紀(jì)金斗，于波

1 山東中醫(yī)藥大學(xué) 山東濟(jì)南 250014

2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 山東濟(jì)南 250014

創(chuàng)傷性異位骨化是指創(chuàng)傷后在非骨骼組織內(nèi)（肌肉、韌帶和肌腱部位等軟組織）出現(xiàn)成熟的板層狀骨的病理現(xiàn)象[1-2]，是常見(jiàn)的創(chuàng)傷和外科手術(shù)后并發(fā)癥，多見(jiàn)于骨折、脫位、人工關(guān)節(jié)置換、肌肉或軟組織挫傷等[3]。肘關(guān)節(jié)骨折后根據(jù)組織受損的不同程度，其異位骨化發(fā)生率約為7%～21%[4]，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后異位骨化發(fā)生率約為30%[5-6]。由于軟組織中存在鈣化骨形成，常引起復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、關(guān)節(jié)僵硬、神經(jīng)嵌壓、壓迫性潰瘍等癥，嚴(yán)重影響患肢的功能活動(dòng)。然而，創(chuàng)傷性異位骨化在組織學(xué)上的發(fā)生形成與骨折愈合的生理變化過(guò)程相似，預(yù)防和治療異位骨化又常導(dǎo)致骨不愈合并伴高復(fù)發(fā)率[7-8]。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》將自然界“溪谷”的涵義引申應(yīng)用至中醫(yī)學(xué)，“溪谷”定位于筋骨肉間，深入及骨并與其相連屬?！跋取闭顷P(guān)節(jié)周圍大小肌肉密集交匯并附著于骨之處，分肉之間，溪谷之會(huì)，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)關(guān)節(jié)及肌肉間隙的解剖結(jié)構(gòu)極為相似[9]?！跋葘俟恰崩碚撁鞔_指出“溪谷”作為筋骨肌肉的間隙，生理功能與局部組織的附屬肌肉和血液循環(huán)密切相關(guān)?！跋葘俟恰崩碚搹V泛地參與了創(chuàng)傷性異位骨化的生理功能及病理狀態(tài)。因此，“溪谷屬骨”理論可作為防治骨傷科疾病的指導(dǎo)與參考。

“溪谷屬骨”的理論淵源

《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》曰：“溪谷屬骨，皆有所起”，并注：“溪谷者，大小之分肉，連于骨而生起也”，認(rèn)為“溪谷”為分肉之間。王冰注解：“屬骨者，為骨相連屬處”?！端貑?wèn)·氣穴論篇》將自然界的溪谷比作人體分肉間的交會(huì)，并引申為筋骨關(guān)節(jié)間氣血津液流通的縫隙，涉及機(jī)體虛空無(wú)形的特殊結(jié)構(gòu)，其中大的縫隙為谷，小的縫隙為溪，因其無(wú)形，而成其有用[10]。張介賓在《類經(jīng)》曰“肉之會(huì)依乎骨，骨之會(huì)在乎節(jié)……而溪谷出乎其中?！薄端貑?wèn)經(jīng)注節(jié)解·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》認(rèn)為溪谷為“骨相連處”。在五行學(xué)說(shuō)中，腎主閉藏，似溪谷含納，腎不藏精，邪客骨間溪谷。因此，通過(guò)挖掘及延伸“溪谷屬骨”理論蘊(yùn)含的解剖意義及與中醫(yī)骨傷學(xué)的聯(lián)系，“溪谷”的結(jié)構(gòu)由抽象到具體逐漸清晰，“溪谷”位于五體之“肉”，深入及“骨”，淺出于“皮”，由骨節(jié)和（或）筋肉“搭建”而成的立體結(jié)構(gòu)，外有皮肉覆蓋，中間探之虛空，其內(nèi)有氣血津液的轉(zhuǎn)輸流通，遍布周身。

“溪谷屬骨”理論對(duì)疾病生理病理功能的闡釋

1 “溪谷屬骨”生理功能

1.1 “溪谷”為經(jīng)脈于腧穴處連及骨骼的分支 《素問(wèn)·氣穴論篇》“肉之大會(huì)為谷，肉之小會(huì)為溪，肉分之間，溪谷之會(huì)，以行榮衛(wèi)，以會(huì)大氣”，“有骨節(jié)而后有溪谷，有溪谷而后有穴俞，人身骨節(jié)三百六十五，而溪谷穴俞以應(yīng)之”。《靈樞·經(jīng)脈》云：“經(jīng)脈十二者，伏行分肉之間，深而不見(jiàn)”，肉分之間，即為溪谷之會(huì)。劉斌基于此提出“氣穴的結(jié)構(gòu)是由該部的孫絡(luò)和溪谷組成，氣穴是功能性概念，孫絡(luò)是實(shí)體性概念，溪谷是結(jié)構(gòu)性概念”，“溪谷”為經(jīng)絡(luò)在腧穴處連及深處骨骼的分支，并且氣血由分支匯合入主干形成“大氣”[11]。

1.2 “溪谷”為氣血流通之處，為骨之“脈” 《靈樞·癰疽》言：“中焦出氣如露，上注溪谷……化赤為血”，氣血津液必經(jīng)過(guò)“注溪谷”，而后遍布周身，連及并濡養(yǎng)骨節(jié)，為骨之“脈”。因此，“溪谷”作為經(jīng)脈氣血循行灌注的部位，為體內(nèi)氣血匯聚之所，為四肢之用，為筋骨之柔和?！度彘T事親》認(rèn)為：“谿谷者，骨空也”，骨為五體之一，亦為奇恒之腑，兼具中空的形態(tài)和藏精而不瀉的特點(diǎn)，這與《素問(wèn)·痿論篇》：“沖脈者，主滲灌溪谷”表示經(jīng)氣通過(guò)沖脈滲灌“溪谷”以含納的生理功能相一致[12]，“溪谷”為骨之屬，是氣血在五體的留存之所，為全身氣血調(diào)節(jié)具有重要作用。

2 “溪谷屬骨”的病理狀態(tài)

“溪谷”屬于一種結(jié)構(gòu)及功能性概念，其特殊結(jié)構(gòu)不僅是創(chuàng)傷性異位骨化的病位所在，其生理功能也決定病理變化為邪氣凝結(jié)肌肉組織，久成包塊硬結(jié)，痹阻經(jīng)脈?！端貑?wèn)·氣交變大論篇》曰：“水不及……其臟腎，其病內(nèi)舍腰脊骨髓，外在溪谷踹膝”，《素問(wèn)·金匱真言論篇》言：“北方黑色……藏精于腎，故病在溪”?！跋取蔽痪臃秩庵g，為經(jīng)脈在腧穴處連及深處骨骼的分支，既是榮衛(wèi)氣血交會(huì)之所，也是邪氣留客之地，故腎之病其變?cè)诠?，其病在溪?/p>

2.1 邪氣積聚，阻遏經(jīng)脈 《臨證指南醫(yī)案》闡述痹證的發(fā)病過(guò)程“外邪留著，氣血皆傷，其化為敗痰凝瘀，混處經(jīng)絡(luò)”，《靈樞·經(jīng)脈》篇曰：“骨為干，肉為墻”。創(chuàng)傷后血脈不暢，氣血凝結(jié)，病理產(chǎn)物多凝滯不去，留于經(jīng)脈注入溪谷間，損傷氣血津液，出現(xiàn)組織的形態(tài)異常及功能障礙，導(dǎo)致肌筋膜受損，引起肌肉間的無(wú)菌性炎癥，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1β、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和MCP-1升高，可導(dǎo)致肌源性間充質(zhì)干細(xì)胞（msenchymal stem cells，MSCs）異常激活，局部肌肉間隙異位骨化形成。

2.2 血溢脈外，營(yíng)衛(wèi)失和 《正體類要》曰“肢體損于外，則氣血傷于內(nèi)”。創(chuàng)傷或術(shù)后導(dǎo)致機(jī)體大傷，血溢脈外，氣血虧虛。而在骨肉失衡及營(yíng)衛(wèi)不和的基礎(chǔ)上，風(fēng)寒濕邪乘虛而入，筋骨痹阻，進(jìn)一步引動(dòng)溪谷間痰濕瘀血為患而發(fā)病?！跋取钡牟±頎顟B(tài)有熱有寒，熱者“脈熱肉敗，內(nèi)銷骨髓”，寒者“積寒留舍，內(nèi)為骨痹”榮衛(wèi)不行，氣血凝滯而為痹厥，所以與熱銷骨髓、骨痹等病癥關(guān)系密切[13]。

因此，創(chuàng)傷引起局部經(jīng)絡(luò)及組織血行不暢或血溢脈外，留滯不去，形成“瘀血”等病理產(chǎn)物藏于內(nèi)，局部筋脈失養(yǎng)，衛(wèi)外能力減弱，風(fēng)寒濕等邪乘虛而入，內(nèi)外合邪，加重脈絡(luò)痹阻?！端貑?wèn)·痹論篇》“在于脈則血凝而不流”。在邪氣積聚，阻遏經(jīng)絡(luò)，和血溢脈外，營(yíng)衛(wèi)失和等內(nèi)外作用的基礎(chǔ)上發(fā)為“血?dú)饽Y(jié)，積聚成痕”的基本病機(jī)。

創(chuàng)傷性異位骨化概述

1 成骨前體細(xì)胞

正常軟組織內(nèi)并不存在成骨細(xì)胞，存在于骨骼肌中的間充質(zhì)干細(xì)胞、肌衛(wèi)星細(xì)胞、成纖維/成脂肪祖細(xì)胞（FAPs）、肌腱祖細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞等都被發(fā)現(xiàn)參與異位骨化的形成[22-23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[24]，小鼠肌肉衛(wèi)星細(xì)胞受到骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）刺激在體外保持成骨分化的潛能。另外，在肌腱切斷的異位骨化大鼠模型中，病變局部肌肉間的FAPs特異性標(biāo)志物血小板生長(zhǎng)因子受體α表達(dá)的間充質(zhì)細(xì)胞增多，且表達(dá)軟骨分化轉(zhuǎn)錄因子Sox9。在動(dòng)物肌腱離斷模型中，異位骨組織中呈現(xiàn)25%的肌腱祖細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子 Scx陽(yáng)性[25]，證實(shí)軟組織中的肌衛(wèi)星細(xì)胞、FAPs和肌腱祖細(xì)胞在BMP誘導(dǎo)的異位骨化形成中起主要作用。

2 軟骨內(nèi)成骨途徑

創(chuàng)傷性異位骨化的形成需要具備成骨前體細(xì)胞、誘導(dǎo)因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和局部微環(huán)境三個(gè)條件[14-17]，經(jīng)歷炎癥期、纖維增生期、凝結(jié)期、軟骨形成、軟骨內(nèi)骨化等階段[18]。創(chuàng)傷所致局部組織損傷，致使炎性因子長(zhǎng)期過(guò)度刺激，使骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）的過(guò)度激活和隨之而來(lái)的激活素1型受體的級(jí)聯(lián)激活，使MSCs不斷受到刺激，改變了原始的分化方向，導(dǎo)致軟骨內(nèi)異常成骨[19-20]。最近研究表明[21]，CK2/ HAUSP通路是Runx2穩(wěn)定性的關(guān)鍵調(diào)控因子，因?yàn)镃K2使經(jīng)典的成骨轉(zhuǎn)錄因子Runx2磷酸化，并動(dòng)員特異性蛋白酶（Herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease，HAUSP）來(lái)穩(wěn)定Runx 2，使其遠(yuǎn)離蛋白酶體降解，同時(shí)破骨細(xì)胞活性也增強(qiáng)，于軟骨干及末端吸收軟骨，內(nèi)皮細(xì)胞侵入，形成新的血管，引入成骨細(xì)胞形成骨基質(zhì)，形成初級(jí)小梁骨，軟骨基質(zhì)的外層被骨骼取代，形成骨膜，而破骨細(xì)胞破壞骨小梁，形成骨髓腔。

“溪谷屬骨”理論對(duì)創(chuàng)傷性異位骨化的指導(dǎo)作用

“溪谷屬骨”理論說(shuō)明“溪谷”在空間結(jié)構(gòu)上與骨相連屬的關(guān)系，也表明五體中“肉”與“骨”的直接關(guān)聯(lián)。肌肉與骨骼同來(lái)源于中胚層，二者位置鄰近，除機(jī)械耦合外，還存在生物代謝上的共存和適應(yīng)關(guān)系[26]。

創(chuàng)傷性異位骨化在中醫(yī)學(xué)歸屬于“瘀血痹”范疇，基本病機(jī)為“血?dú)饽Y(jié)，積聚成痕”。創(chuàng)傷后筋脈損傷致使氣滯血瘀，氣血凝結(jié)于肌肉組織，積久形成包塊硬結(jié)。即血腫擴(kuò)散到肌肉層，骨骼肌受此刺激后分泌骨形成蛋白（BMPs）、IL-6、IL-17等“肌源性因子”，促進(jìn)肌肉間產(chǎn)生類似于骨痂的骨組織[27]。Bing Tu 等[28]研究表明肌肉中的IL- 17活性作為異位骨化形成的誘導(dǎo)和啟動(dòng)因子，IL-17的異常表達(dá)通過(guò)激活βcatenin信號(hào)通路促進(jìn)MSCs的成骨分化，在創(chuàng)傷性小鼠模型局部注射IL- 17中和抗體或藥物抑制IL- 17R或β- catenin信號(hào)通路，可減弱異位骨化形成，阻止外傷性異位骨化的進(jìn)展。

依據(jù)“溪骨屬骨”理論及“血?dú)饽Y(jié)，積聚成痕”的基本病機(jī)，治宜“活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)”原則，通過(guò)分期辨證，給予中藥內(nèi)服或局部外用熏洗，或配合按、推、揉等理筋手法將肌肉間隙作為作用靶點(diǎn)等，能起到改善軟組織間血液循環(huán)，增加肌肉肌力和關(guān)節(jié)活動(dòng)度，促進(jìn)血腫和骨化組織等吸收，軟化僵硬的組織等作用[29]。梁國(guó)光等[30]運(yùn)用口服具有活血化瘀和行氣通絡(luò)作用，最終達(dá)到止痛作用的軟堅(jiān)湯和中藥燙療來(lái)治療成人肘關(guān)節(jié)異位骨化，其有效率達(dá)94.94%，明顯高于對(duì)照組。林向全等[31]將活血化瘀、消腫止痛功用的中藥熏洗方治療異位骨化，并與常規(guī)手術(shù)切除治療對(duì)比療效顯著，可有效緩解患者疼痛并提高患肢活動(dòng)度。

結(jié)語(yǔ)

“溪谷屬骨”理論作為骨傷科疾病的指導(dǎo)理論，將骨本身的特征及其與筋、肉之間的聯(lián)系高度概括，認(rèn)為創(chuàng)傷性異位骨化的病位在“溪谷”，發(fā)病基礎(chǔ)不離“溪谷”。因此，“溪谷屬骨”理論在結(jié)構(gòu)與功能上都與創(chuàng)傷性異位骨化形成的病因病機(jī)密切相關(guān)，也為臨床防治創(chuàng)傷性異位骨化提供從“溪谷”論治的新思路。但由于對(duì)“溪骨屬骨”的文獻(xiàn)論述較少，且集中在對(duì)古籍經(jīng)典的解讀和闡述，尚未與臨床應(yīng)用相結(jié)合。因此，未來(lái)仍需以“溪谷屬骨”理論為指導(dǎo)應(yīng)用小針刀或中醫(yī)腧穴點(diǎn)按等大量的中醫(yī)操作，證實(shí)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)成骨前體細(xì)胞及炎性因子來(lái)達(dá)到抑制異位骨化的形成機(jī)理，為臨床防治創(chuàng)傷性異位骨化提供新策略。