血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體抑制劑相關(guān)性高血壓病理生理機(jī)制及臨床診療的研究進(jìn)展

［摘要］ 腫瘤治療相關(guān)心血管毒性（CTR-CVT） 逐漸成為影響腫瘤幸存者預(yù)后的關(guān)鍵因素。以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） 為靶點(diǎn)研發(fā)的VEGF 及其受體抑制劑（VEGFIs） 作為新型抗腫瘤藥物現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，可延長(zhǎng)腫瘤患者的生存周期，改善患者預(yù)后，但VEGFIs 誘導(dǎo)的高血壓作為其最常見的CTR-CVT，可能會(huì)限制和影響其應(yīng)用并引起嚴(yán)重心血管疾病（CVD）。對(duì)應(yīng)用VEGFIs 治療的腫瘤患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓， 早期評(píng)估， 優(yōu)化管理， 使患者獲得最佳的抗腫瘤療效和最低的CTRCVT風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)就VEGFIs 相關(guān)性高血壓的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療策略進(jìn)行綜述，旨在為臨床醫(yī)生更好地管理和應(yīng)對(duì)VEGFIs 相關(guān)性高血壓提供參考。

［關(guān)鍵詞］ 抗腫瘤藥物； 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體抑制劑； 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑；腫瘤治療相關(guān)心血管毒性； 高血壓

［中圖分類號(hào)］ R544. 1 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

近年來，腫瘤學(xué)領(lǐng)域快速發(fā)展，新型抗腫瘤藥物層出不窮， 以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelial growth factor，VEGF） 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)研制的新型抗腫瘤藥物VEGF 及其受體抑制劑（VEGF and its receptor inhibitors，VEGFIs） 現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。在高效抗腫瘤的同時(shí)，也暴露出一些短期或長(zhǎng)期的心血管毒性， 并引起廣泛關(guān)注。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC） 于2022 年發(fā)布了首部腫瘤心臟病學(xué)指南［1］，并提出了腫瘤治療相關(guān)心血管毒性（cancertherapy-related cardiovascular toxicity， CTR-CVT）這一概念。研究［2］ 表明：CTR-CVT 是影響腫瘤幸存者臨床預(yù)后的重要因素，越來越多的腫瘤幸存者死于CTR-CVT 而非腫瘤復(fù)發(fā)，因此重視抗腫瘤治療引起的潛在負(fù)面影響對(duì)于維護(hù)腫瘤患者心血管健康至關(guān)重要。腫瘤心臟病學(xué)指南［1］ 也首次提供了基線CTR-CVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法及相應(yīng)的干預(yù)管理策略，旨在最大程度地改善抗腫瘤治療患者的心血管結(jié)局。在應(yīng)用VEGFIs 治療的患者中，高血壓是發(fā)病最多也是導(dǎo)致其他CTR-CVT 風(fēng)險(xiǎn)增加的主要疾?。?］。VEGFIs 誘導(dǎo)高血壓仍存在爭(zhēng)議，如高血壓的出現(xiàn)是否代表預(yù)后較好，患者預(yù)后差異是否與血壓升高程度及既往高血壓病史等問題仍有待進(jìn)一步探討。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideassociation studies， GWAS） 的廣泛開展， 眾多學(xué)者也開始在基因領(lǐng)域探尋VEGFIs 相關(guān)性高血壓的更多病因證據(jù)［4-5］。近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)VEGFIs 相關(guān)性高血壓的研究多偏向于管理策略，而對(duì)其病理生理機(jī)制的報(bào)道不夠全面， 國(guó)內(nèi)外結(jié)合新指南對(duì)VEGFIs 相關(guān)性高血壓的綜述報(bào)道較少［6-7］?，F(xiàn)結(jié)合新指南及最新研究進(jìn)展，就VEGFIs 相關(guān)性高血壓的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、與藥物療效的關(guān)系、診斷、用藥前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、治療及管理策略進(jìn)行綜述，以期為心血管及腫瘤科醫(yī)生更好地治療和管理VEGFIs 相關(guān)性高血壓提供參考。

1 VEGF 和VEGFIs

VEGF 是一種促進(jìn)血管生成的信號(hào)蛋白，在血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)和腎小球?yàn)V過屏障的發(fā)育及功能形成中起重要作用［8］。VEGF 家族由VEGF-A，VEGF-B、 VEGF-C、 VEGF-D 和胎盤生長(zhǎng)因子（placental growth factor， PLGF） 5 種分泌蛋白組成。 腫瘤發(fā)生時(shí)， 腫瘤細(xì)胞及其周圍間質(zhì)分泌VEGF，其生物學(xué)效應(yīng)主要由2 種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK），即VEGFR-1 和VEGFR-2 介導(dǎo)。VEGF 與其受體結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)VEGF 信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)新生血管生成，增加血管通透性及腫瘤生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和擴(kuò)散［9］。研究［10］ 表明：VEGF在調(diào)節(jié)腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制和促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸方面也起到關(guān)鍵作用。

針對(duì)上述機(jī)制，以阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、干擾腫瘤血管生成、促進(jìn)血管正?；透纳颇[瘤微環(huán)境為研發(fā)思路研制的VEGFIs 成為目前抗腫瘤領(lǐng)域中的主流新型藥物。臨床常用的VEGFIs 主要包括兩大類：第一類為抗VEGF 及VEGFR 的大分子單克隆抗體，如貝伐單抗和雷莫蘆單抗。貝伐單抗作為第一個(gè)被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的抗血管生成靶向藥物，用于臨床轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，貝伐單抗是一種重組人源化單克隆IgG1 抗體， 通過與VEGF 高親和力結(jié)合發(fā)揮其抗腫瘤作用；第二類為小分子的血管受體蛋白激酶抑制劑，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），主要通過抑制VEGFR 和表皮生長(zhǎng)因子受體等蛋白質(zhì)酪氨酸激酶途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用。TKIs 又可分為多靶點(diǎn)TKIs （索拉非尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、舒尼替尼和阿帕替尼） 及單靶點(diǎn)TKIs （吉非替尼和伊馬替尼）。目前VEGFIs 廣泛應(yīng)用于多種晚期實(shí)體腫瘤的治療，如轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、宮頸癌、卵巢癌及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等，并表現(xiàn)出較好的療效。

2 VEGFIs 相關(guān)性高血壓

高血壓是應(yīng)用VEGFIs 治療中報(bào)道最多的心血管不良事件，由于其缺乏特異性臨床癥狀和測(cè)量不及時(shí)等原因，VEGFIs 相關(guān)性高血壓的實(shí)際發(fā)生率較高。

2. 1 VEGFIs相關(guān)性高血壓的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的癌癥研究所制定的《抗腫瘤治療相關(guān)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（CommonTerminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）定義了抗腫瘤治療相關(guān)高血壓分級(jí)，目前已更新至CTCAE 5. 0 版本［1］。該標(biāo)準(zhǔn)不僅可評(píng)估血壓水平，還能夠針對(duì)治療過程中的血壓波動(dòng)情況及高血壓危象等危及生命的狀況加以衡量和評(píng)估。在新的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，1 級(jí)高血壓定義為收縮壓120～139 mmHg或舒張壓80～89 mmHg，此階段暫無需醫(yī)學(xué)干預(yù)；2 級(jí)高血壓定義為收縮壓140～159 mmHg 或舒張壓90～99 mmHg，反復(fù)或持續(xù)（≥24 h） 癥狀性舒張壓升高gt;20 mmHg 或血壓gt;140/90 mmHg， 針對(duì)2 級(jí)高血壓患者需予以單藥治療；3 級(jí)高血壓定義為收縮壓≥160 mmHg 或舒張壓≥100 mmHg， 針對(duì)3 級(jí)高血壓患者需予以多種藥物聯(lián)合治療或進(jìn)一步強(qiáng)化治療；若出現(xiàn)危及生命的情況，如惡性高血壓、一過性或持久性神經(jīng)功能缺損和高血壓危象，則定為4 級(jí)高血壓，此時(shí)需予以緊急治療。

2. 2 VEGFIs相關(guān)性高血壓的影響因素

VEGFIs相關(guān)性高血壓的發(fā)生受多種因素影響。研究［11］ 表明：存在高血壓病史或其他心血管病史的患者，更易引起新發(fā)高血壓或既往高血壓加重。VEGFIs 相關(guān)性高血壓的發(fā)生因具體藥物不同存在較大差異，如大分子VEGF 抗體貝伐單抗， 其誘導(dǎo)高血壓發(fā)生率為21%～43%，其中3 級(jí)和4 級(jí)高血壓發(fā)生率為6%～10% ［4， 8］； 而大分子VEGFR 抗體雷莫蘆單抗， 其誘導(dǎo)高血壓發(fā)生率較貝伐單抗降低， 為11%～38%，其中3 級(jí)和4 級(jí)高血壓發(fā)生率為6%～16% ［12］； 對(duì)于VEGF 捕獲劑阿柏西普， 誘導(dǎo)高血壓發(fā)生率可達(dá)35%～50%，其中3 級(jí)和4 級(jí)高血壓發(fā)生率為14%～22%［13］。對(duì)于小分子TKIs 類藥物，高血壓發(fā)生率也存在較大差異，其中阿西替尼［14-15］、樂伐替尼［8， 16］、瑞戈非尼［17-18］ 和帕唑帕尼［19-20］ 相關(guān)性高血壓的發(fā)生率相對(duì)較高， 分別為22%～84%、42%～70%、28%～68% 和32%～57%，其中3 級(jí)和4 級(jí)高血壓的發(fā)生率分別為5%～24%、18%～34%、10%～13% 和5%～8%； 而索拉非尼［15， 21］、舒尼替尼［15，22］、凡德他尼［19，23］ 和卡博替尼［19， 24］ 誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生率相對(duì)較低，其治療3 級(jí)高血壓的發(fā)生率為4%～31%、20%～45%、18%～30% 和23%～33%，4 級(jí)高血壓的發(fā)生率為5%～7%、7%～19%、3%～10% 和7%～15%。即使服用同一種藥物，不同劑量和方案也存在較大的差異。HONG 等［25］ 在多變量分析中發(fā)現(xiàn)： 年齡≥60 歲及口服TKIs 藥物治療是新發(fā)高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌以外的腫瘤類型也是高血壓加重的另一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。應(yīng)用固醇類、非甾體類抗炎藥物、疼痛和應(yīng)激管理均會(huì)影響VEGFIs 相關(guān)性高血壓的發(fā)生發(fā)展［6］。

VAN 等［26］ 針對(duì)VEGFIs 相關(guān)性高血壓患者進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：基線血壓正常為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即基線收縮壓lt;140 mmHg（1 mmHg=0. 133 kPa）， 基線舒張壓lt;90 mmHg的患者發(fā)生VEGFIs 相關(guān)性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，而基線估計(jì)的腎小球?yàn)V過率lt;60 mL·min－1·1. 73 m－2是VEGFIs 相關(guān)性高血壓發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，同時(shí)年齡和撲熱息痛使用史與VEGFIs 相關(guān)性高血壓發(fā)生無相關(guān)性。

VEGFIs 相關(guān)性高血壓可發(fā)生于治療過程中的任何階段，但多出現(xiàn)于腫瘤治療啟動(dòng)后的數(shù)日，且呈劑量依賴性及可逆性，可隨VEGFIs 停藥或減量而逆轉(zhuǎn)和回落［27］。VEGFIs 相關(guān)性高血壓多表現(xiàn)為輕中度高血壓，可通過降壓藥物實(shí)現(xiàn)有效的血壓控制而無需中斷抗癌療程， 因嚴(yán)重高血壓而停用VEGFIs 者較少。研究［3］ 顯示：VEGFIs 相關(guān)性高血壓與左心室功能障礙、心力衰竭、血栓形成和缺血、 心臟節(jié)律紊亂及校正的 QT （corrected QT，QTc） 延長(zhǎng)等CTR-CVT 相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。研究［4］ 顯示： 女性腫瘤患者應(yīng)用貝伐單抗后高血壓患病率高于男性，但目前關(guān)于性別差異的研究較少，女性是否為CTR-CVT 的危險(xiǎn)因素仍待進(jìn)一步探討。

QUINTANILHA 等［28］ 針對(duì)398 例接受貝伐單抗治療的腫瘤患者進(jìn)行血漿蛋白測(cè)定和分析，結(jié)果顯示：血管生成素2、VEGF-A 和血管細(xì)胞黏附分子1 （vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1）水平較低與3 級(jí)高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加具有相關(guān)性，且三者對(duì)其均有獨(dú)立影響， 因此提出血管生成素2、VEGF-A 和VCAM-1 水平可以作為新的生物學(xué)標(biāo)記物預(yù)測(cè)貝伐單抗相關(guān)性高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。QUINTANILHA 等［4］ 對(duì) 1 039 例接受貝伐單抗治療的歐洲患者進(jìn)行大規(guī)模的GWAS 薈萃分析，結(jié)果顯示： KCNAB1 基因中的單核苷酸多態(tài)性rs6770663 （Agt;G） 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=4. 16×10－6）， 其中G 等位基因與高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)； rs6770663 與貝伐單抗誘導(dǎo)的高血壓發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性［比值比（odds ratio， OR） =1. 81， P=7. 73×10－8］， 接近全基因組顯著性閾限5×10－8。此項(xiàng)GWAS 薈萃分析為臨床預(yù)測(cè)貝伐單抗誘導(dǎo)的高血壓提供了參考，也為進(jìn)一步評(píng)估藥物安全提供了新的參考。

3 VEGFIs 相關(guān)性高血壓發(fā)病機(jī)制

VEGFIs 誘發(fā)高血壓的確切機(jī)制尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為是多種病理生理機(jī)制綜合作用的結(jié)果，其發(fā)生機(jī)制可能包括一氧化氮（nitric oxide，NO） 生成減少、內(nèi)皮素1 （endothelin-1， ET-1）分泌增加、微血管稀疏化、氧化應(yīng)激增加、腎損傷和腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosteronesystem，RAAS） 激活等。

3. 1 NO 生成減少

血管內(nèi)皮細(xì)胞在基礎(chǔ)狀態(tài)下可通過VEGF 與VEGFR-2 結(jié)合，進(jìn)而激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphositide 3-kinase，PI3K） /蛋白激酶B （protein kinase B，AKT） 通路，使內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS） 基因轉(zhuǎn)錄增加， 促使NO 釋放增加， 以維持血管通透性、保證內(nèi)皮存活率、舒張血管并維持血壓穩(wěn)定。應(yīng)用VEGFIs 后NO 通路被抑制，eNOS 活性降低，NO 釋放減少，血管舒張功能減弱，從而導(dǎo)致高血壓［29］。臨床研究［6］ 表明：出現(xiàn)VEGFIs 相關(guān)性高血壓的患者，血漿中NO 及其代謝產(chǎn)物水平降低，撤藥后回升，血壓降低。同時(shí)，腺苷也可通過腺苷受體信號(hào)傳導(dǎo)通路增加eNOS 依賴性NO 的產(chǎn)生。LI 等［5］ 首次利用基因測(cè)序技術(shù)研究貝伐單抗相關(guān)性高血壓患者的遺傳變異，結(jié)果顯示： 富含rs9381299 的患者SLC29A1 表達(dá)增加，SLC29A1 可以編碼調(diào)節(jié)腺苷水平的平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 （equilibrative nucleoside transporter-1，ENT-1）， ENT-1 表達(dá)水平升高， 腺苷水平降低，因此富含rs9381299 的SLC29A1 過表達(dá)患者對(duì)應(yīng)用貝伐單抗后引起的NO 降低更為敏感，血管舒張不良和血壓升高更明顯，為后續(xù)進(jìn)一步的基因研究提供思路。

3. 2 ET-1水平升高

ET-1是目前已知最有效的血管收縮物質(zhì)， 其生物學(xué)效應(yīng)是由內(nèi)皮素受體A（endothelin receptor A， ETA） 和內(nèi)皮素受體B（endothelin receptor B，ETB） 介導(dǎo)，其中ETA 主要位于血管平滑肌細(xì)胞上，介導(dǎo)強(qiáng)有力的血管收縮。應(yīng)用VEGFIs 時(shí)，NO 通路被抑制的同時(shí)ET-1 通路被激活， 并通過ETA 引起血管強(qiáng)力收縮［30］。研究［31-32］ 表明：應(yīng)用VEGFIs 時(shí)血漿ET-1 水平明顯升高，其變化趨勢(shì)與血壓波動(dòng)一致，與VEGFIs 呈劑量依賴性，證實(shí)VEGFIs相關(guān)性高血壓與內(nèi)皮細(xì)胞分泌ET-1 有關(guān)，但目前其具體機(jī)制尚未完全明確。

3. 3 微血管稀疏化

微血管是高血壓靶器官損害的重要靶點(diǎn)，也是高血壓發(fā)病的重要原因。VEGF在維持毛細(xì)血管和小動(dòng)脈網(wǎng)的完整性方面發(fā)揮重要作用。應(yīng)用VEGFIs 可引起微血管稀疏，即小動(dòng)脈和毛細(xì)血管空間密度降低、絕對(duì)數(shù)目減少或功能減低，同時(shí)阻礙側(cè)支循環(huán)建立，共同導(dǎo)致微血管表面積減小、微循環(huán)障礙及外周血管阻力增加，導(dǎo)致血壓升高。研究［31， 33］ 表明： 接受VEGFIs 治療的患者出現(xiàn)不同程度和不同部位的毛細(xì)血管網(wǎng)密度降低，證明了微血管稀疏化在VEGFIs 相關(guān)性高血壓中的作用。

3. 4 氧化應(yīng)激增加

氧化應(yīng)激指機(jī)體內(nèi)氧自由基生成增加和清除能力減弱， 導(dǎo)致活性氧（reactiveoxygen species，ROS） 蓄積，引起氧化損傷。氧化應(yīng)激增加和抗氧化機(jī)制紊亂是導(dǎo)致血管功能障礙進(jìn)而發(fā)展為高血壓的重要原因。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotidephosphate，NADPH） 氧化酶是體內(nèi)重要的產(chǎn)生血管ROS 的酶，可產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫等多種與高血壓發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的ROS，ROS 過量產(chǎn)生和滅活減少是血管功能障礙的關(guān)鍵。研究［34］表明：VEGFIs 通過增加NADPH 氧化酶活性，引起體內(nèi)氧化應(yīng)激增加， ROS 蓄積， 大量的超氧化物與NO 結(jié)合產(chǎn)生過氧亞硝酸根，減少NO 的產(chǎn)生，引起血管損傷及血壓升高。

3. 5 腎損傷

VEGF 廣泛表達(dá)于腎臟組織。研究［35］ 表明：VEGF 信號(hào)通路在維持腎小球結(jié)構(gòu)功能完整性和內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。腎小球的結(jié)構(gòu)和功能完整主要依賴于濾過膜，濾過膜自內(nèi)向外依次由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層、基底膜層和腎小囊臟層上皮細(xì)胞層，即足細(xì)胞層，共3 層結(jié)構(gòu)組成。腎臟中VEGF 大部分由足細(xì)胞合成，少部分由腎小管上皮細(xì)胞合成。足細(xì)胞合成VEGF 并通過旁分泌的方式穿過基底膜并與內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的VEGFR-2結(jié)合發(fā)揮作用，對(duì)維持腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的完整性及濾過屏障的功能具有重要作用。腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF 可通過自分泌作用促進(jìn)小管細(xì)胞自身增殖，維持管周毛細(xì)血管網(wǎng)的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定，減少腎纖維化［36］。研究［37-38］ 證實(shí)： 應(yīng)用VEGFIs 可引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷并導(dǎo)致腎血栓性微血管病、高血壓和蛋白尿等發(fā)生，還可以阻斷腎素酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致足細(xì)胞足突消失，破壞濾過屏障的完整性并影響濾過系數(shù)。應(yīng)用VEGFIs 會(huì)引起通路下游NO 產(chǎn)生減少， ET-1 水平升高， 引起腎血管收縮、腎血流量減少和濾過壓降低。ET-1 水平升高還可以對(duì)足細(xì)胞功能產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球損傷和蛋白尿及血壓升高［32］。但目前對(duì)于VEGFIs 相關(guān)性高血壓與蛋白尿間的關(guān)聯(lián)性尚不明確，需要進(jìn)一步研究。

3. 6 RAAS激活

循環(huán) RAAS在維持體液和電解質(zhì)平衡中起關(guān)鍵作用，但在VEGFIs 相關(guān)性高血壓中的作用目前仍存在爭(zhēng)議。研究［39］顯示：與假治療對(duì)照組和VEGFIs聯(lián)合雷米普利組比較，單用VEGFIs治療的小鼠前3 周血壓和血管緊張素Ⅱ水平明顯升高。THIJS 等［40］針對(duì)舒尼替尼相關(guān)性高血壓患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：醛固酮水平升高與患者治療2 周后的血壓升高顯著相關(guān)。GENNARI-MOSER 等［41］研究顯示：VEGF 可以增強(qiáng)醛固酮合酶活性，選擇性刺激醛固酮產(chǎn)生而非依賴RAAS。KAPPERS 等［42］研究發(fā)現(xiàn)：血壓升高與血漿腎素和醛固酮水平無關(guān)聯(lián)。因此對(duì)于RAAS 在VEGFIs 相關(guān)性高血壓中的作用仍需深入的研究和探索。

3. 7 鹽敏感性

鹽敏感性高血壓是指因攝入鈉鹽過多而引起的血壓升高。正常狀態(tài)下， 攝入高鹽后，皮膚間質(zhì)和淋巴系統(tǒng)產(chǎn)生局部高滲，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)張力反應(yīng)性增強(qiáng)因子結(jié)合蛋白的轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子可以保護(hù)細(xì)胞在高滲狀態(tài)下免受損傷， 通過分泌VEGF-C 激活皮膚淋巴管生成， 并通過VEGF-C/VEGFR-3 信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)淋巴管擴(kuò)張和eNOS 的表達(dá)，使機(jī)體在高鹽負(fù)荷下維持血壓穩(wěn)定［43］。研究［44］ 表明：應(yīng)用VEGFIs 后，阻斷了VEGF 信號(hào)通路， 阻礙淋巴管生成并導(dǎo)致鹽敏感性高血壓發(fā)生。

3. 8 其 他

細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子（calcium ion，Ca2+） 水平升高可能與VEGFIs 相關(guān)性高血壓的發(fā)病有關(guān)聯(lián)［45］。平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+是調(diào)節(jié)血管收縮的關(guān)鍵因素， VEGFIs 可以改變Ca2+ 通道活性，引起小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+水平升高，引起血管收縮和血壓升高。研究［43］ 顯示：VEGFIs相關(guān)性高血壓與子癇前期高血壓的臨床和病理生理學(xué)相似，且該類患者體內(nèi)可溶性FMS 樣酪氨酸激酶1 （soluble FMS-like tyrosine kinase-1，sFlt1） 呈高表達(dá)，VEGF 呈低表達(dá)，可能是由于sFlt1 阻斷了VEGF 通路， 引起 VEGF 失衡及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓。

4 VEGFIs 相關(guān)性高血壓與抗腫瘤療效的關(guān)系

高血壓作為VEGFIs 治療有效性的指標(biāo)及其與抗腫瘤治療結(jié)局預(yù)后的相關(guān)性是目前研究的熱點(diǎn)問題。研究［45］ 表明：高血壓可以反映VEGFIs 的抗腫瘤療效，應(yīng)用VEGFIs 后出現(xiàn)高血壓，停藥后血壓又快速恢復(fù)， 反映出 VEGFIs 的直接靶向作用。LOMBARDI 等［46］ 發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用貝伐單抗進(jìn)行一線治療無高血壓病史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，出現(xiàn)≥2 級(jí)高血壓與其無進(jìn)展生存期（progression freesurvival， PFS） 及總生存期（overall survival，OS） 延長(zhǎng)顯著相關(guān)，≥2 級(jí)高血壓的發(fā)生是其獨(dú)立的預(yù)后因素， 調(diào)整時(shí)間依賴性后仍得出相同的結(jié)論； 既往有高血壓病史的患者和治療后從未發(fā)生≥2 級(jí)高血壓的患者在PFS 和OS 上無顯著差異。OSUMI 等［47］ 對(duì)接受VEGFIs 治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者研究發(fā)現(xiàn)：在治療的前4 個(gè)周期內(nèi)，發(fā)生高血壓和中性粒細(xì)胞減少患者的PFS 明顯延長(zhǎng)。研究［48］顯示：VEGFIs 治療后收縮壓升高gt;20 mmHg或舒張壓升高gt;10 mmHg 與患者疾病進(jìn)展時(shí)間明顯增加有關(guān)。DUFFAUD 等［49］ 發(fā)現(xiàn)：帕唑帕尼誘發(fā)高血壓的發(fā)生率與臨床結(jié)局無關(guān)聯(lián)。通過PFS或OS 判斷，早期高血壓的發(fā)生與貝伐單抗治療獲益均無相關(guān)性［50］。

5 VEGFIs 相關(guān)性高血壓的管理及治療

5. 1 積極改善生活方式

心血管疾?。╟ardiovasculardisease， CVD） 與腫瘤存在共同的危險(xiǎn)因素， 如年齡、性別、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖、吸煙和冠心病病史或家族史等［51］?；颊呦惹按嬖诘男难芪ｋU(xiǎn)因素（cardiovascular risk factors，CVRF） 導(dǎo)致CTR-CVT 發(fā)生率明顯升高，積極管理和降低CVRF、均衡膳食、戒煙限酒、控制鈉鹽攝入量（每日lt;6 g）、減輕焦慮和精神壓力及制定個(gè)體化運(yùn)動(dòng)方案以保證適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉既有助于腫瘤治療， 又可降低CTR-CVT 發(fā)生率［52］。因此，改善生活方式應(yīng)從啟動(dòng)VEGFIs 治療前開始，并貫穿抗腫瘤治療的全過程。

5. 2 VEGFIs治療前的 CVD 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、腎功能評(píng)估和目標(biāo)血壓控制

臨床醫(yī)生在抗腫瘤治療開始前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史，在不延誤腫瘤治療的前提下，系統(tǒng)評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)，識(shí)別潛在高危患者，優(yōu)化抗癌策略，預(yù)防嚴(yán)重CTR-CVT 發(fā)生［53］。

2022 年ESC 腫瘤心臟病指南推薦應(yīng)用心力衰竭協(xié)會(huì)-國(guó)際心臟腫瘤學(xué)會(huì)基線心血管毒性風(fēng)險(xiǎn)分層（Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society baseline cardiovascular toxicity riskstratification， HFA-ICOS） 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行CTR-CVT 的治療前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［1］。根據(jù)指南建議，可對(duì)應(yīng)用VEGFIs 治療的患者進(jìn)行治療前基線CVD 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，具體如下：①對(duì)既往CVD 病史進(jìn)行評(píng)估，心力衰竭、心肌病或癌癥治療相關(guān)心功能障礙，心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植、穩(wěn)定型心絞痛和動(dòng)脈血管疾病評(píng)為極高風(fēng)險(xiǎn)因素；靜脈血栓形成，如深靜脈血栓形成或肺栓塞及QTc≥480 ms 評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)因素；450 ms≤男性QTclt;480 ms、460 ms≤女性QTclt;480 ms 及心律失常，如心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)等評(píng)為中度風(fēng)險(xiǎn)因素2 分。②對(duì)LVEF 進(jìn)行評(píng)估：LVEFlt;50% 評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)因素，LVEF 為50%～54% 評(píng)為中度風(fēng)險(xiǎn)因素2 分。③對(duì)心臟相關(guān)生物標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)估，基線肌鈣蛋白升高和基線利鈉肽， 包括腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP） 和氨基末端腦利鈉肽前體（N terminal-proB type natriuretic peptide， NT-proBNP） 水平升高評(píng)為中度風(fēng)險(xiǎn)因素1分。④對(duì)年齡和心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，年齡≥75 歲和高血壓評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)因素；年齡為65～74 歲、慢性腎病、蛋白尿、高脂血癥及糖尿病評(píng)為中度風(fēng)險(xiǎn)因素1 分。⑤對(duì)既往暴露史進(jìn)行評(píng)估，既往服用蒽環(huán)類藥物評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)因素和既往有左胸或縱隔放射治療史評(píng)為中度風(fēng)險(xiǎn)因素1 分。⑥對(duì)生活方式風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，目前吸煙或有吸煙史和肥胖，即體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）gt;30 kg·m－2 評(píng)為中度風(fēng)險(xiǎn)因素 1 分。依據(jù)上述6 項(xiàng)對(duì)應(yīng)用VEGFIs 者進(jìn)行治療前CTR-CVT 評(píng)估。低危定義為無風(fēng)險(xiǎn)因素或中度風(fēng)險(xiǎn)因素1 分；中危定義為中度風(fēng)險(xiǎn)因素總計(jì)2～4 分； 高危定義為中度風(fēng)險(xiǎn)因素累計(jì)≥5 分或具有任意一條高風(fēng)險(xiǎn)因素；極高危定義為具有任意一條極高風(fēng)險(xiǎn)因素?；€評(píng)估確定為CTR-CVT 高?；驑O高危的患者，建議行基線經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖并及時(shí)請(qǐng)具有處理腫瘤患者CVT 專業(yè)知識(shí)的心臟病學(xué)專家制定相關(guān)策略［54］； 已知高血壓病史的患者， 應(yīng)在VEGFIs 治療之前控制血壓；對(duì)中?；颊邞?yīng)給予密切的心臟監(jiān)測(cè)，并嚴(yán)格管理傳統(tǒng)的CVRF；對(duì)于低?；颊邞?yīng)在抗癌治療中密切隨訪，若出現(xiàn)CTR-CVT 及新的或不受控制的CVRF，應(yīng)由腫瘤心臟病學(xué)?？漆t(yī)生進(jìn)行評(píng)估以決定VEGFIs 是否需減量或停用［1］。

在開始VEGFIs 治療前， 最佳目標(biāo)血壓應(yīng)控制在lt;130/80 mmHg， 無法達(dá)到嚴(yán)格的血壓控制而急需抗腫瘤治療時(shí)， 至少應(yīng)將血壓控制在lt;140/90 mmHg； 對(duì)于已存在CVD、糖尿病或蛋白尿的患者， 應(yīng)嚴(yán)格按lt;130/80 mmHg 的目標(biāo)進(jìn)行控制，以確保VEGFIs 治療前處于最佳心血管狀態(tài)［55］。

VAN 等［26］ 研 究 發(fā) 現(xiàn)： 估 算 腎 小 球 濾 過率lt;60 mL·min－1·1. 73 m－2 是VEGFIs 相關(guān)性高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與腎臟清除率降低導(dǎo)致血藥濃度升高及藥物誘發(fā)毒性風(fēng)險(xiǎn)增大有關(guān)，因此在抗腫瘤治療前應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的腎功能評(píng)估，以決定是否延緩抗腫瘤藥物應(yīng)用。

5. 3 VEGFIs 治療中的降壓策略和用藥選擇

2018 年ESC/ESH 高血壓管理指南［3］ 提出： 腫瘤患者出現(xiàn)血壓 ≥140/90 mmHg 或舒張壓較治療前升高≥20 mmHg 時(shí)， 應(yīng)啟動(dòng)或優(yōu)化降壓治療。2022 年ESC 腫瘤心臟病指南［1］ 建議：當(dāng)收縮壓≥160 mmHg 和（或） 舒張壓≥100 mmHg 時(shí)，推薦應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI） 或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）聯(lián)合二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（calcium channelblocker，CCB），如硝苯地平、氨氯地平和非洛地平等，進(jìn)行降壓治療；若血壓值未達(dá)160/100 mmHg，可先行 ACEI 或 ARB 單藥治療， 血壓控制不佳時(shí)加用二氫吡啶類CCB。ACEI 或ARB 不僅可以保護(hù)靶器官和減少心血管不良事件的發(fā)生，還能夠改善VEGFIs 導(dǎo)致的蛋白尿或微量白蛋白尿，顯著改善多種腫瘤患者的預(yù)后，而二氫吡啶類CCB 還可顯著降低高血壓患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但心力衰竭和心動(dòng)過速者慎用［56］。在大量的臨床研究［26， 57］ 中，ACEI、ARB 和二氫吡啶類CCB 均顯示出較好的降壓效果。

若上述方案使用后血壓仍未得到有效控制，可考慮應(yīng)用β 受體阻滯劑（卡維地洛等）、保鉀利尿劑（螺內(nèi)酯等）、硝酸酯類藥物和肼苯噠嗪［1］。高選擇性β1 受體阻滯劑不良反應(yīng)少， 主要通過抑制交感神經(jīng)過度激活、拮抗RAAS 系統(tǒng)、減緩心率和降低心肌收縮力發(fā)揮降壓作用，具有良好的靶器官保護(hù)作用，可降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其適用于房顫、射血分?jǐn)?shù)降低性心衰和近期心肌梗死患者。在VEGFIs 相關(guān)性高血壓中，考慮β 受體阻滯劑可強(qiáng)化NO 信號(hào)通路并具有血管舒張作用，因此可作為二線用藥［58］。但目前關(guān)于β 受體阻滯劑與VEGFIs 相關(guān)高血壓的臨床研究較少，仍需要大量的探索。WALIANY 等［57］ 研究顯示：保鉀利尿劑具有明顯的降壓效果，可使收縮壓平均降低9. 9 mmHg， 舒張壓平均降低4. 8 mmHg。袢利尿劑因其可加重腹瀉、脫水及電解質(zhì)紊亂并導(dǎo)致BNP延長(zhǎng)而不作為一線用藥，但其可減少鈉的重吸收，對(duì)VEGFIs 相關(guān)性鹽敏感性高血壓有一定作用，因此不應(yīng)完全規(guī)避［58］。噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪，主要通過利鈉利尿和降低容量負(fù)荷發(fā)揮降壓作用，是單純收縮期高血壓患者的最優(yōu)選擇，也是難治性高血壓的基礎(chǔ)用藥之一。研究［59］ 顯示：氫氯噻嗪能夠增加皮膚癌和唇癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于皮膚癌、唇癌及免疫功能低下的高血壓患者應(yīng)避免使用氫氯噻嗪。

磷酸二酯酶-5 抑制劑（西地那非等） 可以作為降壓治療的新選擇，但目前尚無足夠證據(jù)支持。其他治療選擇還包括限鹽和ET-1 受體拮抗劑等。而對(duì)于非二氫吡啶類CCB， 如維拉帕米和地爾硫卓等， 因其可與VEGFIs 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞色素P450中亞型3A4 （CYP3A4） 的同工酶位點(diǎn)， 影響VEGFIs 在肝臟內(nèi)的分解代謝，使血藥濃度升高和增加藥物誘發(fā)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用［55］。

腫瘤心臟病學(xué)指南［ 1 ］ 建議當(dāng)患者收縮壓≥180 mmHg 或舒張壓≥110 mmHg 時(shí)，應(yīng)推遲或暫停應(yīng)用引起血壓升高的抗腫瘤藥物，將血壓控制在lt;160/100 mmHg 時(shí)可重新啟動(dòng)抗腫瘤治療，并考慮藥物減量。對(duì)于治療期間的血壓目標(biāo)，建議控制在lt;130/80 mmHg。

5. 4 VEGFIs治療后的血壓管理

接受VEGFIs治療的腫瘤幸存者，在不同階段均可能出現(xiàn)不同程度的血壓升高。雖以初期升高最為常見，但美國(guó)心臟協(xié)會(huì)關(guān)于腫瘤治療相關(guān)性高血壓的科學(xué)聲明［60］ 中指出：腫瘤幸存者較普通人群更易患高血壓，因此在各階段均需密切監(jiān)測(cè)血壓。2018 年ESC/ESH 高血壓管理指南［3］ 建議： 在首個(gè)治療周期的初始階段每周測(cè)量1 次診室血壓，此后每2～3 周測(cè)量1 次診室血壓，當(dāng)?shù)谝恢芷谕瓿汕已獕夯酒椒€(wěn)后，可在定期臨床評(píng)估時(shí)關(guān)注血壓。家庭血壓監(jiān)測(cè)（homeblood pressure monitoring， HBPM） 或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）能夠更真實(shí)地反映患者血壓水平，預(yù)測(cè)CVD 發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)推薦應(yīng)用VEGFIs 治療的腫瘤幸存者采用HBPM 或ABPM 進(jìn)行后續(xù)的血壓評(píng)估，并定期完善心力衰竭相關(guān)項(xiàng)目篩查。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，VEGFIs 的廣泛應(yīng)用顯著提高了抗腫瘤療效， 但高血壓作為其最常見的CTR-CVT，可能會(huì)限制和影響其應(yīng)用并引發(fā)嚴(yán)重CVD， 因此早期發(fā)現(xiàn)、主動(dòng)監(jiān)測(cè)和及時(shí)干預(yù)有望使患者在抗腫瘤治療中獲得最佳利益。VEGFIs 相關(guān)性高血壓確切的病理生理機(jī)制可通過基因分析找尋更多的病因證據(jù)。高血壓作為衡量藥物療效的指標(biāo)及預(yù)測(cè)VEGFIs 療效的其他因子尚需進(jìn)一步研究?；€血壓水平對(duì)VEGFIs 相關(guān)性高血壓的影響尚未完全闡明，但應(yīng)對(duì)所有應(yīng)用VEGFIs 治療的患者進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)。而VEGFIs 相關(guān)性高血壓的性別差異可能為性激素受體靶向抗腫瘤藥提供參考。在治療藥物選擇上，ACEI、ARB 和二氫吡啶類CCB 目前已被證實(shí)具有良好的療效，未來有待更多的前瞻性研究探討其他降壓藥物的治療效果。對(duì)于VEGFIs 相關(guān)性高血壓，心內(nèi)科和腫瘤科醫(yī)師均應(yīng)積極了解其特殊性， 在VEGFIs 治療的各個(gè)階段應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，嚴(yán)控風(fēng)險(xiǎn)因素，跨學(xué)科合作制定個(gè)體化抗癌策略，最大限度地減少CTR-CVT 發(fā)生，改善腫瘤治療患者的心血管結(jié)局，使抗腫瘤治療獲得最佳效果。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張莉參與論文選題、文獻(xiàn)檢索、論文撰寫和修改，夏彬鳳、黃慧慧、王茹和孔敏參與論文選題及文獻(xiàn)檢索，尹霞參與論文選題和論文審校。

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