許廣智 張佳樂 伊西才 魏禮洲 劉衛(wèi)平

【摘要】 目的 建立異檸檬酸脫氫酶（IDH）野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生存概率的列線圖模型及隨機(jī)生存森林模型。方法 回顧性分析2017年1月—2020年12月在空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院手術(shù)治療的127例IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者臨床資料，進(jìn)行預(yù)后因素分析并建立列線圖模型及隨機(jī)生存森林模型，通過C指數(shù)，校準(zhǔn)曲線，決策曲線評價模型的區(qū)分度，校準(zhǔn)度以及臨床凈獲益率。結(jié)果 使用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）、是否接受同步放化療、年齡、O6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）蛋白表達(dá)，是獨(dú)立的預(yù)后因素（P<0.05）。通過Cox回歸模型建立列線圖預(yù)測模型；通過R軟件建立隨機(jī)生存森林模型，兩個模型均具有良好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，隨機(jī)生存森林模型的臨床凈獲益優(yōu)于列線圖模型。結(jié)論 建立的列線圖模型及隨機(jī)生存森林模型有助于臨床醫(yī)生判斷患者特定時間點(diǎn)的生存概率。

【關(guān)鍵詞】 IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；列線圖；隨機(jī)生存森林；預(yù)測模型；MGMT蛋白

【中圖分類號】 R739.41? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A? 【文章編號】 1672-7770（2024）03-0280-07

機(jī)器學(xué)習(xí)是近年來的熱點(diǎn)領(lǐng)域，被廣泛應(yīng)用于生存分析中。最早的機(jī)器學(xué)習(xí)方法為生存樹的概念，類似于決策樹，生存樹也是通過樹節(jié)點(diǎn)選擇最佳分割，最大化兩個節(jié)點(diǎn)的生存差異，通常使用Log-rank檢驗作為分裂標(biāo)準(zhǔn)。隨著預(yù)測模型研究的進(jìn)展，越來越多的預(yù)測模型被研發(fā)出來，在生存分析中最常用的預(yù)測模型是列線圖和隨機(jī)生存森林模型［1］。列線圖運(yùn)用于生存分析中，原理是將Cox多因素分析建立的模型進(jìn)行可視化繪制，通過對各因素分值的結(jié)合，確定個體發(fā)生某個臨床事件的概率。其優(yōu)點(diǎn)為可以將連續(xù)變量以及其他影響因素進(jìn)行整合，并可視化地呈現(xiàn)在列線圖中，便于臨床應(yīng)用［2］。列線圖可以分析多種結(jié)局事件，如腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、死亡等，應(yīng)用于生存分析中主要預(yù)測復(fù)發(fā)概率、生存概率等。列線圖雖然簡單實用，但由于其必須滿足比例風(fēng)險假定，即假設(shè)某個事件發(fā)生率不隨時間變化而變化，并且由于技術(shù)的進(jìn)步以及實際情況，部分事件發(fā)生率會隨著時間改變，會影響列線圖的準(zhǔn)確性，因此基于Cox回歸分析的列線圖預(yù)測模型應(yīng)用有一定限制［3］。隨機(jī)生存森林（random survival forest，RSF）是2008年首次提出的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，是生存樹與隨機(jī)森林的結(jié)合。其特點(diǎn)為不要求數(shù)據(jù)滿足對數(shù)線性假定以及比例風(fēng)險假定，并且其預(yù)測準(zhǔn)確度不低于Cox比例風(fēng)險模型，可用于高維數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)篩選。本研究通過納入2017年1月—2020年12月在空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療的127例異檸檬酸脫氫酶（isocitric dehydrogenase，IDH）野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，構(gòu)建生存概率的列線圖以及隨機(jī)生存森林模型，預(yù)測患者不同時間點(diǎn)的生存概率，并通過區(qū)分度、校準(zhǔn)度、決策曲線評價兩種方法的適用性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入127例WHO Ⅳ級IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其中男74例，女53例；年齡20～79歲，中位年齡55歲（四分位數(shù)間距為17）；術(shù)前卡氏功能狀態(tài)評分（Karnofsky performance scale，KPS）評分≥70分的95例（74.8%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者首次入院，且由病理科專家診斷為WHO Ⅳ級IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；（2）術(shù)前無嚴(yán)重的心肝腎等系統(tǒng)異常；（3）所有患者知情同意，并簽署知情同意書；（4）所有患者均行腫瘤切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)發(fā)型或曾經(jīng)確診為低級別膠質(zhì)瘤的繼發(fā)性膠質(zhì)瘤；（2）臨床資料不完整或病理資料不全；（3）妊娠或者哺乳期女性；（4）腫瘤病理標(biāo)本不符合檢測要求，隨訪（聯(lián)系人）資料不全的患者；（5）術(shù)后有嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥或者嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究已通過西京醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：XJLL-KY20222013）。

1.2 切除程度評價及隨訪方法 通過手術(shù)記錄，術(shù)后影像學(xué)資料來判定切除程度。通過電話隨訪的方式對患者進(jìn)行出院后隨訪?？偵嫫诙x為手術(shù)日至患者因IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤死亡或隨訪截止時間。平均隨訪時間為18.2個月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用R4.2.1軟件及SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。使用R軟件的survival包建立Cox比例風(fēng)險模型，多因素Cox比例風(fēng)險模型采用單因素Cox分析中有意義的變量（P＜0.05），并對多因素Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行比例風(fēng)險（proportional hazards，PH）假定的檢驗，檢驗方法為使用R的Cox.zph函數(shù)，對Cox回歸模型的有效性進(jìn)行Schoenfeld殘差的趨勢檢驗，檢驗納入的變量是否P＞0.05并繪制可視化曲線。計算風(fēng)險比（hazard ratio，HR）及其相應(yīng)的95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3.1 隨機(jī)生存森林的構(gòu)建 使用R4.2.1進(jìn)行統(tǒng)計分析。利用randomForestSRC包，以200棵樹為基礎(chǔ)構(gòu)建隨機(jī)生存森林模型?；谑鼓Ｐ头€(wěn)定的ntree納入Cox單因素分析有意義的變量。使用網(wǎng)格搜索法（grid search）計算各種組合的袋外錯誤率，將能夠達(dá)到最低袋外錯誤率的mtry和nodesize篩選出來，并構(gòu)建隨機(jī)生存森林模型。再計算各變量的最小深度以及預(yù)測其重要性。

1.3.2 列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建 使用R4.2.1軟件的survival和rms包，利用內(nèi)容二中構(gòu)建的Cox多因素模型的β系數(shù)絕對值進(jìn)行排序，然后將所有變量按照各自的β系數(shù)絕對值與β系數(shù)最大的系數(shù)絕對值相比，換算成相應(yīng)分值，用rms包將各變量以其分值以平行線的形式繪制在同一個坐標(biāo)系中，制作列線圖。在列線圖下方制作不同時間節(jié)點(diǎn)的總刻度所對應(yīng)的預(yù)測生存率，可以從一定程度上預(yù)測個體在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后的生存概率。

1.3.3 預(yù)測模型的評價 使用1 000次Bootstrap重抽樣法，即自舉法進(jìn)行內(nèi)部驗證。通過一致性指數(shù)（concordance index，C-index）評價區(qū)分度，即將不同的患者區(qū)分開的能力，利用pec包中的cindex函數(shù)計算6個月、12個月、24個月的C指數(shù)（一致性指數(shù)）及校正C指數(shù)。rms包中的calibrate函數(shù)繪制校準(zhǔn)曲線來評定模型的校準(zhǔn)度。利用stdca.R程序繪制6個月、12個月、24個月的臨床決策曲線（decision curve analysis，DCA），其可以預(yù)測模型的臨床有效性，凈收益高，認(rèn)為臨床效用更好，預(yù)測模型越遠(yuǎn)離兩條極端線，其人群凈獲益更高。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 腫瘤相關(guān)指標(biāo)顯示，術(shù)中完全切除腫瘤有60例（47.21%），腫瘤未全切有67例（52.89%），術(shù)后接受同步放化療有72例（56.7%）、僅接受化療為9例（7.09%）、僅接受放療為3例（2.36%）、接受放化療治療但并未同步進(jìn)行2例（1.57%）、沒有接受放化療41例（32.28%）。ATRX陽性患者共104例，占全部患者的81.9%；Ki-67陽性患者共118例，占全部患者的82.7%；O6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）陽性患者共41例，占全部患者的32.3%；P53陽性患者共28例，占全部患者的22.0%。見表1。截至2022年8月5日因膠質(zhì)瘤而死亡的為107例（84.3%），平均生存期為19.57個月，中位生存期為14.5（95%CI=12.7～16.3）個月。

2.2 IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Cox比例風(fēng)險模型分析結(jié)果 單因素Cox回歸分析顯示年齡越低、KPS指數(shù)≥70、MGMT表達(dá)陰性、接受同步放化療為總生存期（overall survival，OS）的保護(hù)因素（P＜0.05）。通過R的cox.zph函數(shù)，對Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行Schoenfeld殘差趨勢檢驗。對上述Cox單因素模型有意義的變量，通過ggcoxzph函數(shù)進(jìn)行可視化處理?？芍挲g、KPS評分、MGMT蛋白表達(dá)、是否接受放化療這四個因素不因為時間的改變而改變發(fā)生率，因此符合PH假定可以納入Cox多因素分析中。

將上述單因素Cox分析中有意義的因素納入Cox多因素分析中。使用R語言的coxph函數(shù)，通過逐步回歸法，以死亡為結(jié)局變量、OS為時間變量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示患者年齡、術(shù)前KPS評分、是否接受同步放化療、MGMT蛋白表達(dá)，是總生存期的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。見表2。

2.2.1 建立隨機(jī)生存森林預(yù)測模型 將年齡、是否接受同步放化療、KPS指數(shù)以及MGMT蛋白表達(dá)作為自變量，死亡作為結(jié)局事件，當(dāng)ntree取200時，模型表現(xiàn)趨于穩(wěn)定，計算時間適中。當(dāng)mtry取2、nodesize取15時，袋外錯誤率達(dá)到最低。各變量對IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的重要性依次為是否接受放化療、年齡、KPS指數(shù)以及MGMT蛋白表達(dá)（圖1）。

2.2.2 隨機(jī)生存森林模型預(yù)測的前10個體的生存曲線 使用R語言的matplot函數(shù)，繪制數(shù)據(jù)中前10個體的生存曲線。隨機(jī)生存森林為不可視化的預(yù)測模型，對于個體患者的預(yù)測是通過將個體患者的年齡、KPS指數(shù)、是否接受放化療、MGMT蛋白表達(dá)輸入R中進(jìn)行個體患者的生存曲線繪制（圖2）。

2.2.3 隨機(jī)生存森林模型評價 隨機(jī)生存森林在模型構(gòu)建過程中可以形成帶外錯誤率，即對患者預(yù)后的錯分率，本模型袋外錯誤率為37.45%。隨機(jī)生存森林模型在6個月、12個月、24個月的 Bootstrap校正C指數(shù)分別為0.724、0.696、0.700。繪制隨機(jī)生存森林模型的Bootstrap法重抽樣1 000次驗證校準(zhǔn)曲線，表明預(yù)測模型的校準(zhǔn)度較好，即預(yù)測生存率和實際生存率接近（圖3）。

2.3 建立列線圖預(yù)測模型 根據(jù)Cox多因素回歸分析中的獨(dú)立預(yù)后因素年齡、KPS評分、是否接受放化療、MGMT蛋白表達(dá)構(gòu)建列線圖。用這四個變量在Cox多因素回歸方程中的β系數(shù)，使用R語言的rms包構(gòu)建列線圖（圖4）。例如1例48歲患者、接受了放化療、入院KPS評分小于70分、MGMT蛋白表達(dá)陽性，則對該患者的各項評分相加，47+65+70+48=230，則預(yù)測該患者6個月生存概率為73%、12個月生存概率為30%、24個月生存概率小于10%。

2.4 列線圖的內(nèi)部驗證 通過Bootstrap重抽樣1 000次計算出三個點(diǎn)的置信區(qū)間作為三條豎線，繪制得到校準(zhǔn)曲線。模型經(jīng)過1 000次重抽樣內(nèi)部驗證校準(zhǔn)后，其校準(zhǔn)曲線接近45°角，表明預(yù)測模型的校準(zhǔn)度較好，即預(yù)測生存率和實際生存率接近（圖5）。列線圖模型在6個月、12個月、24個月的Bootstrap重抽樣校正C指數(shù)分別為0.701、0.647、0.653，表明模型具有良好的區(qū)分能力。

2.5 決策曲線 繪制6個月、12個月、24個月的隨機(jī)生存森林模型與列線圖模型的決策曲線用以評估兩個模型的臨床凈獲益。在三個時間節(jié)點(diǎn)中，隨機(jī)生存森林模型與列線圖模型的曲線與兩條極端曲線較遠(yuǎn)，因此使用兩種預(yù)測模型的臨床凈獲益率較高（圖6）。在12個月、24個月的DCA曲線中，隨機(jī)生存森林的曲線相對列線圖模型，距離兩條極端曲線更遠(yuǎn)，因此在這兩個時間節(jié)點(diǎn)，隨機(jī)生存森林模型的臨床凈獲益優(yōu)于列線圖模型。

3 討 論

IDH突變的WHO Ⅳ級成人彌漫性膠質(zhì)瘤中位生存期為39.4個月，遠(yuǎn)高于既往報道的WHO Ⅳ級成人彌漫性膠質(zhì)瘤的平均生存時間14.6個月［4］。因此2021年新版的中樞神經(jīng)系統(tǒng)分類將成人彌漫性膠質(zhì)瘤分成IDH突變型以及IDH野生型兩類，本研究著重分析IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤［5］。IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作為一種新的分類方式，其患者人口學(xué)特征、臨床特征以及免疫組化標(biāo)志物的情況尚待總結(jié)分析［6］。

單因素及多因素預(yù)后分析表明，在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，術(shù)前KPS評分、年齡、是否接受同步放化療均為獨(dú)立影響因素，而MGMT蛋白表達(dá)，是分子標(biāo)志物中的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。這個結(jié)果與WHO Ⅳ級成人彌漫性膠質(zhì)瘤的Cox回歸分析結(jié)果相似［7］。年齡是IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一個很重要的預(yù)后因素。由于老年患者伴隨的循環(huán)系統(tǒng)疾病、衰老的內(nèi)臟功能以及能量儲備等原因，導(dǎo)致老年患者并非標(biāo)準(zhǔn)治療方案的最佳適用者，因此部分老年患者無法接受手術(shù)或者放化療治療，這也與老年患者預(yù)后差有關(guān)。是否接受了同步放化療治療是IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一個重要預(yù)后因素。有研究表明，在年齡大于65歲的高齡人群中，聯(lián)合放化療相對于單獨(dú)放療生存收益更高［8］。手術(shù)切除程度也是一個很重要的預(yù)后指標(biāo)，可以減輕占位效應(yīng)、獲得病理標(biāo)本，并且可以很好地減少體內(nèi)腫瘤細(xì)胞數(shù)量。在WHO Ⅳ級成人彌漫性膠質(zhì)瘤中，單純的腫瘤切除術(shù)可以使生存期增加約6個月［9］。KPS評分是一個與預(yù)后關(guān)系密切的指標(biāo)，其評分越高，患者健康情況越好、對治療的耐受性更高、更能接受完整的標(biāo)準(zhǔn)化治療。MGMT蛋白是一種修復(fù)蛋白，當(dāng)MGMT蛋白不足時會導(dǎo)致DNA修復(fù)過程受到影響，導(dǎo)致未修復(fù)的DNA受到損傷。既往研究表明，MGMT蛋白的低表達(dá)是WHO Ⅳ級成人彌漫性膠質(zhì)瘤的獨(dú)立保護(hù)因素［1012］，同時，本研究結(jié)果證實MGMT蛋白低表達(dá)在WHO Ⅳ級IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中仍然是獨(dú)立的保護(hù)因素。

機(jī)器學(xué)習(xí)作為一種新興的熱門學(xué)科，在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計領(lǐng)域發(fā)揮了重要的作用，可以使用不同的算法提高模型的預(yù)測能力。在傳統(tǒng)的生存分析研究中，Kaplan-Meier法以及Cox比例風(fēng)險模型是最常見的方法。隨著對預(yù)測模型的研究深入，將預(yù)測模型以及生存分析相結(jié)合，提出了各種不同的預(yù)測模型，包括支持向量機(jī)、決策樹、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。其中列線圖與隨機(jī)生存森林是最常見的兩種方法。

列線圖可以將多種預(yù)后相關(guān)因素整合，很便捷地將研究結(jié)果可視化，在膠質(zhì)瘤預(yù)后分析中有很重要的作用［13］。其通過構(gòu)建Cox多因素比例風(fēng)險模型，根據(jù)各個因素的回歸系數(shù)大小來評價其對結(jié)局的貢獻(xiàn)程度，通過對各個因素賦值，再計算其相加的總和，來計算出結(jié)局事件的發(fā)生概率，即生存概率［6］。列線圖在預(yù)測得到的生存概率與實際生存概率之間有一定的差異，但其在可視化個體預(yù)測上具有很重要的意義，因此常被用于臨床實踐中。在WHO Ⅳ級成人彌漫性膠質(zhì)瘤的預(yù)測模型研究中，確定與預(yù)后相關(guān)的變量是非常重要的過程［14］；通常要考慮變量的臨床與統(tǒng)計意義，其中最常見的臨床特征包括年齡、KPS評分、接受的治療、手術(shù)切除程度等，而其中最常見的分子標(biāo)志物為IDH突變狀態(tài)以及MGMT啟動子甲基化狀態(tài)。IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作為一種預(yù)后很差的腫瘤，對于新診斷的患者及其家屬而言，了解其預(yù)后不同時間點(diǎn)的生存概率，有助于患者家屬及醫(yī)生共同選擇更合適的治療方案。列線圖由于其便捷性，可以簡單計算出6個月、12個月、24個月的生存概率，對患者及家屬直觀了解預(yù)后有很大幫助。對于患者而言，了解生存概率有助于緩解對于疾病的恐懼，也有助于制定相應(yīng)的應(yīng)對策略。

隨機(jī)森林是于2001年提出的基于決策樹的有監(jiān)督學(xué)習(xí)方法［15］， 隨機(jī)生存森林于2008年被提出，是基于隨機(jī)森林的算法［16］。隨機(jī)生存森林是隨機(jī)森林的擴(kuò)展，是完全非參數(shù)模型，能評價變量間的復(fù)雜影響，無需要限制性假設(shè)，并能計算出變量的重要性。多數(shù)情況下隨機(jī)生存森林與經(jīng)典Cox比例風(fēng)險模型相比性能更優(yōu)良。隨機(jī)生存森林是傳統(tǒng)的二元決策樹的拓展。隨機(jī)生存森林通過自舉法（Bootstrap）對樣本和變量進(jìn)行抽樣生成大量的決策樹。對每個樣本（觀測對象）來說，所有決策樹依次對其進(jìn)行預(yù)測。隨機(jī)生存森林可以處理大量輸入變量，并且可以評估變量的重要性。其造模時使用無偏估計，模型泛化能力強(qiáng)，當(dāng)數(shù)據(jù)缺失較多時，仍可以維持一定的精度［17］。

傳統(tǒng)的區(qū)分能力和校準(zhǔn)能力不能判斷使用一個模型做臨床決策是否有益，或者不同模型之間哪一個會更有臨床意義，尤其是一個模型區(qū)分度高，一個模型準(zhǔn)確度高的情況下［18］。決策曲線可以判斷一個模型是否值得使用，當(dāng)遇到假陽性或者假陰性的情況時，既然兩種情況都不能避免，那應(yīng)該找出一個得到凈收益的方法，通過計算風(fēng)險閾值的真陽性減去假陽性得出不同風(fēng)險閾值概率的凈收益［19］。DCA可以預(yù)測模型的臨床有效性，凈收益高，被認(rèn)為其臨床效用更好［20］。

本研究通過Cox比例風(fēng)險模型的基礎(chǔ)上繪制列線圖，用來判斷具有不同年齡、KPS評分、接受放化療方式以及MGMT蛋白表達(dá)的患者，其6個月、12個月、24個月的生存概率；同時，通過R軟件構(gòu)建隨機(jī)生存森林模型，用來判斷不同時間點(diǎn)患者的生存概率。通過Bootstrap法重抽樣1 000次驗證預(yù)測模型的區(qū)分度與校準(zhǔn)度。隨機(jī)生存森林模型與列線圖預(yù)測模型相比，具有更好的臨床凈獲益率，并且隨機(jī)生存森林還具有因素篩選及因素重要性排序的功能。但列線圖具有操作簡便、不需要將變量輸入軟件的特點(diǎn)，因此也有很高的實用性。

與其他IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)測模型研究相比，本研究主要納入指標(biāo)為預(yù)后相關(guān)臨床因素及免疫組化檢測的蛋白表達(dá)結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)ATRX蛋白表達(dá)、Ki-67蛋白表達(dá)、P53蛋白表達(dá)這3個在成人彌漫性膠質(zhì)瘤中常用的分子標(biāo)志物，在IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中與預(yù)后不相關(guān)。本研究還證實了MGMT蛋白是IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，并將其納入預(yù)測模型中。MGMT蛋白表達(dá)檢測迅速并且價格低廉，因此在臨床運(yùn)用中價值很高，包含MGMT蛋白表達(dá)的預(yù)測模型更切合實際臨床工作。

本研究的局限性為單中心研究，并且IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種發(fā)病率較低的惡性腫瘤［21］，因此樣本量有一定局限，這與兩個模型的C指數(shù)較低，隨機(jī)生存森林模型袋外錯誤率較高有關(guān)，并且本研究沒有探究MGMT蛋白表達(dá)與MGMT啟動子甲基化的關(guān)系，后續(xù)研究會考慮納入更多因素，納入臨床多中心相關(guān)數(shù)據(jù)使模型更加完善。本研究納入的臨床特征是常見與預(yù)后相關(guān)的特征，后續(xù)研究會納入更多臨床特征，以研究臨床特征與蛋白表達(dá)之間相關(guān)性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 ?考 ??文 ??獻(xiàn)］

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