〔摘要〕 目的 研究滋陰明目方對(duì)視網(wǎng)膜色素變性小鼠的影響及其可能機(jī)制。方法 將60只rd10小鼠隨機(jī)分為模型組（等量生理鹽水）、維生素A（Vitamin A， VitA）組[VitA 750 IU/（kg·d）]及滋陰明目方低、中、高劑量組[滋陰明目方水煎液13.5、27、54 g/（kg·d）]，12只C57BL/6小鼠作為空白組（等量生理鹽水），均灌胃干預(yù)28 d。HE染色觀察視網(wǎng)膜組織病理改變，TUNEL法檢測(cè)視網(wǎng)膜組織凋亡，微滴式數(shù)字PCR和免疫熒光雙染檢測(cè)視網(wǎng)膜組織蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase， PERK）、活化轉(zhuǎn)錄因子4（activating transcription factor 4， ATF4）mRNA和蛋白的表達(dá)。結(jié)果 與空白組比較，模型組小鼠視網(wǎng)膜明顯萎縮、變薄，視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelial， RPE）細(xì)胞不可見，外核層消失，視網(wǎng)膜厚度減?。≒＜0.01），小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞數(shù)量明顯減少，存在大量凋亡細(xì)胞；PERK、ATF4 mRNA和蛋白表達(dá)量升高（P＜0.01）。與模型組比較，VitA組和滋陰明目方各劑量組視網(wǎng)膜狀況改善，厚度均增加（P＜0.01）；細(xì)胞數(shù)量增多，凋亡細(xì)胞減少；PERK、ATF4 mRNA表達(dá)量降低（P＜0.01）。與模型組比較，VitA組和滋陰明目方中、高劑量組PERK、ATF4蛋白表達(dá)量降低（P＜0.01）；滋陰明目方低劑量組ATF4蛋白表達(dá)量降低（P＜0.01）。與滋陰明目方低劑量組比較，滋陰明目方高劑量組視網(wǎng)膜厚度增加（P＜0.05），滋陰明目方中、高劑量組ATF4蛋白表達(dá)量及PERK mRNA表達(dá)量降低（P＜0.01）。與VitA組相比，滋陰明目方高劑量組ATF4蛋白表達(dá)量降低（P＜0.05），滋陰明目方中、高劑量組PERK mRNA表達(dá)量降低（P＜0.01）。結(jié)論 滋陰明目方可改善小鼠視網(wǎng)膜的形態(tài)，減少視網(wǎng)膜組織的凋亡，其分子機(jī)制可能與調(diào)控PERK-ATF4信號(hào)通路有關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕 視網(wǎng)膜色素變性；滋陰明目方；rd10小鼠；PERK-ATF4信號(hào)通路；凋亡；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

〔中圖分類號(hào)〕R285.5 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.09.003

Effects of Ziyin Mingmu Formula on PERK-ATF4 signaling pathway in rd10 mice with retinitis pigmentosa

XIE Wei1， SONG Houpan1， PENG Jun2， XU Jian3， OU Chen2*， PENG Qinghua1，2*

1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 3. Shanghai Oriental Hospital， Shanghai 200120， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To study the effects and the possible mechanisms of Ziyin Mingmu Formula （ZYMMF） on mice with retinitis pigmentosa （RP）. Methods Sixty rd10 mice were randomized into model group （equal volume of saline）， Vitamin A （VitA） group [VitA 750 IU/（kg·d）]， and low-， medium-， and high-dose ZYMMF groups [ZYMMF decoction 13.5， 27， 54 g/（kg·d）]. Twelve C57BL/6 mice were used as the blank group （equal volume of saline）. All groups were administered by gavage for 28 days. HE staining was used to observe the pathological changes in retinal tissue， TUNEL assay was used to check the apoptosis in retinal tissue， and droplet digital PCR and immunofluorescence double staining were used to examine the mRNA and protein expressions of protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase （PERK） and activating transcription factor 4 （ATF4） in retinal tissue. Results Compared with the blank group， the model group showed significant retinal atrophy and thinning， with the retinal pigment epithelial （RPE） cells being invisible， the outer nuclear layer disappearing， and a decrease in retinal thickness （P<0.01）， along with a significant reduction in the number of retinal cells and the presence of a large number of apoptotic cells; the mRNA and protein expression levels of PERK and ATF4 increased （P<0.01）. Compared with the model group， the VitA group and each dose group of ZYMMF showed improvement in retinal condition and increased thickness （P<0.01）; the number of cells increased and the number of apoptotic cells decreased; the mRNA expression levels of PERK and ATF4 decreased （P<0.01）. Compared with the model group， the protein expression levels of PERK and ATF4 in the VitA group and the medium- and high-dose ZYMMF groups decreased （P<0.01）; the protein expression level of ATF4 in the low-dose ZYMMF group was reduced （P<0.01）. Compared with the low-dose ZYMMF group， the high-dose ZYMMF group showed an increase in retinal thickness （P<0.05）， and the medium- and high-dose ZYMMF groups showed a decrease in protein expression of ATF4 and mRNA expression of PERK （P<0.01）. Compared with the VitA group， the high-dose ZYMMF group showed a decrease in protein expression of ATF4 （P<0.05）， and the medium- and high-dose ZYMMF groups exhibited a decrease in mRNA expression of PERK （P<0.01）. Conclusion ZYMMF can improve the morphology of mouse retina and reduce the apoptosis of retinal tissue， and its molecular mechanism may be related to the regulation of PERK-ATF4 signaling pathway.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 retinitis pigmentosa; Ziyin Mingmu Formula; rd10 mice; PERK-ATF4 signaling pathway; apoptosis; endoplasmic reticulum stress

視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa， RP）是一組遺傳性視網(wǎng)膜疾病，其特征是進(jìn)行性的感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelial， RPE）細(xì)胞凋亡，引起視力下降[1]。RP是世界范圍內(nèi)常見的致盲性眼病，其發(fā)病率大約為1/4 000，全世界有超過(guò)200萬(wàn)患者受此疾病的困擾[2]。蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase， PERK）是Ⅰ型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激跨膜受體；活化轉(zhuǎn)錄因子4（activating transcription factor 4， ATF4）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子[3]。PERK-ATF4信號(hào)通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的重要通路，激活此通路可以使感光細(xì)胞和RPE細(xì)胞凋亡[4]。RP歸屬于中醫(yī)學(xué)“高風(fēng)內(nèi)障”范疇，主要病機(jī)為先天稟賦不足或后天目失所養(yǎng)，致神光衰微。腎藏精，肝藏血，精與血二者相互為用，相互滋生，故臨床上治療RP多以滋補(bǔ)肝腎，活血明目為基本法則。本研究團(tuán)隊(duì)從事RP的防治研究多年，總結(jié)出滋陰明目方治療本病[5-6]。前期研究表明，滋陰明目方可增加視網(wǎng)膜厚度，改善視網(wǎng)膜功能[7]。本研究以rd10小鼠為研究對(duì)象，探討滋陰明目方治療RP的可能作用機(jī)制。

1 材料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物RP模型鼠選用純合子基因突變小鼠rd10（C57種系，Pde6b，-/-），購(gòu)于美國(guó)杰克森實(shí)驗(yàn)室，動(dòng)物合格證編號(hào)：1911A11353。對(duì)照動(dòng)物選用同種系C57BL/6小鼠，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心采購(gòu)，動(dòng)物合格證編號(hào)：430727211103058731。本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案通過(guò)湖南中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心倫理審查，批準(zhǔn)編號(hào)：LL2021042805。小鼠飼養(yǎng)于SPF級(jí)動(dòng)物房，室溫控制在23～25 ℃，濕度控制在55%左右，12 h規(guī)律晝夜循環(huán)，自由飲水飲食。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥物

滋陰明目方：熟地黃（產(chǎn)地：河南，批號(hào)：2108203）、枸杞子（產(chǎn)地：寧夏，批號(hào)：NG21112803）、黃精（產(chǎn)地：河北，批號(hào)：2021102508）、丹參（產(chǎn)地：山東，批號(hào)：TH21102403）、川芎（產(chǎn)地：四川，批號(hào)：2106076）、懷牛膝（產(chǎn)地：河南，批號(hào)：TH21092601）。所有藥材均購(gòu)自湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥房。維生素A軟膠囊（青島雙鯨藥業(yè)有限公司，批號(hào)：190915，國(guó)藥準(zhǔn)字：H37023082，規(guī)格：5 000 IU）。

1.3 實(shí)驗(yàn)試劑

HE染色液（批號(hào)：G1005，武漢賽維爾生物科技有限公司）；TUNEL凋亡檢測(cè)試劑盒（批號(hào)：KTA2010，美國(guó)Abbkine公司）；12～230 kDa Wes分離試劑盒（批號(hào)：SM-W004）、Wes抗兔檢測(cè)試劑盒（批號(hào)：DM-001）均購(gòu)自美國(guó)ProteinSimple公司；PERK抗體（批號(hào)：5683）、ATF4抗體（批號(hào)：11815）均購(gòu)自美國(guó)Cell Signaling Technology公司；QX200 ddPCR EvaGreen Supermix（批號(hào)：1864034，美國(guó)BIO-RAD公司）。

1.4 實(shí)驗(yàn)儀器

JB-P5型包埋機(jī)（武漢俊杰電子有限公司）；RM2016型病理切片機(jī)（上海徠卡儀器有限公司）；Panoramic MIDI型全景掃描儀（匈牙利3D HISTECH公司）；T100型梯度PCR儀、QX100型微滴式數(shù)字PCR系統(tǒng)（美國(guó)BIO-RAD公司）。

2 方法

2.1 藥物配制

制備滋陰明目方水煎液，組方劑量為：熟地黃、枸杞子、黃精、丹參、川芎、懷牛膝各15 g。藥物用蒸餾水浸泡2 h后加水煎煮2次，每次1 h，合并煎液。濃縮藥液，4 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

2.2 動(dòng)物分組及給藥

將60只rd10小鼠進(jìn)行雌雄合籠繁育，所有實(shí)驗(yàn)鼠從出生后第29天開始用藥觀察。采用隨機(jī)數(shù)字表法將rd10小鼠隨機(jī)分為5組，每組12只，分別為：模型組、維生素A（Vitamin A， VitA）組、滋陰明目方低劑量組、滋陰明目方中劑量組、滋陰明目方高劑量組。C57BL/6小鼠12只，為空白組。動(dòng)物給藥劑量按動(dòng)物與人體質(zhì)量等效劑量折算，折算系數(shù)W=9.01[8]。滋陰明目方低劑量組給予13.5 g/（kg·d）-1，相當(dāng)于成人的臨床劑量。按照1∶2∶4比例設(shè)定低、中、高劑量，則滋陰明目方中劑量組劑量為27 g/（kg·d），滋陰明目方高劑量組劑量為54 g/（kg·d）。VitA組給予750 g/（kg·d）維生素A軟膠囊?？瞻捉M和模型組給予等體積的生理鹽水。各組均灌胃28 d，每日1次。

2.3 HE染色觀察視網(wǎng)膜組織病理改變

麻醉小鼠，將標(biāo)本摘除，眼球固定液固定標(biāo)本，常規(guī)石蠟包埋、切片。將石蠟切片依次放入二甲苯Ⅰ（20 min）、二甲苯Ⅱ（20 min）、二甲苯Ⅲ（20 min）、無(wú)水乙醇Ⅰ（5 min）、無(wú)水乙醇Ⅱ（5 min）、75%乙醇（5 min），然后水浸洗。將切片放入蘇木素染液染色5 min，水浸洗，分化液分化，水浸洗，返藍(lán)液返藍(lán)，水浸洗。再將切片依次放入85%、95%梯度乙醇脫水各5 min，伊紅染液染色5 min。按順序依次放入無(wú)水乙醇Ⅰ（5 min）、無(wú)水乙醇Ⅱ（5 min）、無(wú)水乙醇Ⅲ（5 min）、二甲苯Ⅰ（5 min）、二甲苯Ⅱ（5 min）。風(fēng)干后中性樹膠封片，最后在全景掃描儀下觀察視網(wǎng)膜組織病理改變，使用CaseViewer 2.4軟件測(cè)量視網(wǎng)膜外核層厚度。

2.4 TUNEL法檢測(cè)視網(wǎng)膜組織凋亡

將石蠟切片依次放入二甲苯Ⅰ（15 min）、二甲苯Ⅱ（15 min）、無(wú)水乙醇Ⅰ（5 min）、無(wú)水乙醇Ⅱ（5 min）、85%乙醇（5 min）、75%乙醇（5 min），然后水浸洗。用組化筆在組織周圍畫圈，在圈內(nèi)滴加蛋白酶K工作液覆蓋組織，37 ℃孵育25 min，PBS洗滌3次。加入破膜工作液孵育30 min，PBS洗滌3次。然后滴加50 μL反應(yīng)混合液，37 ℃孵育2 h后，PBS洗滌，行DAPI核染色10 min，抗熒光淬滅封片劑封片。使用全景切片掃描儀采集圖像。

2.5 微滴式數(shù)字PCR檢測(cè)視網(wǎng)膜組織mRNA的表達(dá)

使用RNA提取試劑盒從視網(wǎng)膜組織中提取總RNA，逆轉(zhuǎn)錄試劑盒將mRNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。配制微滴式數(shù)字PCR反應(yīng)液：1 μL cDNA、1 μL引物、8 μL 無(wú)酶無(wú)菌水和10 μL預(yù)混液。采用微流控微滴發(fā)生儀制備微滴后，將微滴轉(zhuǎn)移到96孔PCR板上，封膜儀封膜，于梯度PCR儀上進(jìn)行擴(kuò)增。擴(kuò)增條件為95 ℃、5 min；95 ℃、30 s，58 ℃、1 min，40個(gè)循環(huán)；4 ℃、5 min，90 ℃、5 min；4 ℃保溫，升降溫速度

≤2 ℃/s。然后用微滴式單分子核酸檢測(cè)儀檢測(cè)微滴，結(jié)果用QuantaSoft 1.7軟件進(jìn)行分析。引物序列見表1。

2.6 免疫熒光雙染檢測(cè)視網(wǎng)膜組織蛋白的表達(dá)

將石蠟切片依次置于二甲苯（10 min）及100%、95%、85%、75%梯度乙醇（各10 min），然后水浸洗。用EDTA抗原修復(fù)緩沖液于微波爐中對(duì)切片進(jìn)行抗原修復(fù)后，加入3% H2O2，置于室溫10 min以滅活內(nèi)源性酶。用組化筆圈出視網(wǎng)膜組織，加入自發(fā)熒光淬滅劑，滴加血清，室溫封閉20 min。加入PERK和ATF4一抗（1∶200），4 ℃孵育過(guò)夜。PBS浸洗后滴加稀釋好的熒光二抗，37 ℃避光孵育1 h。滴加DAPI避光孵育5 min，抗熒光淬滅封片劑封片。使用全景切片掃描儀采集圖像，Image-Pro Plus 6.0軟件分析熒光強(qiáng)度。

3 結(jié)果

3.1 各組小鼠視網(wǎng)膜組織病理改變

空白組小鼠視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)完整，排列緊密。模型組小鼠視網(wǎng)膜明顯萎縮RPE細(xì)胞不可見，外核層消失。VitA組和滋陰明目方低劑量組小鼠視網(wǎng)膜萎縮，RPE細(xì)胞可見，外核層模糊可見。滋陰明目方中劑量組小鼠視網(wǎng)膜稍變薄，可見RPE細(xì)胞，外核層模糊可見。滋陰明目方高劑量組小鼠視網(wǎng)膜各分層較清楚，可見RPE細(xì)胞，外核層清晰可見，細(xì)胞核排列整齊。詳見圖1。

與空白組比較，各組視網(wǎng)膜厚度均減小（P＜0.01）。與模型組比較，VitA組和滋陰明目方低、中、高劑量組視網(wǎng)膜厚度均增加（P＜0.01）。與滋陰明目方低劑量組比較，滋陰明目方高劑量組視網(wǎng)膜厚度增加（P＜0.05）。詳見表2。

3.2 各組小鼠視網(wǎng)膜組織凋亡情況比較

空白組小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞核排列緊密，細(xì)胞數(shù)量正常，凋亡細(xì)胞少。模型組小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞數(shù)量明顯減少，存在大量凋亡細(xì)胞。VitA組小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞核排列紊亂，細(xì)胞數(shù)量減少，可見凋亡細(xì)胞。滋陰明目方低、中、高劑量組小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞數(shù)量正常，可見少量凋亡細(xì)胞。詳見圖2。

3.3 各組小鼠視網(wǎng)膜組織PERK、ATF4 mRNA表達(dá)量比較

與空白組相比，模型組PERK、ATF4 mRNA表達(dá)量升高（P＜0.01）。與模型組相比，VitA組和滋陰明目方低、中、高劑量組PERK、ATF4 mRNA表達(dá)量降低（P＜0.01）。與VitA組和滋陰明目方低劑量組相比，滋陰明目方中、高劑量組PERK mRNA表達(dá)量降低（P＜0.01）。詳見表3。

3.4 各組小鼠視網(wǎng)膜組織PERK、ATF4蛋白表達(dá)量比較

與空白組相比，模型組PERK、ATF4蛋白表達(dá)量增加（P＜0.01）。與模型組相比，VitA組和滋陰明目方中、高劑量組PERK、ATF4蛋白表達(dá)量降低（P＜0.01），滋陰明目方低劑量組ATF4蛋白表達(dá)量降低（P＜0.01）。與VitA組相比，滋陰明目方高劑量組ATF4蛋白表達(dá)量降低（P＜0.05）。與滋陰明目方低劑量組比較，滋陰明目方中、高劑量組ATF4蛋白表達(dá)量均降低（P＜0.01）。詳見表4、圖3。

4 討論

RP歸屬于中醫(yī)學(xué)“高風(fēng)內(nèi)障”范疇，該病名始見于《證治準(zhǔn)繩·雜病》。在病因病機(jī)方面，《雜病源流犀燭·目病源流》記載：“亦有生成如此，并有父母遺體?！碧崾驹摬∮筛改高z傳而來(lái)，治療較困難。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為內(nèi)障疾病多屬虛，先天不足為虛，病久亦至虛，此與RP的致病特點(diǎn)及病程一致[9]。RP早期臨床表現(xiàn)為夜盲，暗環(huán)境下周邊視野缺損；中期夜盲明顯，眼底出現(xiàn)骨細(xì)胞樣色素沉著、視網(wǎng)膜血管變細(xì)、視乳頭萎縮；晚期出現(xiàn)管狀視野，視力嚴(yán)重下降甚至完全失明[10]。本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用滋陰明目方治療RP，滋陰明目方由川芎、丹參、枸杞子、黃精、懷牛膝、熟地黃組方而成。現(xiàn)代研究表明，川芎嗪對(duì)視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，抗炎和抗凋亡可能是其發(fā)揮作用的機(jī)制[11]。枸杞子中的胡蘿卜素能促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)視紫紅質(zhì)的再生或合成，有效保護(hù)視神經(jīng)[12]。黃精多糖能逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜電圖振幅的降低，緩解視網(wǎng)膜血管的異常和滲漏，減少視網(wǎng)膜TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞，抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡[13]。

rd10小鼠攜帶一種自發(fā)突變的PDE6基因，視桿細(xì)胞變性始于18 d，視錐細(xì)胞隨后死亡，至35 d時(shí)視網(wǎng)膜光感受器基本死亡[14]。本實(shí)驗(yàn)使用的RP動(dòng)物模型為rd10小鼠，通過(guò)HE染色檢測(cè)rd10小鼠視網(wǎng)膜組織，結(jié)果驗(yàn)證符合RP模型。

細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡形式，長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是RP的主要發(fā)病機(jī)制[15-16]。有研究證實(shí)，P23H小鼠視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的退化是由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)自噬激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[17]。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)TUNEL染色檢測(cè)小鼠視網(wǎng)膜組織凋亡情況，發(fā)現(xiàn)滋陰明目方可減少視網(wǎng)膜組織的凋亡。PERK-ATF4信號(hào)通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵通路[18]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生后，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78 kDa， GRP78）與跨膜蛋白PERK發(fā)生解離，同時(shí)與未折疊蛋白結(jié)合，激活下游相關(guān)信號(hào)通路[19]。PERK通過(guò)激活真核翻譯起始因子2α磷酸化，促使ATF4表達(dá)量增加，并且由細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而激活下游一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[20]。既往研究表明，將小鼠感光細(xì)胞孵育于藍(lán)光下，可觀察到S視蛋白聚集，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活PERK、ATF4[21]。本研究通過(guò)微滴式數(shù)字PCR和免疫熒光雙染檢測(cè)PERK-ATF4 mRNA和蛋白在小鼠視網(wǎng)膜組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)rd10小鼠視網(wǎng)膜組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)因子表達(dá)升高，提示滋陰明目方可降低其表達(dá)。

綜上所述，本研究選用RP模型rd10小鼠，研究滋陰明目方對(duì)RP的療效。研究發(fā)現(xiàn)，滋陰明目方可改善小鼠視網(wǎng)膜的形態(tài)，減少視網(wǎng)膜組織的凋亡，其分子機(jī)制可能與調(diào)控PERK-ATF4信號(hào)通路有關(guān)。本研究為滋陰明目方在RP臨床治療的應(yīng)用提供了依據(jù)。

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本文引用： 謝 薇， 宋厚盼， 彭 俊， 徐 劍， 歐 晨， 彭清華. 滋陰明目方對(duì)視網(wǎng)膜色素變性rd10小鼠PERK-ATF4信號(hào)通路的影響[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2024， 44（9）： 1568-1574.

〔收稿日期〕2024-05-06

〔基金項(xiàng)目〕國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82074196，82004427）；湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2023JJ40474）；湖南省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目（23B0347）；湖南省眼科疾?。ㄖ嗅t(yī)）臨床醫(yī)學(xué)研究中心（2023SK4038）。

〔通信作者〕*彭清華，男，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：pengqinghua@hnucm.edu.cn；歐 晨，男，博士，主治醫(yī)師，E-mail：465325286@qq.com。