【摘要】目的 探究晚期結(jié)腸癌患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療對其治療效果及無進展生存期的影響，為臨床治療提供參考。方法 選取2020年5月至2022年6月曹縣人民醫(yī)院收治的82例晚期結(jié)腸癌患者，參照隨機數(shù)字表法分為參照組和研究組，每組各41例。參照組患者采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱行常規(guī)化療，研究組患者在參照組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療。比較兩組患者無進展生存率、臨床療效、腫瘤標(biāo)志物[糖類抗原（CA）199、CA125、多效蛋白（PTN）、結(jié)腸癌特異性抗原-1（CCSA-1）、癌胚抗原（CEA）]水平、T淋巴細胞亞群分布、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組患者無進展生存率高于參照組（P<0.05）。研究組患者臨床療效優(yōu)于參照組，客觀緩解率（ORR）高于參照組（均P<0.05）。治療后，兩組患者CA199、CA125、PTN、CCSA-1、CEA水平均降低，且研究組均低于參照組（均P<0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+T淋巴細胞百分比及CD3+/CD4+比值均降低，但研究組降低幅度均小于參照組（均P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 貝伐珠單抗與常規(guī)化療聯(lián)合應(yīng)用于晚期結(jié)腸癌患者，對病情的控制效果良好，能切實有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，增強患者的免疫功能，并且具有較高的安全性，值得在臨床中應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】貝伐珠單抗；晚期結(jié)腸癌；無進展生存期；奧沙利鉑；卡培他濱

【中圖分類號】R735.3+7 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.16.0058.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.16.019

結(jié)腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，早期無明顯癥狀，患者就診時多數(shù)已處于晚期，導(dǎo)致患者治療效果不佳[1]。早期結(jié)腸癌通過手術(shù)切除腫瘤組織，可取得較好的治療效果，但晚期患者病情復(fù)雜，需進行輔助化療，達到延長生存期、提高生活質(zhì)量的目的[2]。奧沙利鉑和卡培他濱是臨床治療胃腸道腫瘤的常用藥物。其中，奧沙利鉑通過與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，抑制DNA的合成和復(fù)制，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，但其神經(jīng)毒性不良反應(yīng)較為明顯，患者易出現(xiàn)手腳麻木、感覺異常等癥狀；卡培他濱可經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶，干擾腫瘤細胞的DNA和RNA合成，進而達到治療目的，但其易引起手足綜合征等不良反應(yīng)[3]。貝伐珠單抗通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的活性，阻斷腫瘤血管的生成，進而抑制腫瘤的生長和擴散[4]?；诖?，本研究探究晚期結(jié)腸癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療對病情控制及無進展生存期的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月至2022年6月曹縣人民醫(yī)院收治的82例晚期結(jié)腸癌患者，按照隨機數(shù)字表法分為參照組和研究組，各41例。參照組患者中男性21例，女性20例；年齡38～79歲，平均年齡（58.43±3.59）歲；腫瘤直徑3～6 cm，平均腫瘤直徑（4.52±0.47）cm；病理分期[5]：Ⅲ期23例，Ⅳ期18例；發(fā)病部位：左半結(jié)腸25例，右半結(jié)腸16例。研究組患者中男性22例，女性19例；年齡37～80歲，平均年齡（58.52±3.61）歲；腫瘤直徑3～6 cm，平均腫瘤直徑（4.58±0.49）cm；病理分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期19例；發(fā)病部位：左半結(jié)腸24例，右半結(jié)腸17例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)曹縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準：

⑴符合《外科學(xué)》[6]中晚期結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準，并經(jīng)臨床相關(guān)檢查確診；⑵生命體征平穩(wěn)。排除標(biāo)準：⑴合并心功能障礙者；⑵合并感染性疾病者；⑶合并凝血功能障礙者；⑷近期存在放療、化療史者；⑸合并其他惡性腫瘤者；⑹對本研究所用藥物存在禁忌證者。

1.2 治療方法 參照組患者采取奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱進行常規(guī)化療：在每個療程的第1天，對患者靜脈滴注奧沙利鉑注射液[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20203216，規(guī)格：10 mL∶50 mg]130 mg/m2（單次最大劑量825 mg）， 2～6 h內(nèi)滴注完畢；口服卡培他濱（南京優(yōu)科制藥有限公司，國藥準字H20223015，規(guī)格：0.5 g）1μg/（m2·d）， 2次/d，于早、晚餐后30 min服用，服藥2周后停藥1周。

研究組患者在參照組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療：于每個療程第1天、第15天靜脈滴注貝伐珠單抗注射液[正大天晴藥業(yè)集團南京順欣制藥有限公司，國藥準字S20233105，規(guī)格：100 mg（4 mL）/瓶] 5 mg/kg（單次最大劑量500 mg），首次輸注持續(xù)90 min，后根據(jù)患者耐受程度可逐漸縮減至30～60 min/次。

兩組患者均以21 d為1個療程，持續(xù)治療2個療程，觀察并記錄兩組患者恢復(fù)情況。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴無進展生存率?；颊邚慕邮苤委煹郊膊∵M展或死亡的時間段為無進展生存期（PFS）[7]。觀察并記錄兩組患者治療期間腫瘤進展情況，無進展生存率=PFS患者總例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑵臨床療效。完全緩解（CR）：腫瘤病灶近乎消失；部分緩解（PR）：腫瘤面積縮小達到或超過50%；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤面積縮小<50%；疾病進展（PD）：腫瘤面積增大或者出現(xiàn)新的腫瘤病灶[8]。客觀緩解率（ORR）=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑶腫瘤標(biāo)志物水平。于治療前后，采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，以1 500 r/min的轉(zhuǎn)速（8 cm半徑）離心10 min，取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測糖類抗原（CA）199、 CA 125、多效蛋白（PTN）、結(jié)腸癌特異性抗原-1（CCSA-1）水平；采用免疫分析法檢測癌胚抗原（CEA）水平。⑷T淋巴細胞亞群分布。于治療前后，采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，以流式細胞儀[克曼庫爾特生物科技（蘇州）有限公司，蘇械注準20182220262，型號： DxFLEX]檢測CD3+、 CD4+T淋巴細胞百分比，并計算CD3+/CD4+比值。⑸不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹瀉、厭食、便秘。不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級比較采用秩和檢驗；計量資料以（x）表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者無進展生存率比較 研究組患者無進展生存率為70.73%（29/41），高于參照組的43.90%（18/41），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2值=6.032， P=0.014）。

2.2 兩組患者臨床療效比較 研究組患者臨床療效優(yōu)于參照組， ORR高于參照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后，兩組患者CA199、 CA125、 PTN、 CCSA-1、 CEA水平均降低，且研究組均低于參照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.4 兩組患者T淋巴細胞亞群分布比較 治療后，兩組患者CD3+、 CD4+T淋巴細胞百分比及CD3+/CD4+比值均降低，但研究組降低幅度均小于參照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 參照組患者發(fā)生惡心嘔吐4例、腹瀉3例、厭食3例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為24.39%（10/41）；研究組患者發(fā)生惡心嘔吐5例、腹瀉3例、厭食2例、便秘2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為29.27%（12/41）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2值=0.249， P=0.618）。

3 討論

晚期結(jié)腸癌患者的臨床癥狀較為嚴重，主要表現(xiàn)為持續(xù)加重的腹痛、消化系統(tǒng)癥狀（腹瀉、便秘、便血、嘔吐、腹脹等）、消瘦和乏力、其他器官受累癥狀（若轉(zhuǎn)移到肝臟，會出現(xiàn)黃疸、肝區(qū)疼痛；若轉(zhuǎn)移到肺部，會出現(xiàn)咳嗽、咳血、呼吸困難等）[9]。針對晚期結(jié)腸癌患者，臨床常采用化療、靶向治療、免疫治療、姑息性手術(shù)等綜合治療方案，以延長其生存期和提高其生活質(zhì)量為主要目標(biāo)。奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱是臨床常用的化療方案，奧沙利鉑可抑制DNA合成，卡培他濱則可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的物質(zhì)，干擾腫瘤細胞的生長。兩者聯(lián)合使用能夠發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤的效果，提高治療的有效性[10]。貝伐珠單抗是一種重組人源化VEGF的單克隆抗體，通過抑制VEGF活性，可阻礙腫瘤新生血管的形成，有效延緩腫瘤的進展，提高患者的生存質(zhì)量，且該藥物靶向性強，能針對特定的靶點發(fā)揮作用，對正常細胞的損傷相對較小。

腫瘤生長需借助血管輸送氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤生長、轉(zhuǎn)移與患者自身血供緊密相關(guān)，故化療期間需聯(lián)合抗血管生成藥物，以抑制腫瘤的生長。本研究結(jié)果顯示，研究組患者無進展生存率高于參照組，臨床療效優(yōu)于參照組，ORR高于參照組。這提示貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療能有效地控制晚期結(jié)腸癌疾病進展，延長病情穩(wěn)定的時間。分析原因為，化療藥物通過直接作用于腫瘤細胞的生長、分裂等過程來殺死癌細胞。而貝伐珠單抗通過抑制腫瘤血管生成，切斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)和氧氣輸送。兩種治療方案聯(lián)合使用，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從不同途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，對腫瘤生長的抑制作用顯著[11]。且貝伐珠單抗可降低腫瘤組織內(nèi)血管的通透性，減輕組織水腫，改善藥物在腫瘤組織內(nèi)的分布和滲透，提高化療藥物的療效。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CA199、CA125、PTN、CCSA-1、CEA水平均有所降低，且研究組上述指標(biāo)均低于參照組。這表明貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療在抑制腫瘤的活性、控制腫瘤細胞的增殖方面效果良好。分析原因為，貝伐珠單抗可降低腫瘤血管的通透性，能使化療藥物有效地滲透到腫瘤組織內(nèi)部，提高化療藥物在腫瘤部位的濃度，從而增強其對腫瘤細胞的殺滅作用[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+T淋巴細胞百分比及CD3+/CD4+比值均降低，但研究組降低幅度均小于參照組，提示貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療可有效控制腫瘤的轉(zhuǎn)移。分析原因為，腫瘤的轉(zhuǎn)移依賴新生血管為其提供的通道和營養(yǎng)支持，貝伐珠單抗能減少腫瘤新生血管的形成，降低癌細胞進入血液循環(huán)和向遠處器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率；化療藥物可直接殺滅可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌細胞，兩種治療方案協(xié)同，可有效控制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

本研究結(jié)果進一步表明，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率進行對比，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，這提示貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療具有較高的安全性。分析原因為，貝伐珠單抗作用靶點明確，對正常細胞的非特異性損傷較小，可減少患者全身性的不良反應(yīng)[13]。且貝伐珠單抗可改善腫瘤周圍組織的微環(huán)境，減少周圍組織水腫和缺氧，從而降低因腫瘤周圍組織微環(huán)境異常導(dǎo)致的不良反應(yīng)風(fēng)險。貝伐珠單抗常見的不良反應(yīng)（如高血壓、蛋白尿等）通常是可預(yù)測和可控的，密切監(jiān)測患者的血壓、腎功能等指標(biāo)，并及時給予患者相應(yīng)的治療干預(yù)。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療對晚期結(jié)腸癌患者病情控制效果較好，可有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，增強免疫功能，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。但本研究仍存在樣本容量小、觀察時間短等不足，后續(xù)需加大樣本量、延長觀察時間，深入分析貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療在晚期結(jié)腸癌患者中的應(yīng)用效果，為臨床治療提供更為可靠的數(shù)據(jù)支持。

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