翁陽陽 許瑩 曲晨

速激肽是廣泛分布于動物體內(nèi)的神經(jīng)肽。哺乳動物中3種主要的速激肽分別是P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽A（NKA）和神經(jīng)激肽B（NKB），其他類型的速激肽也已相繼被發(fā)現(xiàn)，包括神經(jīng)激肽K、神經(jīng)激肽γ、血激肽和內(nèi)啡肽[1]。速激肽家族成員都具有保守的C末端疏水區(qū)域，為激活神經(jīng)激肽受體（NKR）所必需，NKR屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，具有7個跨膜結(jié)構(gòu)域、1個細胞外N末端和1個細胞內(nèi)C末端，其成員分別為NK-1R、NK-2R、NK-3R，速激肽家族中的SP、NKA和NKB分別對NK-1R、NK-2R和NK-3R有較高的親和力[2]。血激肽與SP結(jié)構(gòu)相似，二者與NK-1R都有較強的親和力，在體內(nèi)發(fā)揮相似的作用[3]。速激肽與NKR結(jié)合后在體內(nèi)參與調(diào)節(jié)各種病理生理功能，如調(diào)節(jié)情緒行為、嘔吐、疼痛、炎癥反應(yīng)等[2]。心血管系統(tǒng)及其周圍神經(jīng)也存在速激肽，參與心血管系統(tǒng)的病理生理作用。

1 速激肽與炎癥反應(yīng)

微血管內(nèi)皮細胞高表達NK-1R，且受微血管床周圍豐富的含速激肽的細小無髓鞘神經(jīng)支配，表明了速激肽對微血管調(diào)節(jié)的重要性[4]。研究表明，微血管內(nèi)皮細胞不僅執(zhí)行屏障功能，還調(diào)控微環(huán)境，參與炎癥反應(yīng)，如腦血管內(nèi)皮細胞表達炎癥黏附分子，而肺內(nèi)皮細胞在炎癥反應(yīng)時表達趨化因子，這也表明內(nèi)皮細胞具有器官特異性[5]。

SP與NK-1R相互作用，破壞內(nèi)皮細胞間的連接，從而增加血管通透性，并可作用于血腦屏障[6]。SP引起的血管通透性增加可由一氧化氮介導(dǎo)，并涉及白三烯合成途徑[7]；SP也可通過直接作用于肥大細胞，誘導(dǎo)其釋放組胺等血管活性物質(zhì)，引起血漿外滲[8]。其他物質(zhì)也可能與SP相互作用調(diào)節(jié)血管通透性，如感覺神經(jīng)的外周末梢可同時釋放強血管擴張劑降鈣素相關(guān)基因肽和SP，二者相互作用可使微血管血流量、通透性增加，局部水腫加重。

在某些情況下，NK-2R和NK-3R也發(fā)揮促炎作用。在醋酸誘導(dǎo)的豚鼠直腸結(jié)腸炎模型中，選擇性NK-2R拮抗劑治療可使豚鼠黏膜下水腫減輕[9]。有研究表明，人類胎盤大量產(chǎn)生的NKB，可以激活肺內(nèi)的NKR，引起微血管反應(yīng)，嚴重時可導(dǎo)致肺水腫，引起產(chǎn)婦和胎兒死亡[10]。NKR也在心肌細胞、內(nèi)皮細胞及免疫細胞如淋巴細胞和巨噬細胞表面表達[11]，速激肽與之結(jié)合后可刺激前炎癥細胞因子產(chǎn)生，這與帶狀皰疹病毒和囊蟲病等寄生蟲感染的發(fā)病機制有關(guān)。鼠腦心肌炎病毒（EMCV）感染引起的小鼠心肌炎是研究病毒性心肌炎常用的實驗?zāi)Ｐ汀obinson等[12]發(fā)現(xiàn)在EMCV感染的野生型小鼠中，SP水平增加了61倍，導(dǎo)致小鼠死亡率達到51%，心臟與體重比值增加1.56倍，并伴有心肌炎癥反應(yīng)、凋亡和壞死及存活細胞肥大；而SP前體敲除小鼠在EMCV感染后未發(fā)現(xiàn)上述變化。這些結(jié)果表明SP在EMCV心肌炎發(fā)病機制中起重要作用。該團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，使用NK-1R拮抗劑阿瑞匹坦進行預(yù)處理和后處理可顯著降低EMCV感染小鼠的死亡率、心臟和心肌細胞大小及心臟中病毒RNA水平[13]。因此，速激肽家族對炎癥反應(yīng)起促進作用并對機體有害。

2 速激肽與血壓

血壓由周圍阻力血管的張力維持，受周圍血管神經(jīng)、血管內(nèi)皮和血管平滑肌的調(diào)節(jié)，速激肽從C纖維神經(jīng)末梢釋放后可以直接調(diào)節(jié)血管張力[14]。一方面，速激肽可作為內(nèi)皮依賴性血管舒張劑起降壓作用。速激肽與血管內(nèi)皮細胞上的NK-1R結(jié)合后釋放一氧化氮，可激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶生成環(huán)鳥苷一磷酸，其作為第二信使激活蛋白激酶G，引起血管舒張[14]。外周產(chǎn)生的血激肽和內(nèi)啡肽也表現(xiàn)出相似作用。隴源[15]的研究發(fā)現(xiàn)血激肽-1可與血管內(nèi)皮細胞膜上NK-1R結(jié)合，發(fā)揮完全內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，在正常鉀離子環(huán)境下該作用主要由內(nèi)皮超極化因子介導(dǎo)；而當(dāng)正常鉀離子環(huán)境被破壞時，血管舒張作用則通過一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷信號途徑實現(xiàn)。先兆子癇的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，胎盤大量表達NKB，盡管NKB與NK-1R親和力相對較低，但其結(jié)合水平足以激活NK-1R，進而誘導(dǎo)胎盤中非內(nèi)皮依賴性血管舒張作用[10]。另一方面，速激肽也可誘導(dǎo)肌源性反應(yīng)，引起血管收縮，導(dǎo)致血壓升高。平滑肌細胞上的NK-1R被激活后可活化磷脂酶C，進而增加胞內(nèi)肌醇1,4,5-三磷酸和鈣離子水平，導(dǎo)致血管收縮[14]。

有研究發(fā)現(xiàn)SP可以誘導(dǎo)冠狀動脈血管收縮和血壓上升[16]，表明其可能參與高血壓的發(fā)病。在血壓正常的動物體內(nèi)，作用于外周血管NKR的拮抗劑不會顯著升高血壓；而在大鼠腎次全切除-鹽性高血壓模型中，NK-1R拮抗劑可瞬時升高血壓[17]，這表明外周速激肽主要在病理性或應(yīng)激性高血壓中起作用。高劑量血激肽-1可通過刺激交感神經(jīng)節(jié)和激活NK-1R引起腎上腺兒茶酚胺釋放，誘導(dǎo)升壓反應(yīng)[18]。中樞速激肽系統(tǒng)也在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)或黑質(zhì)內(nèi)注射NK-1R激動劑可使大鼠血壓升高，且該反應(yīng)能被其拮抗劑抑制[19]。其他的速激肽也可能對血壓具有調(diào)控作用，如腦室內(nèi)給予NK-3R激動劑可通過增加交感神經(jīng)張力提高大鼠和豚鼠的血壓和心率[20]。除了通過影響血管舒縮調(diào)控血壓，還有研究發(fā)現(xiàn)腎周SP陽性神經(jīng)纖維可通過調(diào)節(jié)醛固酮的分泌而間接調(diào)控血壓[21]。

3 速激肽與缺血再灌注

速激肽通過調(diào)節(jié)血管舒縮和血漿外滲影響急性缺氧或缺血再灌注的預(yù)后。在心臟缺血再灌注模型中，采用辣椒素進行預(yù)處理以耗竭SP，預(yù)處理后的心臟與未進行預(yù)處理的心臟相比，心肌組織損傷更為嚴重，而SP可激活蛋白激酶B（Akt）信號通路，減弱缺血再灌注誘導(dǎo)的細胞凋亡，從而發(fā)揮心臟保護作用[22]。Kim等[23]研究發(fā)現(xiàn)，SP可作為免疫細胞調(diào)節(jié)劑改善腎缺血再灌注損傷。

在腦血管痙攣時，SP被釋放，可誘導(dǎo)腦血管舒張，平衡交感血管的收縮反應(yīng)。隨著年齡增長，含SP的動脈神經(jīng)數(shù)量減少[24]。Ahn等[25]發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中早期，給予大鼠SP可顯著抑制損傷性炎癥反應(yīng)，有助于組織正常功能的恢復(fù)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持。因此，速激肽誘導(dǎo)的反應(yīng)性血管舒張不足可能加劇腦血管閉塞后的組織損傷，及時補充SP有助于組織恢復(fù)。

在腸系膜動脈等組織的缺血再灌注過程中，速激肽可能發(fā)揮損傷性作用。腸系膜上動脈缺血大鼠模型中存在血管通透性增加，中性粒細胞募集，通過辣椒素誘導(dǎo)的SP耗竭或使用NK-1R拮抗劑可逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象[26]。Umer等[27]發(fā)現(xiàn)，在大鼠體內(nèi)使用NK-1R、NK-2R、NK-3R拮抗劑聯(lián)合治療可明顯減輕缺血再灌注損傷所引起的胃腸動力障礙。因此，速激肽對缺血再灌注損傷的作用具有器官特異性，甚至可產(chǎn)生完全相反的作用。

4 速激肽與心肌纖維化

速激肽被認為是不良心臟重構(gòu)和心力衰竭進展的重要因素。Edvinsson等[28]研究了慢性心力衰竭患者的SP血漿水平，結(jié)果顯示與健康者相比，輕度[紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能Ⅰ～Ⅱ級]和重度（NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級）慢性心力衰竭患者SP水平更高。

心臟重構(gòu)的主要病理變化是心肌纖維化。成纖維細胞是疏松結(jié)締組織的主要細胞成分，在心臟中對心肌細胞起結(jié)構(gòu)支持作用，并負責(zé)合成細胞外基質(zhì)。當(dāng)心臟發(fā)生損傷或處于應(yīng)激時，神經(jīng)纖維釋放的SP可通過鈣離子和超氧化物陰離子介導(dǎo)機制促進心臟成纖維細胞增殖，并且通過p42/44絲裂原激活的蛋白激酶和蛋白激酶C信號通路，增加成年大鼠心臟成纖維細胞可溶性細胞間黏附分子-1的釋放[29]，導(dǎo)致成纖維細胞大量增殖，膠原過度沉積和分布異常，從而引起心臟結(jié)構(gòu)改變和收縮功能障礙，促進心肌纖維化的發(fā)展。此外，心臟肥大細胞在心肌纖維化過程中也發(fā)揮重要作用。Levick等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，SP通過NK-1R激活心臟肥大細胞，使其釋放炎癥介質(zhì)，促進心臟纖維化，該作用可被NK-1R拮抗劑阻斷，而血激肽激活肥大細胞的作用比SP更強，且不能被NK-1R拮抗劑完全阻斷，這提示血激肽還可能通過激活其他NKR發(fā)揮作用。

糖尿病大鼠及小鼠模型的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，動物模型易發(fā)生纖維化，其心臟及血中SP水平降低，使用外源性替代SP藥物可改善心臟纖維化，提高心肌收縮力[31]。Meléndez等[32]對猴子進行的實驗得到了相似的結(jié)果。近期1項研究還發(fā)現(xiàn)，SP可以通過促進自噬減少心肌細胞凋亡，阻斷心肌纖維化的進展[33]，SP有望成為治療心力衰竭的新靶點。速激肽對心肌纖維化的矛盾作用可能與實驗中的藥物濃度差異及實驗?zāi)Ｐ筒煌嘘P(guān)，需要進一步的研究來驗證速激肽對心肌纖維化進程的影響。

5 小結(jié)

速激肽及其受體廣泛分布在整個心血管系統(tǒng)中，大量研究提示速激肽家族與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而除SP以外的速激肽家族成員與心血管系統(tǒng)的相關(guān)研究相對較少。目前NKR拮抗劑的臨床應(yīng)用也從化學(xué)藥物治療止吐、調(diào)節(jié)性激素分泌等方面轉(zhuǎn)至對心血管、腎臟疾病的預(yù)防[21,34]。未來應(yīng)深入研究速激肽家族其他成員及其受體在心血管疾病中的作用，從而為心血管疾病發(fā)病機制的研究及治療靶點的選擇提供更多的方向。