羅冬玲 楊子陽(yáng) 李賀智 費(fèi)洪文 張曹進(jìn)

先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是新生兒先天性畸形的常見原因。 2019 年發(fā)表的一篇納入了260 項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述指出,CHD 的全球平均患病率已從4.547‰(1970 至1974 年)上升至9.410‰(2010 至2017 年)[1]。 隨著診斷及治療技術(shù)的進(jìn)步,CHD 患者的死亡率顯著下降[2-4]。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)資料粗略估計(jì),CHD 的全球死亡率已從1990 年的7.1/10 萬(wàn)下降至2019 年的2.8/10 萬(wàn)[5]。 大多數(shù)CHD 患兒可存活至成年。最新數(shù)據(jù)顯示,成人先天性心臟病(adult congenital heart disease, ACHD)患者在全球范圍內(nèi)的數(shù)量已超過患病兒童[2],而且正以每年5% 的速度增加[4-6]。 高收入國(guó)家的ACHD 患病率為170/10 萬(wàn)～620/10 萬(wàn)[7-8]。 由于缺乏直接的流行病學(xué)資料,我國(guó)ACHD 的實(shí)際患病率尚不明確。 根據(jù)中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2022 推算的數(shù)據(jù),2020 年我國(guó)CHD 患者預(yù)估超過2 百萬(wàn)人[9]。

早期糾正CHD 患者心臟結(jié)構(gòu)及功能的異常有益于患者的長(zhǎng)期存活,然而,國(guó)外的注冊(cè)研究數(shù)據(jù)顯示,約有5%的CHD 患者在成年接受手術(shù)治療,其中約70%的患者為首次干預(yù)[10];在缺乏新生兒心臟篩查的欠發(fā)達(dá)地區(qū),成人首次手術(shù)的比例可能更高。 未糾正心臟缺損的CHD 患者易出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、心律失常、感染性心內(nèi)膜炎、腦膿腫、腦血管意外等并發(fā)癥,從而影響患者的壽命及生活質(zhì)量[2]。肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度是ACHD 患者能否接受手術(shù)治療及影響遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素。

在先天性左向右分流影響下,肺循環(huán)血流量增加,內(nèi)皮細(xì)胞在長(zhǎng)期高于生理水平的剪切力作用下出現(xiàn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、炎性細(xì)胞浸潤(rùn),進(jìn)而出現(xiàn)平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外間質(zhì)增生、微循環(huán)血栓形成等病理改變。 在上述病理改變過程中,肺血管床阻力逐漸增大,肺血管壓力升高,左向右分流將逐漸減少,出現(xiàn)雙向分流,最終進(jìn)展為艾森門格綜合征而使患者徹底失去手術(shù)機(jī)會(huì)。 得益于5-磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑等靶向藥物的推廣應(yīng)用,重獲手術(shù)機(jī)會(huì)的成人先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓(adult congenital heart disease associated pulmonary artery hypertension,ACHD-PAH)患者正逐年增多。但是,由于缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),ACHD-PAH患者手術(shù)時(shí)機(jī)的評(píng)估流程缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),更多依賴于單中心的臨床經(jīng)驗(yàn),極大地限制了ACHD 患者的治療及規(guī)范化管理。 筆者課題組長(zhǎng)期專注于ACHD的臨床研究,利用ACHD 患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、超聲心動(dòng)圖參數(shù),建立了體-肺分流相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓手術(shù)時(shí)機(jī)預(yù)測(cè)模型及評(píng)價(jià)體系。 本文對(duì)此進(jìn)行總結(jié)并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)體-肺分流相關(guān)性PAH 手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇進(jìn)行深入的探討及分析。

1 體-肺分流相關(guān)性PAH 手術(shù)時(shí)機(jī)

心導(dǎo)管檢查作為肺動(dòng)脈高壓診斷的金標(biāo)準(zhǔn),能有效評(píng)估體-肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)情況,提供體-肺循環(huán)血管壓力及血氧飽和度等指標(biāo)值,并通過Fick 法間接測(cè)算肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)、肺-體循環(huán)血流量比值(Qp/Qs)、肺-體循環(huán)阻力比值(Rp/Rs)等參數(shù),從而為臨床制定治療方案提供參考。 2018 年AHA/ACC 的ACHD 管理指南及2020 年ESC 的ACHD 管理指南均指出,Qp/Qs＞1.5、Rp/Rs＜1/3 或PVR＜3 wood units 的患者應(yīng)盡早接受手術(shù)治療;相反,Qp/Qs＜1.5、Rp/Rs＞2/3和(或)PVR≥5 wood units 或已進(jìn)展為艾森門格綜合征的患者,不適合直接行外科手術(shù)修補(bǔ)或介入治療[11-12]。

基于相關(guān)指南的推薦,對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)初診達(dá)標(biāo)的ACHD 患者,可在就診時(shí)同期接受外科手術(shù)或介入治療,隨后進(jìn)行規(guī)律的臨床隨訪。 但是,對(duì)于Qp/Qs ＞1.5,而1/3 ＜Rp/Rs ＜2/3 或PVR 為3 ～5 wood units 的ACHD-PAH 患者,經(jīng)過靶向藥物治療后,能否再次獲得外科手術(shù)或介入治療的機(jī)會(huì),以及如何確定再次外科手術(shù)或介入治療的時(shí)機(jī),目前尚缺乏準(zhǔn)確、高信度的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 此外,對(duì)于暫時(shí)屬于外科手術(shù)或介入治療禁忌證的ACHDPAH 患者,經(jīng)靶向藥物治療后的隨訪周期、二次有創(chuàng)的心導(dǎo)管檢查時(shí)機(jī)、術(shù)后繼續(xù)藥物治療等問題,也缺乏相應(yīng)的研究結(jié)果支持。 因此,規(guī)范ACHDPAH 患者的術(shù)前診斷、確定這部分患者的手術(shù)時(shí)機(jī)及建立成熟的隨訪管理體系,對(duì)臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)意義。

2 超聲心動(dòng)圖在手術(shù)時(shí)機(jī)評(píng)估中的作用

超聲心動(dòng)圖作為一種無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、有效的成像手段,是CHD 診斷和肺動(dòng)脈高壓篩查的首選工具。通過測(cè)量常規(guī)參數(shù)即可計(jì)算肺動(dòng)脈壓力、PVR、肺血容量、心輸出量等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),有助于疾病診斷及病情評(píng)估。

在沒有肺動(dòng)脈瓣狹窄且無右心室流出道梗阻的患者中,三尖瓣反流速度及右心室流出道加速時(shí)間是評(píng)估肺動(dòng)脈壓力最常用的指標(biāo)。 當(dāng)存在三尖瓣反流時(shí),可利用改良的伯努利方程及估測(cè)的右心房壓計(jì)算出肺動(dòng)脈收縮壓(systolic pulmonary artery pressure,sPAP)。 肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary artery pressure, mPAP)可通過估測(cè)的sPAP 計(jì)算得出：mPAP=0.61×sPAP+2;也可通過脈沖多普勒測(cè)量右心室流出道的血流加速時(shí)間(acceleration time,AT),再利用公式mPAP=79-(0.45×AT)直接計(jì)算得出。 雖然超聲心動(dòng)圖估測(cè)的肺動(dòng)脈壓力與右心導(dǎo)管測(cè)得的壓力存在良好的相關(guān)性,但是受患者肥胖、胸廓扁平化、超聲探頭與反流的三尖瓣血流不同軸等眾多因素的影響,其準(zhǔn)確性有待提高。 以超聲心動(dòng)圖估測(cè)房間隔缺損患者的sPAP 為例,約有45.9%的患者高估10 mmHg 以上,24.5%的患者高估超過20 mmHg,還有10.1%的患者至少低估10 mmHg[13]。因此,超聲心動(dòng)圖估測(cè)的肺動(dòng)脈壓力與實(shí)際右心導(dǎo)管測(cè)得的壓力存在不同程度的差異,臨床上不能用于肺動(dòng)脈高壓的明確診斷。

盡管如此,超聲心動(dòng)圖在評(píng)估已確診的ACHD-PAH患者的血流動(dòng)力學(xué)變化及指導(dǎo)臨床治療上仍具有十分重要的作用。 早在2008 年就有學(xué)者提出,肺動(dòng)脈瓣反流相關(guān)參數(shù)與PVR 具有良好的相關(guān)性[14]。徐崢嶸等[15]研究發(fā)現(xiàn),房間隔缺損患者的肺靜脈速度時(shí)間積分與導(dǎo)管測(cè)量的肺血流量呈正相關(guān),超聲心動(dòng)圖可定量評(píng)估ACHD-PAH 患者的肺血流量。如前文所述,Qp/Qs＞1.5 是ACHD 患者接受外科手術(shù)或介入治療的必要條件。 初診無外科手術(shù)或介入治療適應(yīng)證的患者,在靶向藥物治療后,可行無創(chuàng)的超聲心動(dòng)圖檢查以初步評(píng)估肺血流量的變化。此外,周胤等[16]研究發(fā)現(xiàn),肺靜脈血流速度與成人房間隔缺損相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(atrial septal defect associated pulmonary artery hypertension,ASD-PAH)患者的PVR、mPAP 呈負(fù)相關(guān),與混合靜脈血氧飽和度、心臟指數(shù)呈正相關(guān)。 接受房間隔缺損封堵治療的患者術(shù)前肺靜脈平均流速明顯高于未封堵組;術(shù)前肺靜脈流速＞0.7 m/s 的患者右心房?jī)?nèi)徑、右心室內(nèi)徑較術(shù)前明顯縮小,而肺靜脈流速≤0.7 m/s 組的患者右心房、右心室內(nèi)徑恢復(fù)不顯著。該研究結(jié)果提示,肺靜脈血流速度有望成為判斷ASD-PAH 患者手術(shù)時(shí)機(jī)及評(píng)估預(yù)后的有效指標(biāo)。而且,上述研究通過分析既往病例數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)體-肺分流相關(guān)性PAH 患者的左心室舒張末內(nèi)徑與PVR呈負(fù)相關(guān),這與PVR 升高,返回左心的肺循環(huán)血容量減少有關(guān)。 左心室舒張末內(nèi)徑大小可在一定程度上反映患者的病情變化。

雖然單一的心臟超聲參數(shù)在一定程度上能反映患者的血流動(dòng)力學(xué)狀況,但其準(zhǔn)確性不高且應(yīng)用場(chǎng)景受限。 超聲心動(dòng)圖的多參數(shù)預(yù)測(cè)模型,有助于輔助臨床觀察患者病情變化。 LI 等[17]針對(duì)139 例ASD-PAH 患者的研究發(fā)現(xiàn),三尖瓣環(huán)收縮位移、sPAP 及肺靜脈瓣峰值流速與PVR 相關(guān);通過構(gòu)建這三項(xiàng)指標(biāo)的峰值速度模型,可初步判斷ASD-PAH患者心臟畸形得到糾正的概率,對(duì)糾正概率＞60%者,建議行心導(dǎo)管檢查以明確手術(shù)時(shí)機(jī)。 YANG等[18]在另一項(xiàng)納入1 785 例ACHD 患者的研究中,通過單因素多因素回歸分析的方法,篩選出與手術(shù)可行性相關(guān)的參數(shù),包括估測(cè)sPAP、肺動(dòng)脈瓣流速、左心房和右心房?jī)?nèi)徑等;再根據(jù)上述指標(biāo)構(gòu)建評(píng)分系統(tǒng),用于評(píng)估ACHD-PAH 患者的手術(shù)可行性,當(dāng)評(píng)分＞12 分時(shí),能手術(shù)糾正心臟畸形的概率超過80%,而評(píng)分＜6 分者,手術(shù)糾正心臟畸形的概率不足20%(AUC=0.87)。 該評(píng)分系統(tǒng)有助于臨床隨訪中評(píng)估患者再次進(jìn)行有創(chuàng)心導(dǎo)管檢查的時(shí)機(jī)。 該方法涉及的參數(shù)均為常規(guī)診療參數(shù),并不額外增加醫(yī)生和患者負(fù)擔(dān),且評(píng)分模型簡(jiǎn)便、易操作,有助于臨床推廣應(yīng)用。 但受限于既往的研究方法,基于簡(jiǎn)單維度的預(yù)測(cè)模型難以全面準(zhǔn)確地對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化指導(dǎo)。 近年來,隨著機(jī)器學(xué)習(xí)等新方法的快速發(fā)展,科研工作者可將復(fù)雜、多維度的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析,全方位模擬患者的疾病狀態(tài),構(gòu)建擁有更高預(yù)測(cè)效能的模型。 LUO 等[19]共納入246 例符合邊緣適應(yīng)證的ACHD-PAH 患者,利用機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)其臨床資料、實(shí)驗(yàn)室和心臟超聲檢查以及右心導(dǎo)管參數(shù)進(jìn)行聚類分析。 研究結(jié)果顯示,ACHD-PAH患者存在病種差異(三尖瓣前與三尖瓣后的體-肺分流),同一病種亦包含不同類別特征的個(gè)體,而這些類別特征可影響患者術(shù)后療效。 該研究提示,在為ACHD-PAH 患者制定治療方案時(shí),應(yīng)綜合考慮患者的疾病類型及相關(guān)類別特征,以預(yù)判其術(shù)后可能出現(xiàn)的結(jié)局,并及時(shí)調(diào)整治療策略。 但是,由于上述研究為單中心回顧性研究,納入的患者多為簡(jiǎn)單的體-肺分流性CHD 患者,因此仍需進(jìn)一步探索其外部驗(yàn)證效能,并在危重患者或復(fù)雜CHD 患者中驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確度。

3 小結(jié)與展望

在過去的幾十年里,ACHD 的診治發(fā)生了巨大的變化：既往認(rèn)為無法手術(shù)的合并嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的ACHD 患者,隨著靶向藥物的推廣應(yīng)用及手術(shù)技術(shù)的日益精進(jìn),重獲手術(shù)機(jī)會(huì)成為可能,而在此過程中面臨的各種挑戰(zhàn)必將繼續(xù)增加。 超聲心動(dòng)圖作為一種無創(chuàng)、簡(jiǎn)便的成像手段,在疾病篩查及臨床隨訪中的作用至關(guān)重要。 基于超聲心動(dòng)圖參數(shù)的預(yù)測(cè)模型不僅能提高無創(chuàng)參數(shù)量化血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的準(zhǔn)確性,而且還能對(duì)處于不同病程、不同階段的ACHD 患者的手術(shù)可行性進(jìn)行初步評(píng)估,避免反復(fù)進(jìn)行有創(chuàng)的心導(dǎo)管檢查,減少了患者的射線暴露及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),有助于提高ACHD 的綜合管理質(zhì)量。