程 磊, 孫 偉, 彭東閣, 陳火育

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 胸外二區(qū),海南 ?？?570311

肺癌在我國(guó)的發(fā)病率及病死率均位居所有腫瘤的首位[1]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌及小細(xì)胞肺癌。有研究報(bào)道,肺腺癌是肺癌最常見(jiàn)的亞型之一,且較易發(fā)生基因突變,約占肺癌的85%[2]。近年來(lái),隨著基因測(cè)序技術(shù)和分子靶向藥物的不斷發(fā)展和廣泛應(yīng)用,一系列肺癌驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn),靶向藥物治療給存在基因突變的肺腺癌患者帶來(lái)了顯著的臨床獲益[3]。目前,腫瘤組織活檢仍是識(shí)別基因突變類(lèi)型的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但值得注意的是,由于腫瘤高度的異質(zhì)性,單次組織活檢獲得的組織標(biāo)本并不能全面反映該腫瘤的基因信息,而重復(fù)活檢會(huì)增加腫瘤局部轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[4],且要考慮到患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。鑒于這些局限性,臨床工作中迫切需要一種非侵入性、可重復(fù)性、經(jīng)濟(jì)的方法來(lái)預(yù)測(cè)肺腺癌患者的驅(qū)動(dòng)基因。影像學(xué)的經(jīng)濟(jì)性及無(wú)創(chuàng)性可以為肺腺癌患者提供多次更全面的病灶信息,并且其可視化對(duì)于評(píng)估腫瘤侵襲性及預(yù)后至關(guān)重要[5]。本文對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodule,GGN)肺腺癌的CT特征與常見(jiàn)基因突變類(lèi)型的研究進(jìn)展進(jìn)行探討,旨在通過(guò)影像學(xué)特征更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)基因分子分型。

1 磨玻璃結(jié)節(jié)概述

隨著肺癌篩查的普及和低劑量多層螺旋CT的廣泛應(yīng)用,肺部GGN的檢出率不斷提高。Remy-Jardin等[6]和Collins等[7]提出了GGN的概念,GGN是基于肺組織密度改變的一種影像學(xué)表現(xiàn),即密度增高的云霧狀但不掩蓋支氣管結(jié)構(gòu)及肺血管結(jié)構(gòu)的陰影或類(lèi)圓形結(jié)節(jié),GGN局部肺組織密度模糊增加,類(lèi)似于磨砂玻璃。按照結(jié)節(jié)實(shí)性成分占比,GGN可分為混合性磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed ground-glass nodule,mGGN)和不含實(shí)體成分的純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodule,pGGN)。目前認(rèn)為,GGN可能是惡性/良性腫瘤、炎癥、間質(zhì)性疾病、肺內(nèi)淋巴結(jié)等。短暫存在的磨玻璃陰影(ground glass opacity,GGO)可能由炎癥引起,但持續(xù)存在的GGO往往是癌前病變或肺癌[8-9]。GGN與肺腺癌密不可分。2021年世界衛(wèi)生組織肺腺癌病理分類(lèi)將肺腺癌分為浸潤(rùn)前病變、微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)和浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC),浸潤(rùn)前病變包括不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)及原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)[10]。有研究表明,pGGN與AAH和AIS密切相關(guān),mGGN與MIA和IAC密切相關(guān),且GGN的生長(zhǎng)遵循AAH、AIS、MIA到IAC這一進(jìn)展階段[11]。

2 EGFR突變CT征象相關(guān)研究

2.1 EGFR概述 肺腺癌的基因突變類(lèi)型中最典型的是EGFR突變,常見(jiàn)于亞洲、女性及不吸煙患者。EGFR突變占肺腺癌總突變率的50%～60%,位居首位。EGFR突變位點(diǎn)主要發(fā)生在18、19、20、21號(hào)外顯子,其中,EGFR 19外顯子缺失和外顯子21 L858R突變是最常見(jiàn)的突變位點(diǎn),約占90%,其他突變類(lèi)型共約占10%。自2003年全球首個(gè)分子靶向藥物吉非替尼上市,便打開(kāi)了分子靶向藥物治療肺腺癌的大門(mén)。有研究報(bào)道,EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)可以明顯延長(zhǎng)肺腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期,提高患者的生活質(zhì)量[12-13]。

2.2 EGFR突變與GGN關(guān)系 EGFR參與細(xì)胞的增殖與凋亡,進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)活動(dòng)。Kobayashi等[14]研究發(fā)現(xiàn),EGFR在AAH、AIS、MIA、IAC中的突變率分別為1.5%、13.4%、26.9%、58.2%,與野生型比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),認(rèn)為EGFR突變是肺GGN由AIS到IAC的驅(qū)動(dòng)因素。陸雯雯等[15]研究79例肺GGN患者,EGFR突變率為51.9%,其中,外顯子19和21的突變率分別為39%、58.5%,在pGGN和實(shí)性成分<5 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)患者中,EGFR突變組GGN的大小、質(zhì)量、體積均高于野生組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),對(duì)GGN性肺腺癌預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)有一定的輔助價(jià)值。Yang等[16]研究發(fā)現(xiàn),EGFR突變組GGN的體積和直徑較野生組大,這與EGFR突變可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)。但另有研究發(fā)現(xiàn),EGFR突變更易出現(xiàn)于直徑較小的腫瘤[17-19]。上述研究存在爭(zhēng)議可能是因?yàn)椴≡畹臅r(shí)間、測(cè)量方法不同或選擇性偏差等引起。

2.3 GGN成分、比例與EGFR突變的關(guān)系 GGO的比例與EGFR基因突變密切相關(guān)。Zou等[20]研究發(fā)現(xiàn),GGO是EGFR突變的獨(dú)立相關(guān)因素,CT顯示為GGO更容易出現(xiàn)EGFR突變。Hong等[21]針對(duì)肺腺癌患者的影像學(xué)特征進(jìn)行分析,納入250例腺癌切除患者,發(fā)現(xiàn)EGFR突變?cè)谂院蛷牟晃鼰熣咧忻黠@更常見(jiàn),EGFR基因突變的GGO比例高于EGFR未突變的患者,EGFR突變?cè)贕GO≥50%的腫瘤中更為常見(jiàn),并且認(rèn)為CT中GGO陰性是預(yù)測(cè)EGFR基因突變陰性的唯一獨(dú)立因素;EGFR陽(yáng)性的肺腺癌患者中EGFR 19或21突變的GGO比例顯著高于野生型肺腺癌患者,與Wang等[22]的研究結(jié)果一致。此外,Wang等[22]進(jìn)一步證明了外顯子21突變的腫瘤GGO比例顯著高于外顯子19突變腫瘤和EGFR未突變腫瘤。Liu等[23]評(píng)估了385例手術(shù)切除肺腺癌患者的術(shù)前胸部CT結(jié)果,結(jié)果顯示,EGFR突變陽(yáng)性常見(jiàn)于女性及不吸煙患者,CT表現(xiàn)為mGGO或pGGO更易發(fā)生EGFR突變,影像學(xué)征象如腫瘤大小、空氣支氣管征、空泡征、病變附近的支氣管血管束增厚等是預(yù)測(cè)EGFR突變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;CT特征結(jié)合臨床變量預(yù)測(cè)EGFR突變的受試者工作特征曲線下面積最大,可以更好地預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)。Han等[24]研究發(fā)現(xiàn),GGO占比與外顯子21突變率的相關(guān)性明顯高于外顯子19,GGO不僅是EGFR突變的相關(guān)因素,也是EGFR外顯子21的相關(guān)發(fā)生因素,與Lee等[25]研究結(jié)果一致。Cheng等[26]通過(guò)薈萃分析研究EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的CT形態(tài)學(xué)特征,共納入13項(xiàng)研究,51.12%(1 097/2 146)的患者EGFR突變陽(yáng)性;mGGO較pGGO更易出現(xiàn)EGFR突變陽(yáng)性,而其他CT特征如腫瘤大小、空氣支氣管征、分葉征和毛刺征與EGFR突變均無(wú)明確相關(guān)性。Hsu等[27]研究報(bào)道,在Ⅰ期肺腺癌中,GGO比值越少,突變?cè)降湫?而在純GGO模式中明顯較少。EGFR突變是肺腺癌發(fā)病的早期事件,可能促進(jìn)pGGN向mGGO轉(zhuǎn)化,促進(jìn)腫瘤侵襲行為。Sugano等[28]研究評(píng)估GGO、毛刺征與EGFR的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)GGO比例和EGFR突變無(wú)顯著相關(guān)性(P=0.07),與Glynn等[29]、Rizzo等[30]研究結(jié)果一致,但男性GGO患者EGFR突變更為頻繁。

2.4 其他CT征象與EGFR相關(guān)性 Zhang等[31]研究報(bào)道,支氣管氣征、胸膜回縮、血管集術(shù)征是非小細(xì)胞肺癌中EGFR突變的重要危險(xiǎn)因素,可以幫助預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)。Liu等[23]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤大小、空氣支氣管征、空泡征、病變附近的支氣管血管束增厚等征象是預(yù)測(cè)EGFR突變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;CT特征結(jié)合臨床變量預(yù)測(cè)EGFR突變的受試者工作特征曲線下面積最大,可以更好地預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)。Hong等[21]研究發(fā)現(xiàn),EGFR突變組和野生組的影像學(xué)特征在大小、形狀、邊界、增強(qiáng)程度、有無(wú)支氣管充氣征等方面無(wú)顯著差異。朱娜等[32]研究報(bào)道,腫瘤最大直徑、分葉征、毛刺征、空氣支氣管征、空泡征、血管集束征、胸膜凹陷征在EGFR突變組與野生組間無(wú)顯著差異。綜合上述文獻(xiàn),EGFR突變與GGO占比密切相關(guān),mGGO較pGGO更易表達(dá)EGFR陽(yáng)性,這對(duì)臨床工作通過(guò)CT預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)具有重要的參考價(jià)值,但其與GGO大小、空氣支氣管征、毛刺征、胸膜凹陷征等其他征象的相關(guān)性尚存在一定爭(zhēng)議,仍需日后進(jìn)行大樣本、多中心的研究。

3 ALK基因重排相關(guān)研究

3.1 ALK概述 ALK基因重排屬于胰島素受體超家族,也是肺腺癌患者的重要治療靶點(diǎn)之一。有研究發(fā)現(xiàn),棘皮類(lèi)微管相關(guān)樣蛋白-4(echinodermmicrotubule associated protein-like 4,EML4)與ALK基因偶聯(lián)成為EML4-ALK融合癌基因,證明該基因會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)增殖,明確了該及因?yàn)榉伟┑尿?qū)動(dòng)基因之一[33]。雖然,ALK重排僅占肺腺癌患者總數(shù)的3%～6%[34],但ALK-TKI已取得良好的治療效果[35]。有研究表明,ALK突變型非小細(xì)胞肺癌已經(jīng)成為一種慢性病[36]。近年來(lái),對(duì)于ALK重排陽(yáng)性的研究仍是熱門(mén),影像特征對(duì)ALK重排型非小細(xì)胞肺癌的預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值[37]。根據(jù)影像學(xué)特征可以較為準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)地診斷肺腺癌ALK重排狀態(tài),在臨床工作中具有良好的應(yīng)用前景。

3.2 ALK與CT征象的相關(guān)性 有研究表明,年輕、女性以及輕度吸煙或從未吸煙是ALK基因重排非小細(xì)胞肺癌的顯著臨床特征[38]。Song等[39]研究報(bào)道,ALK重排陽(yáng)性患者的腫瘤更多表現(xiàn)為實(shí)性腫塊,臨床可以運(yùn)用CT影像學(xué)特征來(lái)區(qū)分肺腺癌患者ALK重排的基因突變狀態(tài)。ALK重排陽(yáng)性更多發(fā)生在不吸煙、年輕女性,在影像上更多表現(xiàn)為實(shí)性腫塊,且易發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但對(duì)腫瘤大小、分葉征、空氣支氣管征、胸膜牽拉等方面尚存在較大爭(zhēng)議,這可能與上述研究為回顧性分析且樣本量偏小及設(shè)備參數(shù)不同有關(guān),今后需進(jìn)一步大樣本系統(tǒng)綜合分析。

4 KRAS突變相關(guān)研究

KRAS基因是大鼠肉瘤病毒家族成員之一,也是導(dǎo)致肺腺癌發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)基因之一,主要見(jiàn)于肺腺癌患者,占肺腺癌基因突變患者總數(shù)的30%。近年來(lái),KRAS的靶向藥物研究取得重大進(jìn)展。目前,針對(duì)GGN與KRAS之間的相關(guān)性研究較少。Sugano等[28]研究發(fā)現(xiàn),KRAS突變與GGO并無(wú)顯著關(guān)系,但在腫瘤直徑≥31 mm的患者中較腫瘤直徑<30 mm的患者中更常見(jiàn)。Wang等[40]研究報(bào)道,毛刺征與KRAS突變顯著相關(guān),但與其他影像學(xué)征象如GGN、氣泡狀透明、支氣管充氣征等并無(wú)顯著相關(guān)性。雖然,目前尚缺乏KRAS突變與GGO的相關(guān)性研究,但隨著KRAS靶點(diǎn)治療的發(fā)展,通過(guò)影像學(xué)特征診斷KRAS突變有著光明的前景。

5 其他肺腺癌基因突變的相關(guān)研究

肺腺癌存在許多其他類(lèi)型的基因突變,如v-raf鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因同源體B1、c-ros原癌基因1受體酪氨酸激酶(c-rosoncogene1 receptor tyrosine kinase,ROS1)等,由于這些基因突變的發(fā)生占比非常少,相應(yīng)的研究也較匱乏。Digumarthy等[41]研究報(bào)道,與ALK重排及EGFR突變相比,ROS1重排腫瘤更可能表現(xiàn)出淋巴管癌的影像學(xué)特征,也更可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和硬化型骨轉(zhuǎn)移。

6 小結(jié)

CT表現(xiàn)為GGN的肺腺癌與基因突變的類(lèi)型具有密切關(guān)系。通過(guò)CT影像學(xué)征象預(yù)測(cè)肺腺癌基因突變已經(jīng)在多項(xiàng)研究和臨床中證實(shí),但仍處于初步探索階段。由于多數(shù)研究為回顧性研究,對(duì)象選取、樣本量及基因檢測(cè)方式不同,研究具有一定的局限性,研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)論,尚未得出確切的結(jié)論。但隨著影像學(xué)的不斷發(fā)展,其預(yù)測(cè)基因突變的研究將日益成熟。