南岳龍 孫東輝 張曉亮 陸強 郭曉平 袁艷敏 鮑文悅 韓文忠

摘要? 目的：觀察苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療陽虛水泛型慢性心力衰竭（CHF）的療效，探討病人治療短期內(nèi)炎癥反應、神經(jīng)內(nèi)分泌及血管內(nèi)皮功能變化與預后的關(guān)系。方法：選取2019年6月—2022年6月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的100例陽虛水泛型CHF病人，按照隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，各50例。對照組給予常規(guī)治療及沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療，研究組在對照組基礎上加用苓桂術(shù)甘湯加減治療。治療3個月后比較兩組臨床療效，觀察兩組治療前后炎性因子、神經(jīng)內(nèi)分泌、血管內(nèi)皮功能指標變化，分析1年后病人預后情況并分析其影響因素。結(jié)果：研究組短期療效總有效率高于對照組（96.0%與82.0%，P＜0.05）。兩組治療后白介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腦鈉肽（BNP）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、內(nèi)皮素（ET）水平低于治療前（P＜0.05），且研究組低于對照組（P＜0.05）；兩組治療后一氧化氮（NO）水平高于治療前，且研究組高于對照組（P＜0.05）。心功能改善組IL-6、hs-CRP、BNP、CgA、ET水平低于心功能未改善組（P＜0.05），NO水平高于心功能未改善組（P＜0.05）。IL-6、BNP、ET是陽虛水泛型CHF病人預后的危險因素（P＜0.05），且均可有效評估陽虛水泛型CHF病人預后情況，其中IL-6的敏感度最高，3項指標聯(lián)合評估的特異度最高。結(jié)論：陽虛水泛型CHF病人治療短期內(nèi)IL-6、hs-CRP、BNP、CgA、ET、NO水平變化顯著，IL-6、BNP、ET與陽虛水泛型CHF病人預后有關(guān)，可評估病人預后。

關(guān)鍵詞? ?慢性心力衰竭；陽虛水泛型；苓桂術(shù)甘湯；沙庫巴曲纈沙坦鈉；炎癥反應；神經(jīng)內(nèi)分泌；血管內(nèi)皮功能

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.016

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指病程在3個月以上的心功能不全，是心血管疾病終末階段的主要表現(xiàn)和最主要死因［1］。據(jù)調(diào)查，我國CHF成年人患病率為0.9%，年發(fā)病率為0.5%～1.0%，70歲以上的人群患病率為10.0%，同時死亡率較高，病情嚴重CHF病人年死亡率高達50.0%［2］。CHF原發(fā)病以冠心病居首，主要由心肌病、炎癥、血流動力學負荷過重引起，與炎癥反應、神經(jīng)內(nèi)分泌及血管內(nèi)皮功能有關(guān)，病人主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、液體潴留，對病人生活、健康造成嚴重影響［3］。中醫(yī)認為CHF屬于心悸、胸痹等范疇，與腎陽虛衰、元氣不足、心血痹阻、水飲內(nèi)停有關(guān)，多見于陽虛水泛型，屬于本虛標實，虛實夾雜之證［4］。西醫(yī)常采用強心利尿、擴血管藥物治療CHF，但效果多不理想。沙庫巴曲纈沙坦鈉是近年來開發(fā)的一種抗心力衰竭新型藥物，具有血管緊張素Ⅱ受體以及腦啡肽酶雙重抑制作用，可發(fā)揮心臟保護作用［5］。中醫(yī)認為CHF初始病位在心，隨著疾病進展可累及多臟腑，導致陽虛水泛情況，苓桂術(shù)甘湯有健脾利

基金項目? 河北省中醫(yī)藥管理局2022年度中醫(yī)藥類科研計劃項目（No.2022261）

引用信息? 南岳龍，孫東輝，張曉亮，等.苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療陽虛水泛型CHF的療效及其預后的影響因素［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（11）：2008-2013.

濕、溫陽化飲之功效［6］。本研究觀察苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療陽虛水泛型CHF的臨床療效，探討陽虛水泛型CHF（陽虛水泛）病人治療短期內(nèi)炎癥反應、神經(jīng)內(nèi)分泌及血管內(nèi)皮功能變化與預后的關(guān)系。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2019年6月—2022年6月我院收治的100例陽虛水泛型CHF病人，按隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組。研究組50例，男28例，女22例；年齡55～75（60.41±3.52）歲；病程1～9（4.36±2.14）年；既往史：吸煙史25例，糖尿病24例，高血壓20例；原發(fā)?。汗谛牟?0例，風濕性心臟病8例，擴張型心肌病8例，高血壓性心臟病14例；美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級［7］：Ⅱ級26例，Ⅲ級24例。對照組50例，男26例，女24例；年齡54～75（60.35±3.54）歲；病程1～10（4.39±2.16）年；既往史：有吸煙史23例，糖尿病26例，高血壓23例；原發(fā)?。汗谛牟?1例，風濕性心臟病7例，擴張型心肌病10例，高血壓性心臟病12例；NYHA心功能分級：Ⅱ級23例，Ⅲ級27例。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。病人均知曉并自愿參與本研究，本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2? 納入與排除標準

納入標準：1）符合《慢性心力衰竭的診斷和治療》［8］中CHF的診斷標準并經(jīng)胸部X線片、心電圖、超聲心動圖檢查確診；2）符合《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］中CHF診斷標準，辨證為陽虛水乏型，主癥為呼吸困難、畏寒肢冷、尿少、面肢浮腫，次癥為心悸、氣短乏力、自汗盜汗、胸悶（痛）、咳嗽、腹脹，舌脈象為舌暗淡、苔潤滑或白膩、脈細、沉或滑、虛無力，具備主癥2項或主癥1項加次癥1項或主癥1項加典型舌脈象，即可診斷為陽虛水泛型；3）病人年齡54～75歲；4）NYHA心功能分級為Ⅱ、Ⅲ級。

排除標準：1）合并內(nèi)科無法解決的嚴重心臟器質(zhì)性疾病及其他器官衰竭病人；2）肝腎功能異常并存在嚴重精神疾病者；3）存在免疫性、傳染性疾病以及惡性腫瘤者；4）對苓桂術(shù)甘湯或沙庫巴曲纈沙坦鈉片有過敏史者或正在參與其他臨床試驗病人。

1.3? 治療方法

對照組給予常規(guī)治療，視病人病情需要在無禁忌證情況下給予螺內(nèi)酯片（大連百利天華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字 H20053281，規(guī)格：每片20 mg）20～40 mg，每日1次口服；酒石酸美托洛爾（AstraZeneca ABS-15185，Sōdertālje生產(chǎn)，國藥準字J20050061）每次6.25～100.00 mg，每日2次，口服，視病情情況加用呋塞米片或地高辛片，呋塞米片（北京太洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字 H11020844，規(guī)格：每片20 mg）每次20～80 mg，每日1次，口服；地高辛片（成都第一制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字 H51022119，規(guī)格：每片0.25 mg）每次0.125～0.250 mg，每日1次，口服?？诜硯彀颓i沙坦鈉片（NovartisPharmaSteinAG生產(chǎn)，批準文號：H20170362，規(guī)格：每片50 mg），早、晚飯后各服50 mg，逐漸加量至每次100 mg。

研究組在對照組基礎上加用苓桂術(shù)甘湯加減治療，組方：澤蘭10 g，葶藶子25 g，桂枝10 g，茯苓12 g，丹參12 g，白術(shù)12 g，炙甘草5 g。血瘀重者加赤芍9 g、紅花9 g、川芎12 g；痰濕重者加半夏18 g、陳皮9 g；納差者加焦山楂18 g、焦麥芽18 g、焦神曲15 g；脾虛明顯者加黨參18 g、山藥15 g。加水煎煮至250 mL，每日1劑，早、晚分2次服用。中藥均來源于河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上藥1劑加清水500 mL溫火煎至250 mL，濾出，再加清水400 mL煎至250 mL，濾出，濾出的兩煎相兌，早晚飯后各半量分服，每日1劑，由河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院煎藥室按此標準進行煎煮，裝袋密封。兩組療程均為3個月。

1.4? 觀察指標

1.4.1? 炎性因子

分別于治療前后采集病人清晨空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心10 min后取上清，采用白介素-6（interleukin-6，IL-6）酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒檢測IL-6水平，超敏C反應蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平采用Boditech Med Inc公司生產(chǎn)i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀檢測。

1.4.2? 神經(jīng)內(nèi)分泌指標

分別于治療前后采用腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）ELISA試劑盒，根據(jù)試劑盒檢測步驟檢測BNP、CgA水平。

1.4.3? 血管內(nèi)皮功能

分別于治療前后采用內(nèi)皮素（endothelin，ET）、一氧化氮（nitric oxide，NO）ELISA試劑盒，根據(jù)試劑盒說明檢測ET、NO水平。

1.4.4? 預后

比較不同預后病人一般資料和實驗室檢查指標，一般資料包括病人性別、年齡、病程、吸煙史、糖尿病、高血壓、原發(fā)疾病、NYHA心功能分級等，實驗室檢查包括炎性因子、神經(jīng)內(nèi)分泌指標、血管內(nèi)皮功能指標等。預后：對病人進行1年隨訪，按超聲心動參數(shù)評分［10］評價預后，評分降低超過1分為心功能改善作為心功能改善組（65例），評分降低低于1分為心功能未改善作為心功能未改善組（35例）。

1.5? 短期療效評價標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］評估短期療效，顯效：癥狀、心功能明顯改善，臨床證候積分減少超過70%；有效：癥狀、心功能改善，證候積分減少30%～70%；無效：癥狀、心功能無改善甚至加重，證候積分減少低于30%。

1.6? 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。定量資料符合正態(tài)分布時用均數(shù)±標準差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布時用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示。符合正態(tài)分布、方差齊時兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；同一組內(nèi)治療前后比較，符合正態(tài)分布時用配對樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布時用 Wilcoxon 符號秩檢驗。定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析陽虛水泛型CHF病人預后的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析各指標評估陽虛水泛型CHF病人預后的價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)? 果

2.1? 兩組短期療效比較（見表1）

2.2? 兩組治療前后IL-6、hs-CRP水平比較

兩組治療前IL-6、hs-CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后IL-6、hs-CRP水平低于治療前（P＜0.05），且研究組治療后IL-6、hs-CRP水平低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3? 兩組治療前后BNP、CgA水平比較

兩組治療前BNP、CgA水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后BNP、CgA水平低于治療前（P＜0.05），且研究組治療后BNP、CgA水平低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.4? 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較

兩組治療前ET、NO水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后ET低于治療前，NO高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；研究組治療后ET低于對照組，NO高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5? 不同預后病人一般資料和實驗室檢查指標比較

心功能改善組IL-6、hs-CRP、BNP、CgA、ET水平低于心功能未改善組（P＜0.05），NO水平高于心功能未改善組（P＜0.05）。詳見表5。

2.6? 陽虛水泛型CHF病人預后影響因素的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，IL-6、BNP、ET是陽虛水泛型CHF病人預后的危險因素（P＜0.05）。詳見表6。

2.7? IL-6、BNP、ET評估陽虛水泛型CHF病人預后的效能

IL-6、BNP、ET評估陽虛水泛型CHF病人預后的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.982，0.829，0.964，3項指標聯(lián)合評估的AUC為0.898，其中IL-6評估的敏感度最高，3項指標聯(lián)合評估的特異度最高。詳見表7、圖1。

3? 討? 論

CHF多見于有高血壓、冠心病的老年人群，是持續(xù)存在的心力衰竭狀態(tài)，發(fā)病率較高，疾病進展比較緩慢，病死率高，常以藥物、吸氧治療為主［11］。中醫(yī)認為CHF的根本原因是自身體虛，累及肝、肺、脾功能，中醫(yī)認為，CHF發(fā)生誘因與外邪反復侵襲、勞累過度、臟腑失調(diào)有關(guān)，臟腑之間與心相互制約影響，可加重心力衰竭［12］。陽虛水泛型CHF一般為腎的陽氣虛弱、腎陽蒸騰氣化功能減退，導致機體水液運行障礙，造成水液滯留形成水腫，需以溫陽利水、益氣活血治療［13］。

西醫(yī)通過強心利尿、舒張血管藥物治療CHF，可有效改善病人心悸、呼吸困難、水腫等癥狀，但對于炎癥反應、神經(jīng)內(nèi)分泌、血管內(nèi)皮功能的改善作用較弱，也無法有效阻止病情進展，長期療效不理想［14］。沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種心血管系統(tǒng)用藥，含沙庫巴曲和纈沙坦，具有較好的舒張血管、排鈉利尿、抑制心血管重塑等作用。陽虛水泛型CHF病人的治療，中醫(yī)以溫補陽氣為主，苓桂術(shù)甘湯出自張仲景《傷寒論》，為祛濕劑，具有溫陽化飲、健脾利濕的功效，苓桂術(shù)甘湯方加減溫陽化水可用于治療中陽不足、水濕內(nèi)停之證［15］。張仲景《金匱要略》云：“病痰飲者，當以溫藥和之”，治當溫陽化飲、健脾利水。本研究結(jié)果顯示，研究組短期療效總有效率為96.0%，高于對照組的82.0%（P＜0.05）。提示苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療陽虛水泛型CHF的療效顯著。沙庫巴曲纈沙坦鈉可通過沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物LBQ657抑制腦啡肽酶，增加腦啡肽酶所降解的利鈉肽，而沙庫巴曲是腦啡肽酶抑制劑，能夠使血液循環(huán)中利鈉肽的水平增高，可以有效對抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)激活產(chǎn)生的有害作用，起到排鈉、排水、擴血管效果，從而減緩左心室重構(gòu)，改善病人心功能和胸悶癥狀，達到延緩疾病進展的目的。苓桂術(shù)甘湯加減方中澤蘭、葶藶子、茯苓具有行水消腫、瀉肺平喘的功效；桂枝發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣；茯苓補益健脾、寧心；丹參活血通經(jīng)、清心除煩；白術(shù)具有提高機體免疫力、解毒、調(diào)理脾胃、抗氧化和抗衰老的作用；炙甘草與桂枝同用可振奮陽氣、強心升壓、改善血液循環(huán)的作用。諸藥合用具有利水健脾、益氣溫陽的功效。將沙庫巴曲纈沙坦鈉與苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合應用，能起協(xié)同作用，提高療效。袁國祥等［16］研究表明，苓桂術(shù)甘湯加減與西藥聯(lián)合使用可有效緩解病人癥狀，提高治療效果，與本研究結(jié)果一致。

近年來，炎性因子逐漸成為評估CHF疾病進展、預后的獨立因子，在CHF的發(fā)展中起重要作用［17］。陽虛水泛型CHF的發(fā)生發(fā)展過程中伴炎癥反應，多種炎性因子水平可增高，導致心室發(fā)生重構(gòu)、心肌細胞凋亡，加重心肌損傷和疾病進展，被認為是引發(fā)CHF的重要機制。IL-6是免疫細胞作用于其他細胞所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，也是多功能肽類物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)心功能、促進免疫反應、抑制心臟乳突肌收縮的作用［18］。hs-CRP是機體重要的炎性細胞因子，由肝細胞分泌合成，是反映CHF病人心功能的敏感指標，常作為CHF診斷、治療、預后評估的特異性炎癥反應標志物［19］。本研究結(jié)果顯示，陽虛水泛型CHF病人IL-6、hs-CRP水平較高，經(jīng)治療后其水平逐漸降低，經(jīng)1年隨訪后，心功能改善病人IL-6、hs-CRP水平較低，IL-6是陽虛水泛型CHF病人預后的危險因素，對陽虛水泛型CHF評估預后心功能改善的AUC為0.982，特異度為94.3%，敏感度為93.8%。提示苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉可改善陽虛水泛型CHF炎性因子水平，而炎性因子IL-6、hs-CRP與陽虛水泛型CHF病人預后有關(guān)，其水平越高，預后越差，可作為評估CHF病人預后的指標。IL-6具有破壞血管壁完整性和促進血管平滑肌細胞增殖作用，誘發(fā)血管腔狹窄和阻力增高；hs-CRP可加劇血管內(nèi)皮功能紊亂，誘發(fā)外周血管阻力增高，促進疾病進展，苓桂術(shù)甘湯加減方中丹參、炙甘草具有抗菌消炎作用，白術(shù)提取物中白術(shù)醇具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)3個月治療后IL-6、hs-CRP水平降低。

神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活是目前公認的CHF發(fā)病機制，在早期CHF中具有積極代償作用，近年研究發(fā)現(xiàn)，心血管系統(tǒng)不僅是循環(huán)器官，還有內(nèi)分泌功能［20］。BNP是調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)的一類物質(zhì)，也是心肌細胞分泌的一種激素，存在于心室，可導致炎癥反應和血栓形成，也可調(diào)節(jié)血壓平衡，在心臟合成并分泌，存在于腦、心、肺中，具有利尿利鈉、抗醛固酮、舒張血管、降低血壓的作用。研究發(fā)現(xiàn)，CHF發(fā)生時，BNP可由心肌細胞分泌入血，BNP水平在CHF病人的血液中明顯升高，并隨病人病情加重而增加，對于CHF的診斷、危險分層、預后等有重要價值［21］。CgA是位于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞嗜鉻性顆粒內(nèi)的一個48 kD 酸性、親水性分泌蛋白，分布于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，是評估整個神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性的強有力指標，參與調(diào)節(jié)心血管功能、代謝、免疫、血管生成、組織修復等，目前在心血管疾病中的作用也越來越受到關(guān)注［22］。本研究結(jié)果顯示，陽虛水泛型CHF病人BNP、CgA水平較高，經(jīng)治療后其水平逐漸降低，經(jīng)1年隨訪后，心功能改善病人BNP、CgA水平較低。BNP是陽虛水泛型CHF病人預后的危險因素，對陽虛水泛型CHF評估預后心功能改善的AUC為0.829，特異度為77.1%，敏感度為81.5%。提示苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉可改善陽虛水泛型CHF神經(jīng)內(nèi)分泌，而BNP、CgA與陽虛水泛型CHF病人預后有關(guān)，其水平越高，預后越差，可作為評估病人預后的指標。水江宜［23］研究表明，苓桂術(shù)甘湯加減與西藥聯(lián)合治療CHF可提高治療效果，降低BNP水平。王鑫等［24］研究認為，BNP水平可隨心功能加重而升高，水平越高，病人存活期越短，與本研究心功能未改善病人BNP水平較高結(jié)果一致。李新玥等［25］研究表明，八段錦聯(lián)合西藥治療可降低BNP、CgA水平，與疾病嚴重程度呈正相關(guān)，可作為預后評估指標。

血管內(nèi)皮是人體最大內(nèi)分泌腺，主要功能是維護血管穩(wěn)定、預防血栓形成，血管內(nèi)皮功能是影響機體血液循環(huán)的重要因素，其功能障礙是造成心血管疾病的主要原因，ET可收縮血管，NO可使機體舒張血管，是維持血管內(nèi)皮功能平衡的重要物質(zhì)。本研究發(fā)現(xiàn)，陽虛水泛型CHF病人ET水平較高，NO水平較低，經(jīng)治療后ET水平降低，NO水平升高，經(jīng)1年隨訪后，心功能改善病人ET水平較低，NO水平較高。ET是影響陽虛水泛型CHF病人預后的危險因素，對陽虛水泛型CHF評估預后心功能改善的AUC為0.964，特異度為94.3%，敏感度為92.3%。提示苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉可改善陽虛水泛型CHF血管內(nèi)皮功能，而ET、NO與陽虛水泛型CHF病人預后有關(guān)，可作為評估病人預后指標。中醫(yī)認為心主血脈，陽氣可推動血液運行，苓桂術(shù)甘湯加減可活血化瘀、健脾利濕、溫陽化飲，改善血管生理環(huán)境，消散瘀血，改善血管內(nèi)皮功能。ET可拮抗NO擴血管功能，引起血管痙攣，加重心肌缺血，引起心功能惡化，因此，ET、NO是影響陽虛水泛型CHF病人預后的危險因素。朱韶萍［26］研究顯示，陽虛水泛型CHF病人治療后ET水平降低，NO水平升高，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，陽虛水泛型CHF病人經(jīng)苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療的短期療效較佳，可改善病人炎癥反應、神經(jīng)內(nèi)分泌及血管內(nèi)皮功能，IL-6、BNP、ET與陽虛水泛型CHF病人預后有關(guān)，IL-6、BNP、ET可作為評估陽虛水泛型CHF病人預后的指標。

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（收稿日期：2023-01-05）

（本文編輯郭懷?。?/p>