內鏡治療原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的研究進展

楊云飛 綜述 譚宇彥 審校

(三峽大學附屬第一臨床醫(yī)學院 宜昌市中心人民醫(yī)院甲乳外科,宜昌 434408)

甲狀旁腺病損是導致原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(primary hyperparathyroidism,PHPT)最主要原因[1]。PHPT大多以甲狀旁腺組織良性增生為主,可同時累及單個 (80%)或多個(15%～20%)腺體病變[2],病損甲狀旁腺組織通過分泌異常甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)擾亂機體穩(wěn)態(tài),過度激活內部反饋通路,引發(fā)一系列臨床癥狀。傳統手術切除是目前PHPT最佳治療方法[3],然而,技術限制很難實現精細化分離解剖[4],且術后復發(fā)等手術并發(fā)癥[5]問題依舊突出。隨著前沿領域不斷發(fā)展,甲狀旁腺精準定位技術已逐漸趨于成熟[6,7],同時,示蹤劑應用[8,9]也能輔助術者制定合理、更安全的手術方案。本文對內鏡治療PHPT進行文獻總結。

1 PHPT內鏡手術適應證和禁忌證

內鏡手術自20世紀90年代末問世以來,以獨特優(yōu)勢在全球范圍內得到應用。在實施操作前,術者應具備良好內鏡經驗基礎[10],同時需嚴格把握手術指征。由于甲狀旁腺內鏡術式開展較晚且各家實施路徑不盡相同,故手術適應證和禁忌證無統一描述,可參考近年來內鏡甲狀腺切除手術方案[11]。結合2016年《美國內分泌外科醫(yī)師協會原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進管理》[12]及現有關于甲狀旁腺內鏡文獻報道[13,14],總結內鏡甲狀旁腺手術適應證如下:①原發(fā)病診斷明確;②甲狀旁腺腫瘤直徑<2 cm,未受累周圍組織;③患者有強烈美容要求,且總體身體狀況良好,無器質性功能障礙;④既往無頸部手術、放射史;⑤術前病損甲狀旁腺影像學定位準確;⑥難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進[15]。禁忌證:①術前影像學示頸部淋巴結融合固定或廣泛轉移;②肥胖、頸部相對較短;③異位甲狀旁腺;④同時伴有甲狀腺癌或甲狀腺炎[16]。上述情況可隨術式改變進行調整,對于伴有甲狀腺癌的患者可視條件行腺葉合并甲狀旁腺切除術。

2 PHPT病灶術前定位識別技術

手術的成功實施,術前定位至關重要[17]。目前,尚有多種甲狀旁腺非侵入性和侵入性影像學標記技術。①高頻超聲:非侵入性、無輻射首選結構篩選診斷方法。②核醫(yī)學顯影:利用放射性同位素示蹤劑如甲氧異丁基異氰(99mTc-MIBI),分析甲狀旁腺功能與活性,構建不同濃度梯度圖像區(qū)分異常旁腺。③四維計算機斷層掃描(4D CT):在不同動力學假設上,依靠特有動態(tài)增強特性,區(qū)分甲狀旁腺與鄰近組織結構,在實際應用中單個腺瘤檢查敏感性可高達94%[18]。④磁共振動態(tài)增強MRI(4D MRI):無電離輻射情況下采集頸部橫截面圖像,并且具有高量級軟組織對比度分辨率。Merchavy等[19]對11例甲狀旁腺腺瘤采用4D MRI監(jiān)測技術,結果顯示4D MRI 技術可將識別敏感度提升至100%。上述方法均可以單獨或者聯合使用。理想情況下,術前定位研究應包括腺體功能及周圍區(qū)域整體結構信息。聯合多影像模式,優(yōu)化術前過程,再由經驗豐富專業(yè)影像團隊與外科醫(yī)生共同制定最安全、高效的手術方案。

3 甲狀旁腺內鏡術中顯影技術的應用

甲狀旁腺手術成功的關鍵是明確病灶并完整切除防止復發(fā)。為攻克“整塊切除”這個難點,甲狀旁腺的顯影十分關鍵。下面介紹部分顯影技術在甲狀旁腺內鏡手術中的輔助應用,分為正負顯影2個方面。

3.1 正顯影技術吲哚氰綠(indocyanine green,ICG)

ICG是一種廣泛應用于醫(yī)學領域的熒光染料,通過靜脈注射進入血液循環(huán)并與血漿蛋白結合,到達甲狀旁腺組織時會融合吸收這種特異性染料,在近紅外成像儀器幫助下探測熒光[20],紅外光照下甲狀旁腺顯影,而周圍組織則不會被檢測。隨后,采集完善的圖像會通過熒光強弱比值呈現,可判斷甲狀旁腺血流灌注情況。術中ICG的高敏感性可有效辨別甲狀旁腺位置,縮短手術時間、降低術后并發(fā)癥[21]。

3.2 自體近紅外熒光成像(near-infrared fluorescence imaging,NIFI)技術

相較于ICG顯影,自體NIFI可避免造影劑注射引起的過敏情況發(fā)生。2011年Paras等[22]首次報道甲狀旁腺內存在獨特自激熒光波長,這種自發(fā)熒光團是甲狀腺亮度2～10 倍,且在 820 nm 處具有最強熒光亮度[23]和高敏感性[24]。2017年Ladurner等[25]在內鏡下對21例使用近紅外光甲狀旁腺照射探索研究顯示,淋巴脂肪、胸腺、肌肉等周圍組織均未檢測到同源熒光信號,甲狀旁腺在近紅外光照射下,成像系統信號檢測通路顯示為藍色[18]。2019年Serra等[26]動物實驗結果顯示于近紅外光照下,甲狀旁腺重量、分泌模式均為未有明顯改變,排除機體代謝水平對NIFI光照的影響。2021年Akbulut等[27]將NIFI迭代新舊技術納入研究,對甲狀旁腺形態(tài)、顯影像素強度、多重亮度梯度進行綜合性評估。該技術使外科醫(yī)生在肉眼觀察前識別到20%～67%甲狀旁腺,同時聯合內鏡技術將術后并發(fā)癥發(fā)生率從14%控制到6%。Takahashi等[28]通過實驗驗證NIFI效果及甲狀旁腺有效陽性檢出率,在NIFI照射前,溫和處理旁腺組織減少組織內出血、精細去除背膜可提高辨別脂肪組織、術中甲狀旁腺識別率,減少假陽性結果。1項302例內鏡下NIFI識別自身甲狀旁腺的meta分析[29]表明,NIFI可獲得比肉眼更高識別率,敏感性和特異性可達96% (AUC=0.99),可有效降低與病理報告之間的異質性。Kose等[30]報道增生的甲狀旁腺熒光強度大于正常旁腺組織,但也存在甲狀旁腺NIFI技術具有異質性顯影情況。2023年Seo等[31]報道經口腔前庭入路下聯合內鏡hANDY-i系統在NIFI視圖下成功將2例上下級甲狀旁腺區(qū)域顯影,與預期結果一致,PTH 1個月后恢復至27 pg/ml,證實NIFI技術的有效性。結合既往存在部分文獻[24,32]報道甲狀旁腺術中未被顯影現象,證實無論何時正確使用NIFI技術至關重要,未來仍需進一步合理研究與實驗性探索。

3.3 負顯影納米炭(carbon nano-particles,CN)示蹤技術

一般來說,上旁腺位置固定且易于識別,但下旁腺多位于真假背膜之間。通過將CN注射到腺葉組織后,納米炭顆粒會迅速在腺體內和淋巴管組織中積累染色,通過巨噬細胞胞飲作用將微粒轉入到毛細淋巴管,選擇性標記Ⅵ區(qū)及側頸區(qū)直徑為120～500 nm淋巴毛細血管,著色差異可暴露出旁腺組織及周圍營養(yǎng)供應血管。郭方東等[33]對甲狀腺癌經口腔鏡下應用CN進行回顧性分析,分為CN組與常規(guī)內鏡組各40例,CN組甲狀旁腺識別率較高(P<0.05),更具有顯著優(yōu)勢,術后血鈣、甲狀旁腺激素均維持在正常水平且高于常規(guī)內鏡組(P<0.05)。一項meta分析[34]納入13項共1601例接受納米炭免染甲狀旁腺辨識的相關研究,包括7例RCT、2例隊列研究,結果顯示應用CN使甲狀旁腺識別率提高34%(OR=0.34,95%CI:0.24～0.50,P<0.001),彌補傳統亞甲藍試劑染色甲狀旁腺的缺點。與此同時,內鏡甲狀腺手術較開放術式相比甲狀旁腺更易識別[35]。需注意術中在腺葉CN注射時應回抽觀察有無新鮮血液,防止注入血管內。

甲狀旁腺相關顯影技術是在術前定位的基礎上,加以術中識別標記。病損甲狀旁腺在離體30 min 后,等待甲狀旁腺激素(intraoperative parathyroid hormone,IOPTH)快速血漿測量回報結果,間隔15 min后再次回抽靜脈血檢驗術中 PTH水平[36,37],術后12 h內重復測定PTH,以此作為銀指標。

4 PHPT內鏡手術方法

開闊術野是保障手術安全進行的關鍵,也能緩解視疲勞、提高術者操作精度。在手術方面,內鏡旁腺手術開口更小,手術切口位置更隱蔽,一方面實現頸部無痕美容效果,通過聯合顯影技術,有效減少手術并發(fā)癥發(fā)生風險,另一方面,內鏡具有的“放大效應”也能讓甲狀旁腺暴露更加清晰。1996年Gagner等[38]首次報道胸鎖切跡腔鏡甲狀旁腺切除術,頸部內鏡手術便由此展開,現經不斷演化,發(fā)展為3種較為常見的入路。

4.1 經口腔前庭入路

經口腔前庭入路是目前唯一能夠達到體表完全無痕的甲狀旁腺術式,美容效果極大地提高患者生活質量[39,40],缺點是技術難度大,學習曲線長,應用于甲狀旁腺切除的臨床實踐不多,經驗相對缺乏。Sasanakietkul等[41]報道6例經口腔前庭入路PHPT切除,PTH由術前(102.15±19.34) pg/ml下降至術中(44.86±10.33)pg/ml,術后30 d PTH、血Ca2+水平均達到正常數值,實現臨床生化治愈并取得極佳的美容效果。2017年李瑤等[42]報道國內第1例經口腔前庭入路PHPT手術,術后甲狀旁腺激素、Ca2+離子水平均維持在標準范圍,在保證安全性基礎上提高美容效果。Russell 等[43]報道21例口腔前庭入路PHPT手術,術后僅1例暫時性喉返神經麻痹。趙清泉等[37]報道7例經口腔鏡手術治療甲狀旁腺腺瘤,術后3例發(fā)生暫時性手腳麻痹。徐飛等[36]通過專用內鏡拉鉤對7例繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進施行經口腔前庭下全旁腺內鏡切除術,同時鏡下自體前臂肌肉增生腺體移植,術前后PTH[(2138.9±528.1)pg/ml vs.(4.4±1.9)pg/ml,P<0.001]、血清鈣[(2.6±0.2)mmol/L vs.(1.9±0.2)mmol/L,P<0.001]差異有顯著性,且術后3個月內回訪結果PTH(43.6±24.4)pg/ml均維持在正常水平,證明內鏡下自體移植術可有效緩解暫時性低鈣血癥導致的臨床癥狀,為甲狀旁腺組織意外損傷提供補救手段。2021年曠鵬昊等[44]報道5例PHPT經口前庭入路腔鏡甲狀旁腺切除術,利用觀察孔電鉤分離頸闊肌,下至胸骨上窩,兩側至胸鎖乳突肌,切開頸白線, 外掛2-0縫線懸吊頸帶肌和胸甲肌,視野中上甲狀旁腺的解剖位置通常位于甲狀腺上極后葉,抓鉗向內側縮回腺葉即可露出上甲狀旁腺。若腺體較小或不易觀察,需游離出甲狀腺上級血管,上述空間建立補充步驟與經口腔前庭甲狀腺腺葉切除術大致相同[36,39]。由于無需對腺葉內部進行解離,因此,對喉返神經損傷的可能性降低[10],手術時間相應減少。2022年Grogan等[45]報道101例(男16例,女85例)PHPT行經口腔前庭內鏡甲狀旁腺切除,年齡(54.23±11.0)歲,切除腺體中位數為 1.7 cm (IQR=0.8 cm),67例切除下極甲狀旁腺,考慮可能與基因表達存在一定關聯[30];99例甲狀旁腺切除后PTH立即恢復,手術成功率98%(99/101);僅1例出現暫時性喉返神經麻痹,無永久性甲狀旁腺功能減退,以上整體技術操作對術者的經驗要求較高?？傮w而言,基于循證證據說明甲狀旁腺切除術的可實施性及有效性,也為后續(xù)腔鏡甲狀旁腺技術發(fā)展提供支持。

4.2 經胸乳、全乳暈入路

經胸乳聯合乳暈切口入路同樣具有良好美容效果及獨特路徑優(yōu)勢。與經口腔前庭入路一樣,可同時行雙側病變切除。主要缺點是操作路徑較遠、通道游離的創(chuàng)傷較大,且在乳暈旁切口需留有約1 cm手術瘢痕。李帥等[46]對12例腫瘤直徑<2 cm的女性患者行全乳暈下甲狀旁腺切除術,均順利完成手術,隨訪6個月,暫時性旁腺功能減退情況得到緩解,無一例復發(fā)。此外,由于胸乳入路相關旁腺切除術研究病例報道較少,手術通路步驟參照Guo等[47]、楊海英等[48]、楊立健等[49]經乳內鏡甲狀腺切除術:“大”截石位、于患者胸前乳暈上方做一長約10 mm手術切口,皮下注射 50～100 ml膨脹液(腎上腺素鹽水)鈍性分離擬定游離區(qū)域,置入10 mm trocar向上分離甲狀軟骨,充分顯露甲狀腺后分離病灶間隙,緊貼腺瘤表面自下向上游離。花蘇榕等[50]報道對4例2 cm大小甲狀旁腺腺瘤行經胸乳入路經驗性切除,采用“逆經口”解剖分離路徑下建立皮下疏松組織間隙,上游離至甲狀軟骨上緣平面,雙側至胸鎖乳突肌,縱行切開頸白線,游離患側頸前肌群并用針式拉鉤向外牽開,充分暴露甲狀腺,結合術前定位,找到甲狀旁腺病變后貼近包膜分離并完整切除。盡管該術式報道例數較少,但經胸乳甲狀腺切除術的研究[51]顯示,術中誤切甲狀旁腺的情況較為罕見。該入路甲狀旁腺內鏡手術可基于胸乳甲狀腺切除術精細化解剖路徑加以學習補充。對異位甲狀旁腺病變而言,經胸乳入路具有良好雙側探查路徑與切除優(yōu)勢。

4.3 免充氣經腋窩入路

經腋窩內鏡甲狀旁腺入路可分為充氣式和免充氣式2種方式,免充氣經腋入路相比充氣手術方式具有更清晰術野,更順暢操作空間等[52]。目前僅有個例免充氣經單側腋窩入路治療PHPT報道[50],融合免充氣經腋窩內鏡甲狀腺切除術(transaxillary gasless endoscopic thyroidectomy,TGET)[53]和免充氣經腋窩PHPT手術經驗如下:于環(huán)乳房外緣褶皺與腋前線、腋中線間選擇3～4 cm“零線切口設計”,使用專用拉鉤對皮瓣及皮內組織進行機械牽引提拉,電刀游離出正常皮下組織與肌肉之間疏松結締組織間隙,皮瓣充分游離后切口上面2～3 cm處置入5 mm trocar,于胸鎖乳突肌胸骨頭和鎖骨頭間隙,顯露出“鎖骨上小窩”游離出此間隙,尋找?guī)罴⊥鈧染?游離出深面間隙可找到甲狀腺,掀起甲狀腺使患側甲狀旁腺完全暴露。TGET對單側病變較為合適,皮瓣區(qū)域較小、肌肉間隙操作,可減少術后不適感,且不影響日后對側腺葉手術機會。TGET缺點在于難以切除低位,尤其是位于胸骨、鎖骨水平后下方的病變。

5 PHPT內鏡手術并發(fā)癥

頸部內鏡手術具有獨特優(yōu)勢性,手術并發(fā)癥不容輕視[54]。由于甲狀旁腺位置特殊性,如若在不完全游離甲狀腺或觀察不詳情況下貿然分離旁腺極有可能損傷深部喉返神經。同時對于病變位置較低的下位旁腺也不易分離,因此,需要評估選擇合適的內鏡手術方式。目前,頸部內鏡手術并發(fā)癥常見以下幾種。①皮下氣腫:遠程內鏡入路多器械隧道和侵襲性軟組織剝離損傷相比傳統術式更易發(fā)生皮下氣腫,通常發(fā)生在頸部、面部和上胸部。經口甲狀腺切除術中皮下氣腫發(fā)生率為2%～10.8%[55～57]。Bhandarwar等[58]報道27例充氣式經腋窩PHPT,約19%(n=5)的患者術后皮下會出現腫脹。②喉返、喉上神經及氣管損傷:甲狀旁腺位置不易解剖,需對甲狀腺進行游離時,操作過程中可能出現對喉返、喉上神經及氣管損傷,多由于術野不清晰對神經造成機械牽拉、超聲刀激熱等不可逆高溫損傷引起神經功能障礙。在接受頸部內鏡手術患者中,30% (157/522)的患者獲取喉上及喉返神經信號[59]。Ji等[60]報道在遵循標準術中神經監(jiān)測程序經口頸部入路術中,17.6%(18/102)的患者獲得神經信號。Elzahaby等[62]報道10例PHPT腋乳聯合內鏡下行甲狀旁腺腺瘤病損切除,術后1例出現聲音嘶啞。③術后術區(qū)麻木:術區(qū)淺表皮神經損傷、創(chuàng)口壓迫止血均有可能導致患者術區(qū)麻木。Zhang等[62]報道12例單側經腋窩免充氣內鏡手術治療PHPT,術后術區(qū)空間通道位置局部麻木高感達100%。此外,經口內鏡手術還存在對頦神經損傷問題,可能導致神經供應的皮膚麻木或感覺喪失[63]。總的來說,內鏡PHPT手術并不具有其他臟器內鏡手術所能達到的“微創(chuàng)”要求,部位選擇、空間腔道建立、CO2在一定層面上增加術中血管皮下神經損傷風險。故應個體化定制,嚴格遵循手術適應證以降低圍術期并發(fā)癥,提高患者滿意度。

6 PHPT內鏡手術局限性

此外,不論是內鏡甲狀旁腺還是內鏡甲狀腺均不能利用觸覺來彌補直觀感受,也多由于甲狀旁腺位置解剖變異及發(fā)病機理特性,較難被多數外科醫(yī)生所接受;而且術中出血也十分棘手,多因操作空間狹窄,導致鏡下止血異常困難。需要嚴格掌握各類術式適應證和禁忌證,在實際臨床操作中需選擇合適入路,磨合術者學習曲線,結合患者個體化差異及術前旁腺定位信息,合理利用內鏡分辨內部組織解剖結構,清晰顯露重要組織結構,便可減少上述情況的發(fā)生,拓展手術適應證。

7 小結

內鏡下甲狀旁腺切除術手術方式制定要根據患者經濟狀況、病情、意愿等方面綜合考慮。不可否認,內鏡手術從美容角度來講是比較適合的選擇,同時內鏡圖像顯示也能讓初學者更加直觀“參與”手術,縮短學習曲線。未來可能涵蓋更先進、更科學的診斷顯像技術,通過更為大膽嘗試與逐步探索,開展達芬奇腔鏡甲狀旁腺切除術進而完成更精細化操作,進一步為患者定制優(yōu)異個性化治療方案,改善術后生活狀態(tài)。未來研究方向:①內鏡PHPT相關術式尚缺乏大量循證醫(yī)學證據等級質量較高的病例隊列研究,還需要通過大樣本前瞻性隨機對照研究,秉持倫理道德原則確定PTPH適用人群,并制定相關診療規(guī)范,嚴格手術指征;②進一步收集數據,單向研究各內鏡通路對甲狀旁腺切除精準度;③對PTPH長期療效、并發(fā)癥、安全性等多方面進行臨床觀察,全面評估應用價值,降低治療費用,讓患者滿意度及期望水平更高。