不同季節(jié)利培酮血藥濃度的臨床觀察

【摘要】 目的 觀察不同季節(jié)穩(wěn)態(tài)利培酮及其代謝產(chǎn)物9-羥利培酮在患者體內(nèi)濃度的變化，為臨床合理用藥提供依據(jù)。方法 對(duì)銅陵市第三人民醫(yī)院收治的40例長(zhǎng)期住院精神分裂癥患者的一般資料及不同季節(jié)內(nèi)利培酮血藥濃度結(jié)果進(jìn)行回顧性分析與對(duì)比。結(jié)果 不同季節(jié)患者血液中的利培酮濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度冬gt;夏、春gt;夏，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；秋季患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度與春季、夏季及冬季比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；春季患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度與冬季比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 患者病情穩(wěn)定的情況下，冬季可適當(dāng)降低藥物使用劑量，減少患者的不良反應(yīng)，增加患者服藥依從性；春夏交際時(shí)可適當(dāng)增加藥物劑量，降低患者病情的復(fù)發(fā)概率。

【關(guān)鍵詞】 精神分裂癥；利培酮；9-羥利培酮；血藥濃度

文章編號(hào)：1672-1721（2024）23-0004-03" " "文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " "中國(guó)圖書(shū)分類號(hào)：R749.3；R971+.41

精神分裂癥是一組病因、臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)及病程不同的疾病，屬于6種重性精神病之一，致殘率最高。如果以因殘疾而喪失的生命來(lái)計(jì)算，精神分裂癥位列第3名，占總疾病負(fù)擔(dān)的4.9%。有研究顯示，精神分裂癥患者過(guò)早死亡風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的2～3倍，預(yù)期壽命比一般人群低約20年[1]。全世界有超過(guò)2 000萬(wàn)人正在經(jīng)受精神分裂癥的影響，我國(guó)精神分裂癥的終身患病率及12個(gè)月加權(quán)患病率均為0.6%[2-3]。利培酮是非典型抗精神病藥物，對(duì)5-羥色胺2A（5-HT2A）和多巴胺D2等受體具有較高的親和力，主要用于治療急、慢性精神分裂癥以及控制其他精神病性狀態(tài)的陽(yáng)性和陰性癥狀[4-5]。利培酮在肝內(nèi)主要經(jīng)細(xì)胞色素P4502D6酶代謝為9-羥基利培酮（與母藥發(fā)揮同樣的藥理作用），腎功能正常時(shí)，經(jīng)腎排出約70%；腎功能中度或重度損害時(shí)，利培酮活性物質(zhì)的排出減少60%～80%；約15%隨糞便排出；剩下部分可經(jīng)汗液、唾液等排出。影響利培酮血藥濃度的因素比較多，季節(jié)可能是影響血藥濃度的因素之一。JAKOVLJEVIM等[6]對(duì)5-羥色胺（5-HT）在不同季節(jié)的濃度進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)季節(jié)可能影響精神病患者5-HT血藥濃度，認(rèn)為季節(jié)對(duì)血藥濃度的影響因素可能與壓力、營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣、色氨酸可利用性、氣候變量、生活事件等有關(guān)。利培酮是經(jīng)濟(jì)、有效的一線抗精神病藥物。維持治療期精神分裂癥患者的血藥濃度對(duì)治療的有效性及安全性具有重要意義。本研究旨在了解不同季節(jié)精神分裂癥患者利培酮血藥濃度的變化，為臨床用藥提供參考，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2020年1月—2022年12月在銅陵市第三人民醫(yī)院長(zhǎng)期住院應(yīng)用利培酮治療且日用劑量不變行藥物濃度監(jiān)測(cè)的40例精神分裂癥患者的信息。本研究符合臨床倫理學(xué)原則。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～60歲；（2）符合ICD-10精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）連續(xù)住院時(shí)間大于1年；（4）長(zhǎng)期服用利培酮且日服用的劑量不變；（5）病情穩(wěn)定未見(jiàn)明顯波動(dòng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物濫用者；（2）有嚴(yán)重心腦血管及肝腎疾病者。

1.3 方法

患者口服日劑量1～6 mg，持續(xù)服藥時(shí)間大于1年。利培酮片（普通片）產(chǎn)自西安楊森制藥有限公司，

1 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010310；利培酮口崩片產(chǎn)自齊魯制藥有限公司，1 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070320；利培酮（卓夫）產(chǎn)自齊魯制藥有限公司，1 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041808。患者開(kāi)始服藥1周后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，再次服藥前的清晨空腹時(shí)采靜脈血4 mL置于抗凝管中，然后以3 000 r/min、半徑16 cm離心血樣，吸取離心后的上層血漿400 μL，向吸取的血漿中加入乙腈1 mL，再次渦旋1 min，在4 ℃下以14 000 r/min、半徑 16 cm 離心10 min，取離心后的上清液500 μL進(jìn)樣。用全自動(dòng)二維液相色譜系統(tǒng)進(jìn)行利培酮血藥濃度檢測(cè)，收集所有檢測(cè)報(bào)告進(jìn)行分析。根據(jù)生物檢測(cè)日期將受試者的標(biāo)本分為春季（3月1日—5月31日）、夏季（6月1日—8月31日）、秋季（9月1日—11月30日）、冬季（12月1日—2月29日）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，利用單因素方差分析不同季節(jié)利培酮血藥濃度差異性；對(duì)于存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的季節(jié)，進(jìn)一步利用LSD事后多重比較進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

選取的40例精神分裂癥患者均為男性，年齡18～60歲，平均（47.63±6.22）歲，病程6～29年，平均（19.38±6.73）年。

2.2 不同季節(jié)患者體內(nèi)利培酮、9-羥利培酮及利培酮+9-羥利培酮濃度

利用方差分析研究不同季節(jié)患者體內(nèi)的利培酮、9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮血藥濃度的差異性，結(jié)果見(jiàn)表1。不同季節(jié)患者體內(nèi)利培酮血藥濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），說(shuō)明不同季節(jié)患者體內(nèi)利培酮血藥濃度并沒(méi)有明顯的變化，不需要進(jìn)行事后檢驗(yàn)分析。不同季節(jié)患者體內(nèi)9-羥利培酮及利培酮+9-羥利培酮血藥濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），說(shuō)明不同季節(jié)患者體內(nèi)9-羥利培酮濃度存在著明顯的變化，可以具體進(jìn)行事后檢驗(yàn)分析。

2.3 不同季節(jié)間9-羥利培酮及利培酮+9-羥利培酮血藥濃度差異

從表1可知，不同季節(jié)患者體內(nèi)9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮的血藥濃度存在差異性。針對(duì)其差異性，進(jìn)一步利用LSD事后多重比較進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度冬gt;夏、春gt;夏，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；秋季患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度與春季、夏季及冬季比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；春季患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度與冬季比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

目前對(duì)于精神分裂癥的主要治療手段仍是來(lái)源于多巴胺（DA）和5-HT假說(shuō)。DA受體占有率超過(guò)65%時(shí)，可達(dá)到滿意的臨床治療效果；占有率超過(guò)72%時(shí)，血清中泌乳素水平明顯增高；占有率超過(guò)78%時(shí)，可出現(xiàn)明顯的錐體外系不良反應(yīng)。5-HT2A受體拮抗藥可使中腦DA A10神經(jīng)元放電增加，增加中腦皮質(zhì)及中腦邊緣系統(tǒng)DA的釋放。這與治療精神分裂癥的陰性癥狀及減少錐體外系反應(yīng)有關(guān)。利培酮及其代謝產(chǎn)物9-羥利培酮對(duì)5-HT受體和D2受體都有很高的親和力，而對(duì)H1-組胺能受體和α2-腎上腺素受體的親和力卻很低。因此，利培酮是一種效益高、不良反應(yīng)小的抗精神病藥物[7-8]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，利培酮主要通過(guò)CYP2D6介導(dǎo)9-羥基利培酮的生成。CYP2D6的基因多態(tài)性使其表型分為強(qiáng)代謝型和弱代謝型，這也是導(dǎo)致利培酮治療精神分裂患者具有較大個(gè)體差異的原因[9-10]?；虻亩鄳B(tài)性會(huì)影響人體對(duì)藥物的代謝，季節(jié)變換時(shí)氣候的變換同樣會(huì)影響人體的代謝，可能對(duì)藥物在人體內(nèi)的濃度有影響[11]。本研究對(duì)長(zhǎng)期服用利培酮且日服用劑量不變的患者進(jìn)行不同季節(jié)的血藥濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，不同季節(jié)患者體內(nèi)利培酮血藥濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；代謝產(chǎn)物9-羥利培酮血藥濃度在夏季時(shí)偏低，患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+

9-羥利培酮濃度冬gt;夏、春gt;夏，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。這可能是因?yàn)橄募咎鞖庋谉?，汗液排出增加，部?-羥利培酮隨汗液一同排出，導(dǎo)致血藥濃度降低。研究表明[12]，精神分裂癥的發(fā)生和復(fù)發(fā)與季節(jié)有一定的關(guān)系，在春夏之交，精神分裂癥的復(fù)發(fā)明顯高于其他季節(jié)。這與本研究中夏季時(shí)利培酮+9-羥利培酮的血藥濃度偏低相印證。

利培酮引起的不良反應(yīng)與患者服用劑量有明顯的關(guān)系。服用劑量越高，其不良反應(yīng)越明顯；超過(guò)一定劑量，不良反應(yīng)顯著增加，而療效不變[13]。這可能因?yàn)榉脛┝窟^(guò)高時(shí)，人體內(nèi)的利培酮+9-羥利培酮的血藥濃度相應(yīng)增高，導(dǎo)致其對(duì)DA的占有率增高，故而引起泌乳素增高及錐體外系等不良反應(yīng)相應(yīng)增加。本研究發(fā)現(xiàn)，冬季患者的利培酮+9-羥利培酮的血藥濃度較高，故在患者病情穩(wěn)定的情況下可適當(dāng)降低服用的藥物劑量，從而減少患者的不良反應(yīng)，提高患者服藥依從性，減少精神分裂癥的復(fù)發(fā)[14]。

本研究中藥物生產(chǎn)廠家不一樣，但患者性別和藥物劑型對(duì)血藥濃度無(wú)明顯影響[15]。本研究樣本采集的范圍僅限于本地，樣本量較小，故所得結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。在以后的研究中，可擴(kuò)大研究范圍，增加樣本數(shù)量，進(jìn)一步了解影響利培酮血藥濃度的相關(guān)因素，保證患者的用藥安全。

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（編輯：徐亞麗）