魏陽(yáng)陽(yáng)， 王欽鵬， 蔡 珂， 李婷婷綜述， 梁 成審校

鐵死亡（ferroptosis）是一種與鐵代謝密切相關(guān)的程序性非凋亡性細(xì)胞死亡，是由鐵離子過(guò)量積累誘導(dǎo)質(zhì)膜脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化，導(dǎo)致機(jī)體大分子物質(zhì)被氧化破壞引起的細(xì)胞死亡［1］。越來(lái)越多的研究表明，鐵死亡與腦出血后繼發(fā)性損傷的病理過(guò)程密切相關(guān)。腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是常見的腦卒中亞型，約占全球卒中死亡率近50%，占急性腦血管病的15%左右［2］。ICH 發(fā)病率高、預(yù)后差，約40%的患者在確診后1 年內(nèi)死亡，大部分幸存者也遺留有嚴(yán)重的神經(jīng)缺陷及認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量［3］。ICH 的不良預(yù)后不僅歸因于血腫機(jī)械壓迫與高顱壓損傷，還包括以細(xì)胞毒性、血腦屏障破壞和細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂為特征的繼發(fā)性損傷（secondary brain injury，SBI）［4］。早期有創(chuàng)手術(shù)清除血腫同時(shí)予以對(duì)癥支持治療，可緩解血腫壓迫引起的原發(fā)性腦損傷，是目前緩解ICH 后原發(fā)性腦損傷的主要治療方法，但對(duì)于SBI 仍缺乏更精確有效的治療方法［5］。因此，針對(duì)ICH 繼發(fā)性損傷的特異性治療是很有必要的，深入研究腦出血后鐵死亡的發(fā)生機(jī)制及其藥物治療的前景，將為腦出血后繼發(fā)性腦損傷的診治提供新思路和新靶點(diǎn)。

1 鐵死亡的特征及機(jī)制

鐵死亡是2012 年由Dixon 團(tuán)隊(duì)研究腫瘤治療時(shí)發(fā)現(xiàn)的、以鐵代謝紊亂為特征、受還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4 （glutathione peroxidase 4，GPX4）軸調(diào)控的一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡［1］。形態(tài)學(xué)主要表現(xiàn)為線粒體體積萎縮、線粒體嵴減少、細(xì)胞核相對(duì)完整、不發(fā)生染色質(zhì)凝聚、細(xì)胞膜密度增加等［6］；生化特點(diǎn)主要表現(xiàn)為胞內(nèi)Fe2+、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累、胱氨酸攝取減少、谷胱甘肽合成量下降而消耗增加、GPX4 活性下降等［1］。在基因水平上，受鐵代謝調(diào)控通路、脂質(zhì)過(guò)氧化通路及氧化還原相關(guān)胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)通路的調(diào)節(jié)［6］。相關(guān)研究表明，鐵死亡病理過(guò)程主要與機(jī)體鐵代謝紊亂誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化、GSHGPX4依賴性抗氧化防御系統(tǒng)的失活有關(guān)，是介導(dǎo)鐵死亡的重要環(huán)節(jié)，也是調(diào)控鐵死亡的潛在靶點(diǎn)［7］。越來(lái)越多的研究表明，鐵死亡與腦出血后繼發(fā)性損傷的病理過(guò)程密切相關(guān)［8，9］。

1.1 鐵代謝紊亂啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化 鐵是機(jī)體維持正常生理過(guò)程的重要微量元素之一，參與體內(nèi)多種代謝途徑。生理狀態(tài)下，機(jī)體攝取鐵主要是通過(guò)食物及衰老紅細(xì)胞回收利用鐵，從食物中攝取的大部分是三價(jià)鐵（Fe3+），不易被腸上皮吸收［10］。Fe3+可被鐵還原酶還原為二價(jià)鐵（Fe2+），通過(guò)小腸黏膜上皮細(xì)胞頂端膜中的二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中，也可通過(guò)血紅素載體蛋白以血紅素形式吸收進(jìn)入細(xì)胞，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中的血紅素在血紅素加氧酶1或2（HO-1/HO-2）的作用下釋放Fe2+［11］。吸收入血的Fe2+被銅藍(lán)蛋白氧化為Fe3+，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合形成復(fù)合物隨血液循環(huán)運(yùn)輸?shù)礁鱾€(gè)組織，通過(guò)組織細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的介導(dǎo)進(jìn)入組織細(xì)胞發(fā)揮作用，過(guò)多的鐵則儲(chǔ)存于鐵蛋白，還有小部分游離Fe2+通過(guò)基底膜一側(cè)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin，F(xiàn)PN）從細(xì)胞中排泄出來(lái)，運(yùn)輸?shù)窖h(huán)系統(tǒng)，防止過(guò)量游離鐵離子對(duì)細(xì)胞的毒性作用［12］。當(dāng)機(jī)體鐵攝入不足時(shí)，F(xiàn)e2+從復(fù)合物中緩慢釋放，并通過(guò)鐵蛋白輸送到循環(huán)系統(tǒng)，保持細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)［13，14］。細(xì)胞內(nèi)鐵的攝取、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和利用障礙將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Fe2+沉積，通過(guò)芬頓反應(yīng)生成大量ROS，從而啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)［15］。生物膜磷脂中含有豐富的多不飽和脂肪酸，芬頓反應(yīng)生成的ROS、自由基等能通過(guò)酶或非酶途徑攻擊含有碳碳雙鍵的脂質(zhì)，誘導(dǎo)脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化而產(chǎn)生各種毒性產(chǎn)物，當(dāng)鐵引起的脂質(zhì)氧化反應(yīng)超過(guò)細(xì)胞的抗氧化能力水平時(shí)，含有豐富多不飽和脂肪酸的生物膜會(huì)不斷被破壞，降低膜的穩(wěn)定性和流動(dòng)性，改變膜相關(guān)蛋白的生物活性，并誘導(dǎo)許多影響細(xì)胞活性和存活的物質(zhì)滲透，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡［16］。ROS 還可以攻擊DNA 和蛋白質(zhì)，氧化堿基，破壞單鏈，并抑制關(guān)鍵的DNA修復(fù)途徑［17］。

1.2 GSH-GPX4 依賴性抗氧化防御系統(tǒng)的失活 GSH-GPX4 抗氧化系統(tǒng)相關(guān)的氨基酸代謝也與鐵死亡的發(fā)生密切相關(guān)。GPX4作為一種抗氧化酶，目前被認(rèn)為是鐵死亡的中心抑制因子，其活性依賴于GSH 的輔助，而GSH 作為體內(nèi)重要的還原劑，同樣能在GPX4 的催化下將脂質(zhì)過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為無(wú)毒物質(zhì)而平衡機(jī)體的氧化還原［18］。GSH 由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸合成，由于半胱氨酸在細(xì)胞中的濃度有限，半胱氨酸被認(rèn)為是谷胱甘肽合成的限速前體［18］。細(xì)胞膜上廣泛存在的SystemXc-反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)為合成GSH 提供原料，將細(xì)胞外的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)一步還原為半胱氨酸而參與GSH 的合成，同時(shí)將胞內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)出去［19］。氨基酸反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、GSH、GPX4 都是生物抗氧化系統(tǒng)的重要成分，每一種缺陷都可能促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡［20］。當(dāng)胞內(nèi)GSH 含量減低或GPX4 活性下降時(shí)，細(xì)胞抗氧化能力降低，氧化還原失衡，對(duì)ROS和脂質(zhì)過(guò)氧化物清除不足，誘發(fā)鐵死亡；氨基酸反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)對(duì)胱氨酸、谷氨酸的反向轉(zhuǎn)運(yùn)可以直接影響細(xì)胞內(nèi)胱氨酸的含量進(jìn)而影響GSH 的生成，影響GPX4 的活性，也發(fā)揮重要的作用［20］。當(dāng)SystemXc-的功能被阻斷時(shí)，胱氨酸攝取減少而半胱氨酸含量不足，細(xì)胞內(nèi)谷氨酸堆積、GSH 合成減少、GPX4 缺少GSH 的輔助而活性降低，細(xì)胞氧化應(yīng)激受損加劇，促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡［21，22］。

2 腦出血后腦損傷的機(jī)制

ICH 導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷的機(jī)制在超急性期（3 h內(nèi)）、急性期（24 h 內(nèi)）和晚期（3 d 后）可能不同，主要包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷［4］。原發(fā)性腦損傷發(fā)生在ICH 后數(shù)小時(shí)內(nèi)，腦血管破裂后局部形成血腫，可導(dǎo)致腦組織直接破壞，使神經(jīng)元和神經(jīng)纖維的聯(lián)系中斷，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損；血腫的占位效應(yīng)能明顯增高顱內(nèi)壓，壓迫血腫周圍腦組織和神經(jīng)傳導(dǎo)束，甚至導(dǎo)致腦疝形成，這是ICH 造成的原發(fā)性腦損傷［23］。繼發(fā)性損傷也在ICH 的最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，并在3 d后達(dá)到高峰，主要涉及血腦屏障破壞、腦水腫、炎癥、氧化應(yīng)激等過(guò)程［24］。這些繼發(fā)性損傷過(guò)程與其預(yù)后不良密切相關(guān)，在ICH 晚期對(duì)上述病理機(jī)制進(jìn)行干預(yù)將大大有利于腦出血患者的預(yù)后，被認(rèn)為是腦出血治療的潛在靶點(diǎn)。

3 鐵死亡與腦出血

相關(guān)研究證明，在膠原酶誘導(dǎo)的小鼠ICH 模型中，可以觀察到鐵死亡的特征性形態(tài)學(xué)改變及分子學(xué)特征，并證實(shí)使用鐵抑素-1（Ferrostatin-1）可以減輕神經(jīng)元鐵死亡，改善ICH 后腦損傷，為腦出血后神經(jīng)元鐵死亡的發(fā)生提供了充分的證據(jù)［25］。

3.1 腦出血后神經(jīng)元鐵死亡的過(guò)程 由于血腦屏障的存在，鐵進(jìn)入大腦受到嚴(yán)格控制，鐵離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞的主要途徑是胞吞作用：血液中的Fe3+-轉(zhuǎn)鐵蛋白復(fù)合物在血液中運(yùn)輸，到達(dá)腦組織后，轉(zhuǎn)鐵蛋白-鐵復(fù)合物與血腦屏障內(nèi)皮上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TFR1）結(jié)合，觸發(fā)內(nèi)吞作用進(jìn)入腦細(xì)胞，腦出血后腦細(xì)胞代謝發(fā)生障礙，血液中pH 降低，誘導(dǎo)Fe3+從復(fù)合物中解離，解離后的Fe3+通過(guò)鐵還原酶還原為Fe2+，部分被細(xì)胞消耗利用，部分儲(chǔ)存于鐵池，過(guò)多的Fe2+則通過(guò)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（ferroportin1，F(xiàn)pn1）轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，由此維持細(xì)胞內(nèi)外鐵離子的穩(wěn)定［13］。腦脊液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度遠(yuǎn)高于血漿，當(dāng)鐵過(guò)載時(shí)，這種差異可能會(huì)削弱大腦對(duì)鐵的調(diào)節(jié)，并使腦細(xì)胞容易發(fā)生病理生理事件，如鐵死亡［26］。而大腦的內(nèi)源性抗氧化防御能力較差，這使其更容易受到氧化損傷［27］。此外，腦出血發(fā)生后，血紅蛋白從降解的紅細(xì)胞中釋放出來(lái)形成血腫，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放趨化因子，將血液來(lái)源的巨噬細(xì)胞募集到出血區(qū)，吞噬沉積的血紅蛋白、受損和死亡的組織，代謝成鐵離子，隨后過(guò)量的Fe2+從小膠質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)出去，通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體被轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)元中，通過(guò)芬頓反應(yīng)或哈勃-韋斯反應(yīng)促進(jìn)水和ROS 生成，并啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)生成大量致命的脂質(zhì)過(guò)氧化物，ROS 和脂質(zhì)過(guò)氧化物隨后修飾和干擾蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及DNA 這些生物大分子，引起神經(jīng)毒性和神經(jīng)元死亡［28］。同時(shí)，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)抗氧化系統(tǒng)以清除過(guò)量的脂質(zhì)過(guò)氧化物從而保護(hù)機(jī)體大分子物質(zhì)免受損傷，消耗大量GPX4；另一方面，腦出血后神經(jīng)細(xì)胞外谷氨酸高表達(dá)，SystemXc-受抑制，GSH 合成下降，GPX4-GSH 抗氧化防御系統(tǒng)進(jìn)一步受抑制，細(xì)胞抗氧化能力下降而不足以抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，胞內(nèi)氧化還原平衡被破壞，機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物不斷積累，引發(fā)脂質(zhì)破壞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡［18，29］。

3.2 鐵死亡加重腦出血后腦損傷 腦出血后繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生機(jī)制包括腦水腫、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬跟凋亡等方面，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡可以通過(guò)加重上述過(guò)程誘導(dǎo)加重腦損傷。腦出血后產(chǎn)生的血紅蛋白、鐵等物質(zhì)可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，使炎癥因子、炎癥介質(zhì)表達(dá)增加，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥［30］；過(guò)量的Fe2+通過(guò)芬頓反應(yīng)促進(jìn)水和ROS 生成，并啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，使細(xì)胞內(nèi)羥基自由基、脂質(zhì)過(guò)氧化物等大量堆積，打破細(xì)胞原有氧化還原平衡，加速蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及DNA 這些生物大分子氧化破壞，加重氧化應(yīng)激的過(guò)程［30］；芬頓反應(yīng)生成的水可直接加重出血部位腦細(xì)胞水腫，而產(chǎn)生的活性氧會(huì)抑制細(xì)胞膜上Na+-K+泵、Ca2+泵的活性，影響離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，使胞內(nèi)離子代謝紊亂、酸中毒，導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫［31］；此外，鐵過(guò)載在引發(fā)鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程的同時(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物還可以誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡和自噬［32］，加重腦損傷。

4 鐵死亡抑制劑對(duì)腦出血的治療作用

腦出血后鐵死亡與鐵代謝、谷胱甘肽依賴性抗氧化防御和脂質(zhì)過(guò)氧化密切相關(guān)，這些病理事件可以激活炎癥反應(yīng)并引起神經(jīng)元損傷。因此，針對(duì)這些代謝通路分子的藥物治療為抑制鐵死亡、減輕腦損傷提供了新的靶點(diǎn)。

4.1 鐵離子積累抑制劑 Ferrostatin-1 是一種鐵死亡的特異性抑制劑，研究表明，在體內(nèi)和體外給與Ferrostatin-1 后，可使活性氧、脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生減少，抑制神經(jīng)元死亡，改善神經(jīng)功能［25］。鐵離子螯合劑能與游離鐵離子結(jié)合，形成穩(wěn)定絡(luò)合物而降低鐵離子的毒性。去鐵胺、去鐵酮（deferarox，DFR）、VK28、氯碘羥喹都是常見的鐵離子螯合劑，可減少鐵離子沉積，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減輕紅細(xì)胞溶血帶來(lái)的鐵過(guò)載和氧化應(yīng)激，抑制神經(jīng)元鐵死亡［33-35］。氯碘羥喹還可通過(guò)上調(diào)Fpn1 的表達(dá)水平，將鐵離子轉(zhuǎn)出細(xì)胞，從另一途徑抑制鐵死亡［36］。米諾環(huán)素也被證實(shí)可以作為鐵螯合劑緩解腦出血誘導(dǎo)的老年雌性大鼠的腦損傷，但其機(jī)制尚不清楚［37］。這些藥物對(duì)腦出血更確切的治療效果仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。吡哆醛異煙酰腙（pyridoxal isonicotinoyl hydrazone，PIH）是一種親脂性鐵絡(luò)合劑，能有效降低血腫周圍組織總鐵、ROS 和脂質(zhì)過(guò)氧化物含量，使GPX4表達(dá)增加，有效促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞由M1 向M2 表型轉(zhuǎn)化，降低炎癥因子的表達(dá)而抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮腦保護(hù)作用，從多個(gè)靶點(diǎn)抑制腦出血后神經(jīng)元鐵死亡［38］。

4.2 脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA H19（lncRNA H19）可以通過(guò)調(diào)節(jié)miR-106b-5p/ACSL4 軸來(lái)促進(jìn)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡，lncRNA H19 的敲除可以增加SLC7A11 和GPX4 的mRNA 表達(dá)，并下調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的水平，抑制鐵死亡［39］。丹皮酚是從芍藥屬中分離得到的天然產(chǎn)物，可以介導(dǎo)HOTAIR/UPF1/ACSL4軸，能在體內(nèi)外腦出血模型中抑制神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，改善神經(jīng)功能，抑制鐵死亡的進(jìn)展［40］。抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-cysteine，NAC）可以中和由花生四烯酸鹽依賴的脂氧合酶活性產(chǎn)生的有毒脂質(zhì)，抑制ALOX5的毒性花生四烯酸產(chǎn)生來(lái)抑制鐵死亡，保護(hù)神經(jīng)元，最終改善小鼠腦出血的預(yù)后［41］。N-羥基-N'-（4-N-丁基-2-甲基苯基）-二甲基苯胺（HET0016）也被發(fā)現(xiàn)可抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物20-羥基四烯酸的合成，證明其在腦出血后具有保護(hù)作用［42］。liproxstatin-1 是一種螺環(huán)座喔咻胺衍生物，已被證明能通過(guò)抑制ROS水平和激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路來(lái)抑制鐵死亡，通過(guò)恢復(fù)記憶功能、調(diào)節(jié)腦萎縮、改善神經(jīng)缺損癥狀來(lái)發(fā)揮長(zhǎng)期的神經(jīng)保護(hù)作用［43］。

4.3 增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化相關(guān)藥物 GPX4-GSH軸是鐵死亡相關(guān)機(jī)制中研究最多的抗氧化途徑之一，在腦出血急性期，GSH治療可增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力，減少腦出血模型小鼠腦損傷的體積、減輕神經(jīng)功能缺損癥狀、降低死亡率，表現(xiàn)出強(qiáng)烈的神經(jīng)保護(hù)作用［44］；作為一種抗氧化劑，N-乙酰半胱氨酸在腦出血后的神經(jīng)保護(hù)作用部分是由于GSH 水平的增加，從而中和由花生四烯酸鹽依賴的ALOX5 活性產(chǎn)生的有毒脂質(zhì)，減輕細(xì)胞損傷［41］；硒作為GPX4 所必需的微量元素之一，會(huì)驅(qū)動(dòng)抗氧化酶GPX4 表達(dá)上調(diào)，可以阻斷鐵死亡，改善腦功能并治療腦出血［45］。黃芩苷、姜黃素、表兒茶素、異尖葉鉤藤堿是天然植物的提取成分，既往研究表明，黃芩苷、姜黃素、表兒茶素、異尖葉鉤藤堿均能通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)GPX4 或SLC7A11的表達(dá)水平，增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力，改善腦出血后鐵死亡，但這些中藥成分的作用通路不同［43-46］。姜黃素納米顆粒的抗鐵死亡作用主要通過(guò)調(diào)節(jié)NRF2/HO-1 通路產(chǎn)生［46］；表兒茶素EC 主要對(duì)小鼠早期出血性腦損傷有保護(hù)作用，其保護(hù)作用主要是通過(guò)Nrf2依賴性途徑增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化以及通過(guò)nrf2 非依賴性途徑降低血紅素加氧酶-1 的誘導(dǎo)和腦細(xì)胞鐵沉積［47］；異尖葉鉤藤堿主要通過(guò)作用于miR-122-5p/TP53/SLC7A11 通路，上調(diào)miR-122-5p 和SLC7A11 mRNA 的表達(dá)，抑制TP53，從而抑制鐵死亡［48］；此外，黃芩苷還可抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC11A2的表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)減輕鐵沉積，抑制鐵死亡，可在體內(nèi)、外對(duì)腦出血后腦損傷發(fā)揮強(qiáng)烈的保護(hù)作用［49］。

5 問(wèn)題與展望

鐵死亡最初是在研究腫瘤治療時(shí)發(fā)現(xiàn)的，作為一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式，近年來(lái)，鐵死亡參與各個(gè)臟器病理過(guò)程的機(jī)制逐漸被闡述，對(duì)于鐵死亡在臨床疾病中的研究也越來(lái)越多。由于參與鐵死亡的信號(hào)傳導(dǎo)通路很多，其發(fā)生過(guò)程也在多個(gè)層面受到嚴(yán)格調(diào)控，靶向相關(guān)通路信號(hào)分子的藥物將為疾病的臨床治療和干預(yù)提供新的思路。

鐵死亡在腦出血后的腦保護(hù)和改善神經(jīng)功能方面具有很大的探索價(jià)值，許多研究證實(shí)，通過(guò)抑制腦出血后鐵死亡，患者將獲得顯著的益處，并解決腦出血后高死亡率的問(wèn)題。鐵離子螯合劑、脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)酶抑制劑以及一些能增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力的天然藥物有望為腦出血后繼發(fā)性腦損傷的治療提供新的方向。

目前，對(duì)鐵死亡發(fā)生機(jī)制的研究已成為熱點(diǎn)，涉及多種通路及分子，盡管對(duì)鐵死亡發(fā)生機(jī)制的研究已經(jīng)很豐富，但仍有許多機(jī)制和調(diào)節(jié)因子有待發(fā)現(xiàn)；許多研究成果證實(shí)了鐵死亡與腦出血具有密切的關(guān)系，但是鐵死亡促進(jìn)腦出血發(fā)展的具體通路和調(diào)節(jié)機(jī)制如何、是否與其他細(xì)胞死亡方式存在相互作用等這些問(wèn)題尚未得到解答，仍有待進(jìn)一步探索；尋找拮抗鐵死亡過(guò)程的藥物將為腦出血的治療提供新的思路，如何將這些基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用并減少相關(guān)的不良反應(yīng)，還需要更深入的研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：魏陽(yáng)陽(yáng)負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、擬定寫作思路、撰寫論文；蔡珂、李婷婷負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集；王欽鵬負(fù)責(zé)論文修改；梁成負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。