàn)，并伴有惡心嘔吐、腹脹、納差、黃疸、皮膚黏膜出血點及紫斑等癥狀；（3）部分患者手掌兩側大小魚際肌處出現(xiàn)充血或紅色板塊狀，也即肝掌，或是皮膚小動脈分支末端呈輻射形擴張，即蜘蛛痣表現(xiàn)，并出現(xiàn)面色黝黑、口角發(fā)炎、面部毛細血管擴張等慢性病容；（4）血常規(guī)檢查可見白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）明顯升高，中性粒細胞比例升高，且有核左移，血沉加快；（5）腹部CT檢查可見肝臟表面有不規(guī)則結節(jié)或不平滑，肝臟縮小，胃底和食管靜脈曲張，嚴重時可有腹腔積液。納入標準：（1）無凝血功能異常、嚴重肝臟疾病病史、意識及智力障礙或其他先天性疾??；（2）未因乙肝肝硬化進行過臨床治療。排除標準：（1）正在參加其他臨床試驗；（2）不配合研究。按照隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，且本研究經煙臺市北海醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準?；颊呒凹覍僦橥?。

1.2 方法

兩組治療周期均為2個月，其中對照組采用恩替卡韋（生產廠家：福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20110172，規(guī)格：0.5 mg/粒）口服治療，0.5 mg/次，1次/d；研究組則在對照組基礎上聯(lián)用復方甘草酸苷[生產廠家：新疆特豐藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20103804，規(guī)格：25 mg（以甘草酸苷計）/片]口服治療，75 mg/次，3次/d。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）肝功能：治療開始前3 d和治療結束后3 d，分別抽取兩組清晨空腹肘動脈血5 mL，離心后得出血清樣本，采用賴氏比色法測定谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）水平，采用改良化學氧化法測定總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平，采用分光光度法測定谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）水平，采用雙縮脲比色法測定血清白蛋白（albumin，ALB）[6]水平，ALB水平越高或AST、TBIL、ALT水平越低，顯示患者肝功能越正常；（2）肝纖維化：治療開始前3 d和治療結束后3 d，針對上述血清樣本，采用競爭性放射免疫分析法檢測Ⅳ型膠原（collagen type Ⅳ，Ⅳ-C），并采用化學發(fā)光免疫分析檢測層粘連蛋白（laminin，LN）和透明質酸（hyaluronic acid，HA）[7]，三者水平越低，顯示患者肝纖維化程度越低；（3）不良反應發(fā)生情況：觀察兩組治療期間不良反應的發(fā)生情況，包括胃腸道不適、頭暈口干和皮疹瘙癢等；（4）炎癥指標：治療開始前3 d和治療結束后3 d，針對血清樣本，采用全自動光化學分析檢測C反應蛋白（C reactive protein，CRP）和降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平，同時使用全自動血細胞分析儀對兩組血清WBC指數(shù)進行分析，三者水平越高顯示患者體內炎癥反應越高；（5）免疫功能：治療開始前3 d和治療結束后3 d，針對上述血清樣本，采用流式細胞分析儀檢測其中的CD3+、CD4+水平，因子水平越低顯示外周免疫功能受損越嚴重；（6）HBV-DNA轉陰情況：治療開始前3 d和治療結束后3 d，通過PCR擴增熒光定量分析儀（廈門安普利公司Amplly2400型，廈門安普利公司配套試劑盒）分別對兩組上述待檢血清進行擴增后檢測，上機檢測：58 ℃ 5 min，95 ℃ 10 min，循環(huán)方式：58 ℃ 50 s，95 ℃ 15 s，循環(huán)間隙30 s，期間讀熒光，經40循環(huán)后，以每毫升拷貝數(shù)表示血清HBV-DNA載量，HBV-DNA載量<100 IU/mL即為陰性，且已知治療開始前兩組均為陽性[8]；（7）療效評定標準。療效評價，顯效：患者發(fā)熱乏力、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐等癥狀消失，且HBV-DNA載量降低≥90%；有效：患者臨床癥狀有所好轉，且20%≤HBV-DNA載量降低<90%；無效：患者臨床癥狀表現(xiàn)無好轉，且HBV-DNA載量降低<20%[9]?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

以SPSS 22.0軟件分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

研究組（44例）男25例，女19例，年齡39～62歲，平均（51.76±4.43）歲，病程1.4～2.7年，

平均（2.14±0.62）年，體重指數(shù)（body mass index，BMI）20～23 kg/m2，平均（22.20±0.30）kg/m2；對照組（44例）男23例，女21例，年齡40～64歲，平均（52.08±4.57）歲，病程1.5～2.9年，平均（2.23±0.71）年，BMI 20～23 kg/m2，平均（21.80±0.28）kg/m2。兩組基線資料差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療總有效率和HBV-DNA轉陰率比較

研究組治療總有效率和HBV-DNA轉陰率均高于對照組（P<0.05），見表1。

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較

研究組胃腸道不適、頭暈口干和皮疹瘙癢等不良反應發(fā)生率低于對照組（字2=4.423，P=0.035），見表2。

表2 兩組不良反應發(fā)生率比較[例（%）]

組別 胃腸道不適 皮疹瘙癢 頭暈口干 合計

研究組（n=44） 1（2.27） 1（2.27） 1（2.27） 3（6.82）

對照組（n=44） 3（6.82） 2（4.55） ? 5（11.36） 10（22.73）

2.4 兩組治療前后炎癥指標比較

治療結束后3 d，研究組PCT、CRP和WBC水平均低于對照組（P<0.05），見表3。

2.5 兩組治療前后肝功能比較

治療結束后3 d，研究組ALB水平高于對照組，TBIL、ALT及AST水平均低于對照組（P<0.05），見表4。

2.6 兩組治療前后肝纖維化比較

治療結束后3 d，研究組Ⅳ-C、LN、HA水平均低于對照組（P<0.05），見表5。

2.7 兩組治療前后外周免疫功能比較

治療結束后3 d，研究組CD3+、CD4+水平均高于對照組（P<0.05），見表6。

3 討論

乙肝肝硬化是指乙肝病毒侵入肝臟后，在損害肝細胞，并發(fā)炎癥反應的基礎上產生肝臟纖維組織彌漫性增生，形成結節(jié)、假小葉，進而破壞肝臟正常結構和血供的全身性傳染病，嚴重時還會發(fā)展為肝性腦病和肝癌。目前，臨床針對乙肝肝硬化主要采用恩替卡韋等抗病毒藥物治療，不過因為該病癥的病因復雜性，此類療法抑制肝纖維化，改善機體免疫系統(tǒng)和肝功能，緩解肝臟組織炎癥效果不夠顯著，且長期單一應用仍存在耐藥性[10]。所以選擇更為專業(yè)持續(xù)的臨床方案以促進乙肝肝硬化患者臨床癥狀恢復，并提高其外周免疫和肝功能表現(xiàn)成為研究熱點。

過往研究結果顯示，對于乙肝肝硬化的臨床治療，應該從清除乙肝病毒感染的角度出發(fā)，協(xié)助糾正免疫代謝紊亂，緩解肝功能障礙，抑制肝纖維化進程，并減輕炎癥反應，進而穩(wěn)定引導患者病癥向良性發(fā)展[11-12]。恩替卡韋作為鳥嘌呤核苷類似物，服用后會在人體內磷酸化為三磷酸鹽，并競爭性抑制乙肝病毒多聚酶的底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷的合成分泌過程，以此阻斷HBV-DNA正鏈合成、負鏈逆轉錄和聚合酶啟動，從而阻礙乙肝病毒復制，達到強效抗病毒，保護肝臟組織，提升肝功能的治療目的[13-14]。所以在皮青文[15]的研究中，恩替卡韋等藥物被認為是乙肝肝硬化治療的良好選擇。不過恩替卡韋雖可以在一定程度上保護肝臟組織，但對于造成乙肝肝硬化的另一病因肝纖維化的抑制效果不夠顯著，不利于后續(xù)肝功能和肝臟炎癥的持久改善，同時單一長期口服恩替卡韋等核苷類似物容易出現(xiàn)耐藥性和不良反應。為此，本研究提出了復方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的臨床方案。復方甘草酸苷是臨床常用保肝藥物，主要成分包括從天然甘草中所提取的活性成分甘草酸、甘氨酸和半胱氨酸，其藥物成分不僅具備保護肝細胞膜，抗病毒和生物氧化，提升肝功能的治療效果，更能夠抑制磷脂酶活化，阻止其參與肝臟炎癥反應，同時復方甘草酸苷有著高度肝臟靶向性，能夠阻滯機體皮質醇滅活，阻斷鈣離子內流，促進膠原蛋白降解，進而抑制肝纖維化進程[16-17]。此外，復方甘草酸苷還可以利用活性成分促進肝細胞增殖，實現(xiàn)肝功能和肝臟組織的持久改善。正如本研究結果，研究組治療總有效率、HBV-DNA轉陰率，以及治療后的CD3+、CD4+和ALB水平均高于對照組，TBIL、ALT、AST水平與不良反應發(fā)生率均低于對照組，都表明復方甘草酸苷與恩替卡韋聯(lián)合治療效果和安全性更好，分析其原因，還是聯(lián)合方案一方面依靠恩替卡韋抑制病毒復制，另一方面借助復方甘草酸苷保護肝臟組織，提升肝功能，抑制肝纖維化和炎癥反應，有助于提高肝臟組織細胞免疫效率，加快機體外周免疫系統(tǒng)調節(jié)恢復，真正做到消炎解毒和肝功能提升的多重療效[18-19]。與此同時，Ⅳ-C和LN作為血管基底膜主要成分，在肝功能出現(xiàn)損傷時會互相結合形成內皮基膜，進而導致肝纖維化，因此二者常被看作是觀察病毒性肝炎患者肝纖維化程度的重要指標，而HA則是存在于人體中的天然聚糖類物質，與肝纖維化進程和速率息息相關[20]。根據(jù)本研究結果，研究組治療后Ⅳ-C、LN和HA水平均低于對照組，都顯示隨著聯(lián)合治療方案的進行，既實現(xiàn)了肝功能提升，又有助于緩解肝纖維化，側面印證聯(lián)合方案的可行性和實用性。此外，PCT作為診斷和監(jiān)測細菌炎性疾病感染的重要參數(shù)，CRP作為由白介素誘導肝臟合成的被公認為最有價值的典型急性時相蛋白，WBC作為對炎癥及進展性感染疾病輔助診斷最為原始和傳統(tǒng)的重要參數(shù)，三者水平的變化不僅直接反映著患者肝臟炎癥反應的活躍程度，還有助于對患者臨床病癥和炎癥活動進行監(jiān)控分析。而根據(jù)本研究結果，研究組PCT、CRP和WBC水平均低于對照組，也顯示聯(lián)合治療方案能夠減輕機體肝臟炎癥，加快肝功能恢復。不過由于本研究樣本選取數(shù)量較少，隨訪時間較短，后續(xù)仍需深入探究復方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的臨床效果。

綜上所述，復方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化效果顯著，能夠有效阻斷乙肝病毒復制，并抑制肝纖維化進程，改善患者肝臟炎癥，促進外周免疫及肝功能恢復，值得優(yōu)先選擇應用。

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（收稿日期：2023-11-01） （本文編輯：占匯娟）