肝豆?fàn)詈俗冃院喜㈦p相情感障礙抑郁發(fā)作1例

向 偉，陳 妍

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又稱Wilson ?。╓ilson’s disease，WD），是一種常染色體隱性單基因遺傳病，由位于第13 號(hào)染色體長臂的ATP7B 基因突變所致［1］。ATP7B 基因變異使得膽道銅排泄受阻，過量的銅沉積在全身多個(gè)組織器官，導(dǎo)致肝病、運(yùn)動(dòng)障礙、精神癥狀以及眼部、腎臟和血液系統(tǒng)受損。該病臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)且變異程度大，容易出現(xiàn)漏診。WD 可能導(dǎo)致抑郁、焦慮、強(qiáng)迫等，其中以抑郁障礙最為常見。目前，臨床關(guān)于WD 共病精神疾病較少見。在藥物選擇方面，由于缺乏對(duì)軀體疾病的評(píng)估，部分藥物治療存在副反應(yīng)。本文報(bào)道了一例WD 共病雙相情感障礙抑郁發(fā)作的診斷和治療經(jīng)過，以期為精神科醫(yī)生對(duì)該合并情況的診治提供參考。

1 病 例

患者女性，17 歲，因“情緒欠佳、易煩躁5 月+”，于2023 年3 月15 日首次來我院就診。患者5 歲時(shí)因發(fā)熱、咽喉疼痛、肝功能異常在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，后行基因檢測(cè)并診斷為WD，服用D-青霉胺后出現(xiàn)皮疹，后換用葡萄糖酸鋅治療至16 歲，每半年隨訪的相關(guān)指標(biāo)偶有輕度異常，病情總體穩(wěn)定。患者在5～16 歲期間未出現(xiàn)抑郁發(fā)作和躁狂發(fā)作等精神異常表現(xiàn)。2022年5月，患者自行停用葡萄糖酸鋅，停藥后起初無明顯異常。2022年10月，患者出現(xiàn)情緒不佳、煩躁、好發(fā)脾氣，繼而情緒低落、缺乏動(dòng)力、興趣減退、注意力不集中、緊張焦慮、伴心跳加快、呼吸困難，無法繼續(xù)學(xué)業(yè)。既往史：5 歲時(shí)確診WD。家族史：否認(rèn)家族遺傳疾病史，否認(rèn)兩系三代精神障礙家族史。體格檢查：角膜K-F 環(huán)陰性，神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。輔助檢查：與銅代謝相關(guān)的生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果如下。銅藍(lán)蛋白：130 mg/L（參考值200～500 mg/L）；24 h 尿銅：84.2 μg/24 h（參考值15.0～60.0 μg/24 h）；肝功能檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶60 U/L（參考值7～40 U/L）。腹部B 超：肝臟未見明顯異常。頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）：未見明顯異常?；驒z測(cè)：ATP7B基因（c. 2924C＞A p. S975Y；c. 3443T＞C p. I1148T）。Leipzig 評(píng)分系統(tǒng)6 分。臨床量表評(píng)定：漢密爾頓抑郁量表24 項(xiàng)版（Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24）評(píng)分為35 分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評(píng)分為25分。精神檢查：意識(shí)清、定向全、接觸合作，未引出感知覺綜合障礙，思維連貫、情緒低落、伴焦慮癥狀、興趣減退、精力不足、自我感覺差，主訴軀體不適癥狀較多，睡眠差，既往出現(xiàn)情緒高漲、情緒不穩(wěn)，自知力部分存在。根據(jù)《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮診斷：①肝豆?fàn)詈俗冃?；②雙相情感障礙抑郁發(fā)作。

2 討 論

在雙相情感障礙的發(fā)病過程中，遺傳和環(huán)境因素具有不可忽視的作用［2］。本病例是WD 繼發(fā)抑郁發(fā)作還是共病抑郁發(fā)作，需考慮如下因素：①從病程來看，患者5～16 歲長期服用葡萄糖酸鋅，每半年的隨訪結(jié)果偶有指標(biāo)異常，但未見抑郁發(fā)作。本次抑郁發(fā)作后，患者尿銅和肝功能指標(biāo)出現(xiàn)異常，無法判斷患者的情緒問題與WD 存在因果關(guān)系。②盡管部分WD 患者可能出現(xiàn)精神癥狀，但在疾病的哪一階段出現(xiàn)，尚無定論［3］。有研究報(bào)道，未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損的患者發(fā)生精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)較低，往往在神經(jīng)系統(tǒng)受損后，患者才會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙甚至精神障礙［4-5］。關(guān)于WD 繼發(fā)雙相情感障礙的MRI研究表明，基底神經(jīng)節(jié)異常與WD 引起雙相情感障礙有關(guān)［6］。但Spyridi 等［7］報(bào)道了1 例既無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、又缺乏腦影像學(xué)異常改變的WD 患者表現(xiàn)為精神障礙。提示精神障礙與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能無明顯相關(guān)性。本病例MRI 檢查未見異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征，提示患者抑郁發(fā)作與WD 的相關(guān)性不強(qiáng)。因此，考慮共病診斷。

患者5 歲時(shí)基因檢測(cè)診斷為WD，體格檢查顯示角膜K-F 環(huán)陰性。Harry 等［8］確定角膜K-F 環(huán)是由大小不一的銅電子致密物沉積于角膜后彈力層所致。有研究表明，WD 患者角膜K-F 環(huán)陽性率為85.5%［9］。根據(jù)《肝豆?fàn)詈俗冃栽\療指南（2022 年版）》［10］，應(yīng)用Leipzig 評(píng)分系統(tǒng)，總分≥4 分可確診，3 分為疑似診斷，≤2 分則排除診斷?；颊哂懈闻K損害、銅藍(lán)蛋白水平降低、24 h 尿銅水平升高以及ATP7B 基因陽性，可明確診斷為WD。根據(jù)《中國雙相障礙防治指南（第二版）》，雙相情感障礙的治療以心境穩(wěn)定劑為主，對(duì)于雙相抑郁發(fā)作，可使用拉莫三嗪、丙戊酸鈉以及非典型抗精神病藥物［2］。WD患者常出現(xiàn)錐體外系副反應(yīng)，可能是由中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變導(dǎo)致言語相關(guān)肌肉麻痹或運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)引起的。有研究表明，WD 患者在接受精神科藥物治療時(shí)，更易出現(xiàn)不良反應(yīng)［11］，因此，在選擇精神科藥物時(shí)，需全面考慮藥物副作用。目前多建議使用的非典型抗精神病藥物有氯氮平［12］、喹硫平［13］和奧氮平［14］等，但氯氮平可能導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏，奧氮平可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加以及代謝異常，喹硫平可能增加體位性低血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等。對(duì)于共病雙相情感障礙抑郁發(fā)作的患者，丙戊酸鹽無增加錐體外系副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但丙戊酸鹽一方面可能引起血小板數(shù)量減少［15］，故其與D-青霉胺聯(lián)用時(shí)，需定期隨訪血小板計(jì)數(shù)；另一方面，丙戊酸鹽可能導(dǎo)致多囊卵巢綜合征［16］，存在一定的致畸性，故不適用于年輕的女性患者。拉莫三嗪無增加錐體外系副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)雙相情感障礙抑郁發(fā)作的療效較好［17］，可推薦使用。但患者在確診WD 后服用D-青霉胺，因出現(xiàn)皮疹而換用葡萄糖酸鋅治療。D-青霉胺屬氨基酸衍生物，能與組織內(nèi)沉積的銅結(jié)合成水溶性物質(zhì)并隨尿液排出，是治療WD 的一線藥物［3，18］。D-青霉胺常見的不良反應(yīng)包括皮疹、發(fā)熱、白細(xì)胞和血小板數(shù)量減少、淋巴結(jié)腫大以及蛋白尿［19］。拉莫三嗪會(huì)引起皮疹，本例患者從低劑量25 mg/d開始，治療2周后再增加劑量至100 mg/d，無皮疹出現(xiàn)。

關(guān)于抗抑郁劑治療BD，目前存在爭(zhēng)議。若患者抑郁癥狀嚴(yán)重且伴焦慮癥狀，可在心境穩(wěn)定劑的基礎(chǔ)上短期聯(lián)用抗抑郁劑，并建議使用轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)低的藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）（帕羅西汀除外）［2］。本例患者在拉莫三嗪100 mg/d的基礎(chǔ)上聯(lián)合舍曲林50 mg/d治療8周后情緒穩(wěn)定，HAMD-24評(píng)分為8分，HAMA 評(píng)分為6 分。在后續(xù)治療中，可逐漸減少舍曲林劑量，以拉莫三嗪治療為主。

綜上所述，本案例提示：在精神科臨床工作中，應(yīng)充分考慮患者是否存在軀體疾病，并分析精神疾病與軀體疾病之間是否存在因果關(guān)系。在藥物治療過程中，需綜合考慮抗精神病藥物對(duì)軀體疾病的影響，做到診斷明確、治療恰當(dāng)。