藏藥仁青常覺(jué)及其組方藥材抗腫瘤作用及機(jī)制研究進(jìn)展

【摘要】藏醫(yī)藥作為中華傳統(tǒng)文化的瑰寶，具有兩千年左右的歷史，它對(duì)癌癥的基本認(rèn)識(shí)建立在“三因?qū)W說(shuō)”的基礎(chǔ)上，認(rèn)為癌癥是由“隆、赤巴、培根”三因紊亂，生活不當(dāng)、黃水凝結(jié)、邪魔做祟所產(chǎn)生。在療法上，藏醫(yī)藥有著獨(dú)特的總體法與具體法，而其抗腫瘤作用與純天然藏藥藥材密不可分。藏藥仁青常覺(jué)是由多種純天然藏藥材組成的復(fù)方，具有多種抗腫瘤活性，但由于其含有多種藥材、成分非常復(fù)雜，其抗癌機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)階段關(guān)于抗腫瘤藥物作用機(jī)制主要涉及抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬，影響細(xì)胞周期，抑制腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥等多個(gè)方面。藏藥文化博大精深、歷史悠久，具有多層次、多靶點(diǎn)作用，基于上述抗腫瘤作用機(jī)制，文章對(duì)仁青常覺(jué)及其組方藥材抗腫瘤作用及機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為篩選具有抗腫瘤活性的新藏藥及臨床抗腫瘤新方法提供參考。

【關(guān)鍵詞】藏藥；仁青常覺(jué)；組方藥材；抗腫瘤作用；作用機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R285.6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】1007-8517（2024）18-0054-10

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.18.zgmzmjyyzz202418012

Abstract：

AsatreasureoftraditionalChineseculture，Zangmedicinehasahistoryofabouttwothousandyears.Itsbasicunderstandingofcancerisbasedonthetheoryof“threecauses”，whichbelievesthatcanceriscausedby“l(fā)ong，redbarkandbacon”threecausesofdisorder，improperlife，yellowwatercondensation，andevilspirits.Inthetreatment，Zangmedicinehasauniqueoverallmethodandspecificmethod，andtheanti-tumoreffectisinseparablefrompurenaturalmedicinalmaterials.RenqingisoftenthoughttobecomposedofavarietyofnaturalZangmedicinalmaterials，withavarietyofanti-tumoractivities，butbecauseitcontainsavarietyofmedicinalmaterials，thecompositionisverycomplex，itsanti-cancermechanismisstillunclear.Atpresent，themechanismofactionofanti-tumordrugsmainlyinvolvesinhibitionoftumorcellproliferation，inductionoftumorcellapoptosisandautophagy，influenceoncellcycle，inhibitionoftumorangiogenesis，invasionandmetastasN992b9N9ENkM4k/0IuRfVtWtrxCy+81dLxOscdWZSg4=is，regulationoftumorimmunemicroenvironment，reversaloftumordrugresistanceandotheraspects.Zangmedicinehasabroadandprofoundculture，alonghistory，andhasmulti-levelandmulti-targeteffects.Basedontheaboveanti-tumormechanisms，thispapersummarizedtheanti-tumoreffectsandmechanismsofRenqingChangjuanditsprescriptionherbs，inordertoprovidereferencesforscreeningnewZangmedicineswithanti-tumoractivitiesandnewclinicalanti-tumormethods.

Keywords：ZangMedicine;RenqingChangjue;PrescriptionMedicinalMaterials;Anti-tumorEffect;MechanismofAction

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2000年全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)已經(jīng)成為了“癌癥大國(guó)”，新發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)全球第一。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，腫瘤治療方式也在不斷演變，從傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療到現(xiàn)代的靶向藥物、免疫治療使腫瘤治療更加精準(zhǔn)、規(guī)范，但在治療的同時(shí)也還是會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定損傷。隨著傳統(tǒng)中藥、民族藥物溫和而獨(dú)特的藥效，逐漸受到人們的重視。因此，尋求良好療效的傳統(tǒng)藥物，對(duì)提升腫瘤的防治效果具有重要的意義。

藏藥已有上千年的歷史，是我國(guó)較為完整、有影響力的民族藥之一，通過(guò)廣泛吸收、融合中醫(yī)藥、印度醫(yī)藥和大食醫(yī)藥并結(jié)合藏族先民長(zhǎng)期實(shí)踐所形成的醫(yī)藥體系［1］。早在公元8世紀(jì)，仁青常覺(jué)記載于著名藏醫(yī)藥學(xué)家宇妥·云丹貢布編著的《四部醫(yī)典》中，詳細(xì)記錄在《利樂(lè)之源》，該書(shū)記載了本處方的配方和功能主治，至今仍在使用，被稱為百病一藥、千年古方，又稱“藥王”。該藥組方龐大，由沉香、降香、黃連、訶子、檀香、麝香等160多味生長(zhǎng)在青藏高原，天然純凈、稀有珍貴的藥材組成，氣微香，味甘、微苦、澀，主要功能為清熱解毒、調(diào)和滋補(bǔ)［2-3］，臨床主要用于治療腫瘤、陳舊性胃腸炎、潰瘍，“木布”病、萎縮性胃炎、各種中毒癥以及梅毒、麻風(fēng)、炭疽、癤痛等［4-5］（如圖1所示）。近年來(lái)，仁青常覺(jué)的抗腫瘤作用日益突顯，眾多學(xué)者對(duì)其抗腫瘤作用進(jìn)行研究，然而仁青常覺(jué)組方藥材多，抗腫瘤活性成分復(fù)雜，多靶點(diǎn)、多通路的抗腫瘤機(jī)制尚未得到科學(xué)解釋。通過(guò)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)其組方中多種藥材對(duì)多種腫瘤均具有抑制作用，針對(duì)此發(fā)現(xiàn)，本文通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，創(chuàng)新性的對(duì)仁青常覺(jué)和它組方中的天然藥材及活性成分進(jìn)行總結(jié)歸納，分析其抗腫瘤作用及可能機(jī)制（表1），以期為篩選具有抗腫瘤活性的新藏藥及臨床抗腫瘤新方法提供參考，為未來(lái)的抗腫瘤治療提供思路，并期望提高對(duì)民族藥物的關(guān)注度，發(fā)掘更多的民族藥物。

1仁青常覺(jué)抗腫瘤作用

仁青常覺(jué)主要藥理作用包括：抗炎、抗?jié)儯?-8］、鎮(zhèn)痛、抗疲勞、免疫調(diào)節(jié)［9］、抗腫瘤［10］等。其中在抗白血病方面表現(xiàn)出了顯著的作用，張義智等［11］在L615白血病小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其不僅可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群比例，還能促進(jìn)IL-2，IL-6，IFN-γ等細(xì)胞因子分泌，從而起到了較好的免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)白血病的治療和免疫系統(tǒng)的恢復(fù)有顯著作用。有研究［12-14］報(bào)道，仁青常覺(jué)及其石油醚部位、乙酸乙酯部位在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中對(duì)卵巢癌skov3細(xì)胞、前列腺癌pc3細(xì)胞均有顯著的抑制作用，其效果與順鉑相當(dāng)或略優(yōu)。臨床試驗(yàn)［10］也表明，仁青常覺(jué)丸可以有效降低藏族宮頸癌患者血清中的CYFRA1-1和SCC-Ag水平，從而顯著改善宮頸癌的癥狀。

綜上，仁青常覺(jué)具有顯著的抗腫瘤作用，但其作用機(jī)制尚不清楚。通過(guò)查閱文獻(xiàn)資料及書(shū)籍發(fā)現(xiàn)仁青常覺(jué)中部分純天然藥材如沉香、降香、西紅花、馬錢(qián)子、訶子、余甘子、麻花秦艽、小檗皮、黃連、蛇床子、商陸、秦皮、三七、沙棘、肉豆蔻、大高良姜等均具有抗腫瘤成分［15］。故作者總結(jié)歸納這些單味藥材中活性成分的抗腫瘤作用及作用機(jī)制，希望為仁青常覺(jué)抗腫瘤作用、作用機(jī)制及物質(zhì)基礎(chǔ)提供線索，篩選抗腫瘤特色藏藥材，為臨床抗腫瘤治療提供新方法。

2仁青常覺(jué)組方藥材抗腫瘤作用及機(jī)制

2.1影響細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞增殖細(xì)胞周期是指細(xì)胞從前一次分裂結(jié)束起到下一次分裂結(jié)束為止的活動(dòng)過(guò)程，腫瘤細(xì)胞的增殖周期分為G1、S、G2、M4個(gè)時(shí)期（如圖2所示）。整個(gè)周期是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，互相關(guān)聯(lián)，不可分割。如果某個(gè)階段的細(xì)胞周期受到干擾，細(xì)胞增殖則發(fā)生障礙。其中G1/S，G2/M和有絲分裂中期/后期的交界處3個(gè)調(diào)控點(diǎn)最為重要，這些調(diào)控點(diǎn)失控就很容易導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，所以細(xì)胞周期的調(diào)控是抑制腫瘤增殖的關(guān)鍵。因此，人們?cè)噲D在腫瘤細(xì)胞增殖周期的不同階段，采取不同藥物干預(yù)，影響腫瘤的生長(zhǎng)。

降香（Dalbergiaeodoriferaelignum）為仁青常覺(jué)中一味重要藥材，其葉子、枝條、果實(shí)以及種子都具有抗腫瘤作用，主要活性成分為紫鉚花素（Butein），紫鉚花素對(duì)A549和H1650肺癌細(xì)胞、MGC803胃癌細(xì)胞均有抑制，聯(lián)合順鉑還可作用于宮頸癌HeLa細(xì)胞。不同濃度的紫鉚花素抑制EGFR的胞膜表達(dá)，降低受體酪氨酸激酶的活性［17］，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，且具有時(shí)間和劑量依賴性，其可通過(guò)抑制ERK/P38MAPK和XFiGdDsKazxt2A2IpvQgqfsLEZqQ0Ge6vbjdAjTBgMg=PI3K/AKT通路，調(diào)節(jié)FOXO3a，CyclinB1和CDK1的表達(dá)，阻滯G2/M期、G1期腫瘤細(xì)胞［18-19］。

G2期合成大量的蛋白質(zhì)，但此期合成的蛋白與前兩期的不同，主要合成著絲粒蛋白質(zhì)、細(xì)胞周期蛋白B和微管蛋白等。其中微管蛋白及微管輔助蛋白可以組成微管，是中空管狀結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞增殖和分化中具有十分重要的作用，微管相關(guān)蛋白的異常表達(dá)引起微管動(dòng)態(tài)系統(tǒng)的失衡，對(duì)腫瘤異常增殖有重要作用。西紅花（Crocistigma）又名藏紅花，是鳶尾科植株番紅花的干燥花蕾，能夠起到促進(jìn)氣血流通、消除積滯的作用。研究［20］發(fā)現(xiàn)其主要成分藏紅花醛（safranal）可干擾宮頸癌HeLa細(xì)胞的微管蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)，并抑制其在冷誘導(dǎo)解體后的恢復(fù)，阻礙HeLa細(xì)胞的再生，從而有效地阻止宮頸癌的生長(zhǎng)。

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependentkinases，CDKs）在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期方面發(fā)揮著極其重要的作用，它是一種蛋白依賴性激酶，可有效地影響和改變細(xì)胞周期的運(yùn)行。小檗皮（Berberiskansuensisschneid）和黃連（Coptidisrhizoma）中都有小檗堿（berberine），通常也被稱為黃連素（berberine），能顯著抑制乳腺癌MCF7、前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3、結(jié)直腸癌等多種腫瘤細(xì)胞增殖。黃連素（小檗堿）通過(guò)促進(jìn)乳腺癌MCF7細(xì)胞p53蛋白的表達(dá)，降低CDK抑制蛋白（CDKI）p21的活力，使腫瘤細(xì)胞停止于G0/G1期［21］。此外，陸巍等［22］研究表明，黃連素還可以阻滯前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3的G/M期，提高FAS蛋白活力，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。另研究［23］發(fā)現(xiàn)黃連素AMPK依賴性途徑抑制還能通過(guò)mTOR活性和AMPK非依賴性途徑抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）信號(hào)通路，進(jìn)而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖。

秦皮（Fraxinicortex）也是仁青常覺(jué)中的一種重要藥材，其主要成分秦皮乙素能夠調(diào)節(jié)P53和P1的表達(dá)，有效抑制CDK1和cyclinB1的活性，阻止乳腺癌ZR-75-1細(xì)胞進(jìn)入G2/M期發(fā)揮抗腫瘤作用［24］。

沙棘（Hippophaefructus）為胡頹子科植物沙棘的干燥成熟果實(shí)，可以起到止咳、祛痰、活血散瘀的作用，而主要成分槲皮素（quercetin）則被證明可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［25］，研究［26-28］表明，槲皮素對(duì)鼻咽癌CNE2細(xì)胞、乳腺癌MDA-MB-435s細(xì)胞和人膀胱癌BIU-87細(xì)胞有抑制作用，可能是通過(guò)將腫瘤細(xì)胞阻滯在G1、S、G2/M期從而抑制增殖，且呈一定的劑量和時(shí)間依賴性。

2.2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是多種基因激活和表達(dá)調(diào)控下發(fā)生的自主有序的死亡過(guò)程［29］，主要有三大途徑，包含線粒體介導(dǎo)、死亡受體介導(dǎo)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)。

在線粒體介導(dǎo)凋亡通路中，細(xì)胞凋亡是由B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-celllymphoma-2，Bcl-2）蛋白質(zhì)家族所引起的，這些蛋白質(zhì)能夠控制凋亡。該家族的蛋白不僅包括抑凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等，還包括Bcl-2相關(guān)X蛋白（bcl-2AssociatedXProtein，Bax）、Bak（bcl-2homologousantagonist/killer），Bad（bcl-2antagonistofcelldeath）等促細(xì)胞凋亡的蛋白。而其中Bcl-2、Bcl-xl、Bax、Bak是該家族的主要成員。通過(guò)分子靶向治療，可以有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)凋亡信號(hào)通路，從而有效地抑制、減緩或阻止腫瘤的進(jìn)展［30］。

蛇床子（Cnidiifructus）是一種傘形科植物，它的成熟果實(shí)的提取物被證實(shí)有抗癌作用。蛇床子素（Osthole）作為其重要化學(xué)成分，對(duì)多種癌細(xì)胞有促凋亡作用，在腎癌ACHN和786-O細(xì)胞、人慢性髓系白血病K562細(xì)胞、宮頸癌Hela細(xì)胞及人骨肉瘤細(xì)胞株SAOS-2中［31-34］，它可以提高細(xì)胞中Bax蛋白的表達(dá)，降低Bcl-2蛋白的表達(dá)，通過(guò)線粒體通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

西紅花（Crocistigma）中的西紅花苷（crocin）被證實(shí)有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。它通過(guò)下調(diào)癌細(xì)胞中Bcl-2和microRNA-365的表達(dá)，上調(diào)Bax和p53的表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞BGC-823凋亡［35］。此外，西紅花苷也能夠影響p-Akt、p-mTOR和p-p70核糖體蛋白S6激酶的表達(dá)，抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，從而促進(jìn)肝癌HCC細(xì)胞的自噬凋亡［36］。

STAT3是信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）家族的主要成員，是許多細(xì)胞因子（IL-6、IL-10和IL-11等）、生長(zhǎng)因子（FGF、VEGF等）以及一些原癌基因（K-Ras、Src和cAbl等）激活的信號(hào)通路的匯合點(diǎn)。在致癌信號(hào)的刺激下，STAT3會(huì)被持續(xù)的激活，以活化的狀態(tài)恒定存在于細(xì)胞核中，持續(xù)激活靶基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡。其中最經(jīng)典的腫瘤相關(guān)通路為白介素-6（IL-6）/轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路，而馬錢(qián)子（Strychnisemen）中的馬錢(qián)子堿能夠有效地激活I(lǐng)L-6/STAT3通路的活性，進(jìn)而阻斷人體細(xì)胞內(nèi)STAT3的磷酸化，進(jìn)而誘發(fā)人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-9的凋亡［37］。另馬錢(qián)子堿也能通過(guò)減少CyclinD1、CyclinEmRNA以及它們與之相互作用的基因表達(dá)阻止人肺癌PC-9細(xì)胞的增殖，進(jìn)而促使它們的凋亡［38］。

Caspase是一類存在于胞質(zhì)中的半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶，在功能上分為誘導(dǎo)Caspase（caspase8、9和10）和效應(yīng)Caspase（caspase3、6和7）。caspase的執(zhí)行分子產(chǎn)生凋亡的細(xì)胞形態(tài)，包括膜泡、細(xì)胞收縮、‘凋亡小體’的形成和染色體DNA片段的形成?！敖饧卤！?麻花秦艽（GentianastramineaMaxim）別名大葉秦艽、麻花艽，它的根部及花朵可供藥物使用，能夠起到清熱利膽、舒筋止痛的療效，而且它的主要成分獐牙菜苷（Swertiaglycosides）還能夠顯著地抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251細(xì)胞的生長(zhǎng)［39］。它可顯著提高Caspase-3、DNA修復(fù)酶PARP的含量，同時(shí)有效阻斷Bcl-2的抗凋亡活性，激活Bax，從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療急性髓系白血?。ˋML）的目的［40］。

訶子（Chebulaefructus）和余苷子（Phyllanthifructus）中均有沒(méi)食子酸（gallicacid，GA）這一重要的抗癌成分，在K562、HL-60白血病細(xì)胞中，通過(guò)增加癌細(xì)胞中Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9的表達(dá)，改變Bcl-2/Bax的比例，下調(diào)COX-2水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［41-42］。在對(duì)肺癌95-D細(xì)胞、A549細(xì)胞和NCI-H460細(xì)胞抑制作用的實(shí)驗(yàn)中，既能刺激ROS大量生成，導(dǎo)致Fas及FasL蛋白的表達(dá)上調(diào)，Caspase-8活性增高，也通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1蛋白的活性，解除轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1蛋白對(duì)Fas及FasL蛋白表達(dá)的抑制作用［43］。Cheng-zhenLiang在GA體外對(duì)卵巢癌U-20S和MNNG/HOS細(xì)胞進(jìn)行了深入的研究［44］發(fā)現(xiàn)，沒(méi)食子酸可以有效地阻斷細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ERK1）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）的信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)也可以促進(jìn)p38的信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)卵巢癌的凋亡。Topo-2（拓?fù)洚悩?gòu)酶II）是腫瘤重要調(diào)節(jié)功能的位點(diǎn)，參與染色體凝聚、染色單體分離以及減輕DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的扭應(yīng)力等過(guò)程，從而抑制細(xì)胞凋亡，沒(méi)食子酸能夠有效地阻止Topo-2的產(chǎn)生，從而有助于提高人肝癌HepG2細(xì)胞腫瘤的凋亡率［45］。

絲裂原活性蛋白質(zhì)激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）的活性可能會(huì)影響凋亡的過(guò)程，而這種活性的變化可能會(huì)對(duì)腫瘤的形成和進(jìn)程產(chǎn)生重要影響。肉豆蔻（Myristicaesemen）中的13-甲基肉豆蔻酸（13-methyltetradecanoicacid13-MTD），又稱13-甲基十四烷酸，對(duì)乳腺癌、膀胱癌、宮頸癌以及多種惡性癌癥均有作用［46］，能通過(guò)激活JNK和p38激酶，進(jìn)而激活MAPK的途徑來(lái)誘導(dǎo)乳腺癌MFC-7細(xì)胞和膀胱癌細(xì)胞株T24細(xì)胞凋亡［47-48］。另翁繩美等［49］發(fā)現(xiàn)13-MTD通過(guò)抑制腫瘤線粒體CPT-1酶的活性，對(duì)宮頸癌U14腫瘤也有顯著的抗癌活性。

沉香（Aquilariaelignumresinatum）可以起到調(diào)節(jié)身體內(nèi)部的作用，如行氣止痛、溫中止嘔、納氣平喘等。β-石竹烯（β-caryophyllene）作為其有效成分，是一種多功效的物質(zhì)，它可以抵御癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且還可以抵御自由基的侵襲。研究［50］表明，在人結(jié)腸癌HCT116、HT29細(xì)胞、人胰腺癌PANC-1細(xì)胞中，它均可以通過(guò)核濃縮、片段化以及調(diào)節(jié)線粒體膜電位的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.3抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移侵襲與轉(zhuǎn)移是腫瘤擴(kuò)散的過(guò)程，抑制腫瘤的擴(kuò)散可以通過(guò)多種途徑，包括：①調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）；②抑制腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)成分的黏附；③抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）對(duì)基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的水解；④調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)；⑤抑制腫瘤細(xì)胞遷移能力［30］。

在癌癥的發(fā)展過(guò)程中，表面受體會(huì)通過(guò)分析層連蛋白（LN）和纖維粘連蛋白（FN）發(fā)揮識(shí)別和粘連作用，然后結(jié)合到IV型膠原上，從而使得粘在細(xì)胞表面的惡性腫瘤得以存活、不被清除，從而獲得了侵襲性，通過(guò)血液和淋巴循環(huán)蔓延到遠(yuǎn)處。腫瘤完成轉(zhuǎn)移，必須穿過(guò)正常細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)，特別是穿過(guò)血管內(nèi)壁的基底膜。

Arzi等［51］研究發(fā)現(xiàn)，西紅花（Crocistigma）中的西紅花苷（crocin）能顯著抑制三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞4T1的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，是通過(guò)抑制細(xì)胞外基質(zhì)的黏附和細(xì)胞外因子（Wnt）/β-連環(huán)蛋白途徑信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。

MMPs是腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的主要水解酶，具有極強(qiáng)的降解功效，可以有效地清除ECM中的多種蛋白，破壞癌細(xì)胞侵襲的屏障，加速腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。三七（Notoginsengradixetrhizoma）是一種多功效的藥材，它的多功效包括抗癌、抗炎、止血、抗衰老，而它的最重要的功效就是三七總皂苷（panaxnotoginsengsaponins，PNS），龔春香等［52］學(xué)者發(fā)現(xiàn)它可以明顯降低人肺腺癌A549細(xì)胞MMP-2和MMP-9的mRNA和蛋白的表達(dá)，阻止肺腺癌細(xì)胞的擴(kuò)散和復(fù)發(fā)。

EMT指上皮到間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，它賦予細(xì)胞轉(zhuǎn)移和入侵的能力，在EMT過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞黏附分子的表達(dá)逐漸減少，并獲得間充質(zhì)表型以及遷移和侵襲能力，能使癌細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤并在其他地方形成轉(zhuǎn)移瘤。賈雪峰等［53］研究發(fā)現(xiàn)仁青常覺(jué)組方藥材沙棘（Hippophaefructus）中的槲皮素（quercetin）通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制TGFβ-1誘導(dǎo)的人胃癌BGC-803細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），降低人胃癌細(xì)胞的增值能力、遷移能力，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

2.4調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境腫瘤微環(huán)境（tumormicroenvironment，TME）是指由腫瘤細(xì)胞及其周?chē)拿庖?、炎癥細(xì)胞，腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAFs）和附近的間質(zhì)組織（ECM）、微血管以及各種細(xì)胞因子和趨化因子構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜綜合系統(tǒng)，包括以免疫細(xì)胞為主的免疫微環(huán)境和成纖維細(xì)胞為主的非免疫微環(huán)境［54］。TME不僅僅指腫瘤細(xì)胞本身，而且還包括腫瘤周?chē)沫h(huán)境，腫瘤生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)，免疫、炎癥等細(xì)胞間質(zhì)和微小的血管等為腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展提供了必要的條件。腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)釋放特定的細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)原有的生存環(huán)境，提高自身的存活能力，還能夠激發(fā)機(jī)體的免疫逃逸，幫助癌癥細(xì)胞持續(xù)繁衍［55］。（如圖3所示iPFPjoTj0KnlIrjQI8jLzyPKUPAo0DObhF+Ltin2mM0=）

腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞：包括巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NKCells）和腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANCells）等，參與腫瘤免疫反應(yīng)，影響腫瘤微環(huán)境，調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，隨著腫瘤在免疫學(xué)領(lǐng)域的研究不斷深入，已經(jīng)涉及到脾臟、胸腺、淋巴細(xì)胞（T，B，Mφ，NK，CD4，CD8）、巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-6、IL-10、IL-12、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。商陸（Phytolaccaeradix）被稱為夜呼和當(dāng)陸，它具有多種功效，包括改善水腫、消化障礙、臃腫和消除瘡瘍。研究［57］表明，商陸多糖（PAP-I）可以激發(fā)小鼠的脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和集落刺激因子（CSF），活化T淋巴細(xì)胞分泌IL-2、IL-3，提高機(jī)體的免疫活性發(fā)揮抗腫瘤作用。秦皮（Fraxinicortex）中的秦皮乙素（aesculetin，ESC）可以通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用發(fā)揮抗腫瘤作用［58］，降低骨肉瘤LM8細(xì)胞M2巨噬細(xì)胞分化中IL-10、MCP-1和TGF-β1的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用［59］。大高良姜（Alpiniagalanga）作為仁青常覺(jué)中的藥材之一，花朵可制成香料，從它的種子紅豆蔻中提取的精油中含有化合物乙酰氧基胡椒酚乙酸酯（ACA），ACA具有很高的抗癌活性［60］，可以有效地阻斷小鼠腹膜巨噬細(xì)胞釋放一氧化碳，從而抵御小鼠腹膜巨噬細(xì)胞［61］，進(jìn)而阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞助長(zhǎng)癌變。

2.5抗腫瘤血管生成研究［30］表明，抑制腫瘤新生血管生成是阻止腫瘤擴(kuò)散的重要手段。新生血管的生成與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFs）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）和Ephrin（eph）等有關(guān)。

秦皮（Fraxinicortex）中的秦皮乙素（aesculetinESC）對(duì)多種腫瘤均有治療作用。研究［62］結(jié)果顯示，秦皮乙素能抑制TGF-1及VEGF的作用，有效地阻止骨肉瘤LM8細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲。

2.6逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥性腫瘤細(xì)胞耐藥常常是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和化療失敗的主要原因［63］。腫瘤耐藥可能和腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度下降、耐藥基因和蛋白質(zhì)表達(dá)發(fā)生變化、代謝過(guò)程增強(qiáng)以及DNA損傷修復(fù)功能失常等有關(guān)?，F(xiàn)代研究［30］表明中藥可以通過(guò)以下途徑逆轉(zhuǎn)耐藥：①調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白、基因表達(dá)；②下調(diào)多藥耐藥基因及其編碼的糖蛋白表達(dá)；③調(diào)節(jié)抗凋亡通路的激活或抗凋亡基因表達(dá)等。

P-糖蛋白（P-gp）是一類重要的多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它們能夠促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)藥物的有效轉(zhuǎn)運(yùn)，將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，從而減少藥物的胞內(nèi)積累，降低治療效果，并引起藥物耐藥。延胡索（Corydalisrhizoma）中的延胡索乙素（etrahydropalmatine）可降低人乳腺癌細(xì)胞阿霉素耐藥株MCF-7/ADM的P-gp蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥性［64］。

絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）信號(hào)傳導(dǎo)通路在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用。它可以激活和抑制細(xì)胞內(nèi)信息轉(zhuǎn)錄途徑，從而影響細(xì)胞內(nèi)信息轉(zhuǎn)錄的過(guò)程。MAPK包括細(xì)菌外信息調(diào)控激酶（extracellularregulatedkiNase，ERK）、應(yīng)激活化蛋白激酶（c-Junn-terminalkinase，JNK）與p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）這3個(gè)主要家族成員。活化的JNK通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子氨基末端激酶（c-Jun）、活化轉(zhuǎn)錄因子（ATF）、重組蛋白（Elk）等的磷酸化來(lái)促進(jìn)或引起細(xì)胞凋亡［65］。陳思翰等［66］研究發(fā)現(xiàn)，沙棘（Hippophaefructus）中的木犀草素（luteolin）可以促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞內(nèi)p-JNK蛋白的活化，從而降低耐藥性提高對(duì)肝癌殺傷作用。還可以顯著降低CCNE的活躍度，從而提高藥物他莫昔芬的抗乳腺癌能力［67］，為逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥性，促進(jìn)化療藥抗癌活性提供了一種新的思路。

3結(jié)語(yǔ)與展望

藏藥通過(guò)扶正補(bǔ)益、清熱解毒、活血化瘀等多種途徑抑制腫瘤增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)身體免疫力，在扶正益氣的同時(shí)可以減輕毒性，無(wú)明顯不良反應(yīng)，潛力巨大，是值得深入研究的抗腫瘤藥物。近年來(lái)，全球各腫瘤學(xué)家紛紛聚焦藏藥，探索藏藥治療腫瘤作用及機(jī)制，并從中篩選更多的抗腫瘤活性藥物。

被稱為藏藥中的“百病克星，藏藥之王”的仁青常覺(jué)是國(guó)家中藥專利保護(hù)品種，該藥主要由天然牛黃、麝香、紅花、熊膽等160多種天然名貴藥材精制而成。一千多年的臨床實(shí)踐證明，不但能有效解決胃腸疑難雜癥，而且對(duì)各種腫瘤具有獨(dú)特療效。仁青常覺(jué)臨床療效可觀，副作用少，然而由于其中的有效成分作用靶點(diǎn)十分復(fù)雜，因此，目前還無(wú)法完全定義其獨(dú)特的功能，其機(jī)制可能是多通路、多靶點(diǎn)的（如圖4所示）。在仁青常覺(jué)所含單味藥材中，含有槲皮素的單味藥材包括：沙棘、麻花秦艽、三七、鐮形棘豆、大高良姜、肉豆蔻、黃連、沉香；含有沒(méi)食子酸的單味藥材包括：訶子、毛訶子、余苷子、黃連、沙棘、肉豆蔻、含有木犀草素的單味藥材包括：麻花秦艽、鐮形棘豆、沉香、黃連、沙棘；可以看出較多藥材中均含有槲皮素、沒(méi)食子酸、木犀草素這3種活性單體，它們可能是比較重要的有效成分，對(duì)仁青常覺(jué)抗腫瘤作用及機(jī)制的研究具有一定的提示意義。

目前，關(guān)于仁青常覺(jué)的抗腫瘤研究仍然相當(dāng)有限，因此，未來(lái)應(yīng)當(dāng)加大力度，充分利用現(xiàn)代技術(shù)，精準(zhǔn)分離出仁青常覺(jué)的有效成分，并且深入探索其中的有效部位及其對(duì)抗腫瘤的有效化合物，以期望能夠更好地揭示其抗腫瘤的機(jī)理，從而為抗擊dzlbtj/3Lc9B62MTSkVaT5GUGlPQyj23jqmwYsruug8=腫瘤帶來(lái)更有效的治療方案和途徑。

參考文獻(xiàn)

［1］顏承云，谷繼偉，宗希明，等.我國(guó)民族藥資源概述［J］.黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2003（6）：46-47.

［2］扎西次仁，貢布，陳燕.藏藥仁青常覺(jué)丸的定性鑒別［J］.中國(guó)民族醫(yī)藥雜志，2005（4）：31-32.

［3］尼珍，阿萍，格桑索朗.HPLC測(cè)定藏藥仁青常覺(jué)中西紅花苷Ⅰ的含量［J］.中成藥，2010（8）：1445-1446.

［4］李國(guó)霞.調(diào)理臟腑之王，仁青常覺(jué)［J］.家庭醫(yī)藥，2010（12）：37-38.

［5］陳仁壽.新編臨床中成藥學(xué)［Ｍ］.北京：科學(xué)出版社，2012：72.

［6］王杰瓊，王美艷，薛玲，等.仁青常覺(jué)對(duì)慢性萎縮性胃炎模型大鼠胃黏膜病理學(xué)的影響［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，39（4）：358-360.

［7］李莉，趙軍寧，宋軍，等，仁青常覺(jué)抗胃潰瘍作用研究［J］.中藥藥理與臨床，2007（6）：5-7.

［8］魏盛，朱德豪，張克升，等.仁青常覺(jué)治療MNNG致大鼠慢性萎縮性胃炎的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2015，269（1）：52-56.

［9］孫鵬，付瓊玲，薛玲.仁青常覺(jué)鎮(zhèn)痛、抗疲勞、免疫作用藥理研究［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，38（4）：400-402.

［10］陳華，周措吉.仁青常覺(jué)丸治療藏族宮頸癌患者的臨床研究［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2020，36（3）：240-242.

［11］張義智，邵成雷，單玉剛，等.一種藏藥仁青常覺(jué)及其制劑在制備治療白血病藥物中的應(yīng)用［P］.山東：CN103623143A，2014-03-12.

［12］吳洪革，馬宏偉，付素心.仁青常覺(jué)治療卵巢癌的作用研究［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（27）：22-24.

［13］張義智，單玉剛，付素心，等.仁青常覺(jué)在制備治療卵巢癌藥物中的應(yīng)用［P］.山東省：CN103623144B，2016-03-30.

［14］王海蘋(píng)，邵成雷，姬濤，等.仁青常覺(jué)在制備治療前列腺癌藥物中的應(yīng)用［P］.山東：CN103610849A，2014-03-05.

［15］國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（一部）［S］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：573-574.

［16］朱虹，繆澤鴻，丁健.ATM、ATR和DNA損傷介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯［J］.生命科學(xué)，2007（2）：139-148.

［17］李偉，劉文斌，劉海丹.紫鉚因靶向EGFR和AuroraA/B信號(hào)通路抑制非小細(xì)胞肺癌的研究［J］.生命科學(xué)研究，2016，20（5）：418-423.

［18］代祥軍，徐曉剛，張軍，等.紫鉚因調(diào)控PI3K/AKT通路抑制人胃癌細(xì)胞增殖［J］.基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，2019，38（10）：4715-4719.

［19］ZHANGL，YANGX，LIX，etal.ButeinsensitizesHeLacellstocisplatinthroughtheAKTandERK/p38MAPKpathwaysbytargetingFoxO3a［J］.IntJMolMed，2015，36（4）：957-966.

［20］陳瑩，張怡婷，開(kāi)國(guó)銀，等.西紅花等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與抗腫瘤藥效的研究進(jìn)展［J］.植物生理學(xué)報(bào)，2021，57（7）：1385-1392.

［21］SAKAGUCHIM，KITAGUCHID，MORINAMIS，etal.Berberine-inducednucleolarstressresponseinahumanbreastcancercellline［J］.BiochemBiophysResCommun，2020，528（1）：227-233.

［22］陸巍，廉吉虎，王瀟然，等.黃連素通過(guò)誘導(dǎo)G0/G1或G2/M期阻滯抑制前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3的增殖作用分析［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2022，16（5）：250-252.

［23］HUANGC，WANGXL，QIFF，etal.Berberineinhibitsepithelialmesenchymaltransitionandpromotesapoptosisoftumourassociatedfibroblast-inducedcolonicepithelialcellsthroughregulationofTGF-βsignaling［J］.JCellCommunSignal，2020，14：53-66.

［24］CHANGHT，CHOUCT，LINYS，etal.Esculetin，anaturalcoumarincompound，evokesCa2+movementandactivationofCa2+-associatedmitochondrialapoptoticpathwaysthatinvolvedcellcyclearrestinZR-75-1humanbreastcancercells［J］.TumorBiol，2016，37（4）：4665-4678.

［25］孫陽(yáng)，車(chē)艷新，吳勃巖.槲皮素抗腫瘤藥理作用及劑型研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2016，32（20）：3142-3144.

［26］顧生玖，建楠，姚麗新，等.金槐米槲皮素對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞的干預(yù)作用研究［J］.安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2012（18）：9639-9640，9668.

［27］李世正，李昆，張俊華，等.槲皮素在人乳腺癌細(xì)胞中抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用［J］.中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2009，16（2）：124-128.

［28］柯尊金，丁心喜，董文奎，等.槲皮素對(duì)人膀胱癌BIU-87細(xì)胞增殖和凋亡的影響［J］.實(shí)用癌癥雜志，2008（2）：116-118.

［29］YAOC，CAOX，F(xiàn)UZ，etal.BoschniakiarossicapolysaccharidetriggerslaryngealcarcinomacellapoptosisbyregulatingexpressionofBcl-2，Caspase-3，andP53［J］.MedSciMonit，2017（23）：2059-2064.

［30］李小江，鄔明歆，孔凡銘，等.中藥有效成分抗腫瘤活性及作用機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中草藥，2020，51（9）：2587-2592.

［31］潘莉萍，郭靜明，袁偉.蛇床子素通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡和增殖抑制［J］.臨床血液學(xué)雜志，2016，29（3）：232-234.

［32］王大維，梅麗君，溫成平.蛇床子素誘導(dǎo)Hela細(xì)胞凋亡及其機(jī)制研究［J］.江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，26（3）：82-84.

［33］LIUL，MAOJ，WANGQ，etal.Invitroanticanceractivitiesofostholeagainstrenalcellcarcinomacells［J］.BiomedPharmacother，2017（94）：1020-1027.

［34］呂怡凝，劉天華，彭燕麗，等.蛇床子素促進(jìn)人骨肉瘤細(xì)胞株SAOS-2凋亡［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17（11）：2012-2015.

［35］陳瑩，張怡婷，開(kāi)國(guó)銀，等.西紅花等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與抗腫瘤藥效的研究進(jìn)展［J］.植物生理學(xué)報(bào)，2021，57（7）：1385-1392.

［36］YAOC，LIUBB，QIANXD，etal.CrocininducesautophagicapoptosisinhepatocellularcarcinomabyinhibitingAkt/mTORactivity［J］.OncoTargetsTher，2018（11）：2017-2028.

［37］王雪，金朗，王炳強(qiáng).馬錢(qián)子堿對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29增殖與凋亡的影響及相關(guān)機(jī)制［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（17）：4194-4196.

［38］李苗，李平，張梅，等.馬錢(qián)子堿通過(guò)阻滯細(xì)胞周期抑制人肺癌細(xì)胞株P(guān)C-9增殖［J］.中國(guó)肺癌雜志，2014，17（6）：444-450.

［39］OUYANGZ，XUG.AntitumoreffectsofSwerosideinhumanglioblastoma：itseffectsonmitochondrialmediatedapoptosis，activationofdifferentcaspases，G0/G1cellcyclearrestandtargetingJNK/p38MAPKsignalpathways［J］.BUON，2019，24（5）：2141-2146.

［40］HANXL，LIJD，WANGWL，etal.Swerosideeradicatedleukemiacellsandattenuatedpathogenicprocessesinmicebyinducingapoptosis［J］.Biomedicine＆ampPharmacotherapy，2017（95）：477-486.

［41］CHANDRAMOHANＲEDDYT，BHARATＲEDDYD，APARNAA，etal.Anti-leukemiceffectsofgallicacidonhumanleukemiaK562cells：downregulationofCOX-2，inhibitionofBCＲ/ABLkinaseandNF-κBinactivation［J］.ToxicolInVitro，2012，26（3）：396-405.

［42］YEHＲD，CHENJC，LAITY，etal.GallicacidinducesG0/G1phasearrestandapoptosisinhumanleukemiaHL-60cellsthroughinhibitingcyclinDandE，andactivatingmitochondriadependentpathway［J］.AnticancerＲes，2011，31（9）：2821-2832.

［43］郗艷麗.沒(méi)食子酸誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡機(jī)制及其應(yīng)用的研究［D］.長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2012.

［44］LIANGCZ，ZHANGX，LIH，etal.GallicAcidInducestheApoptosisofHumanOsteosarcomaCellsInVitroandInVivoviatheＲegulationofMitogen-ActivatedProteinKinasePathways［J］.CancerBiotherRadiopharm，2012，10（27）：701-710.

［45］Ramirez-MaresMV，ChandraS，dcMejiaEG.InvitrochemopreventiveactivityofCamelliasinensis，IlexparaguariensisandArdisiacompressateaextractsandselectedpoly-phenols［J］.MutationResearch2004（554）：53-65.

［46］YANGZH，LIUSP，CHENXD，etal.Inductionofapoptoticcelldeathandinvivogrowthinhibitionofhumancancercellsbyasaturatedbranched-chainfattyacid，13-methyltetrade-canoicacid［J］.CancerRes，2000，60（3）：505-509.

［47］蔡清清，林天歆，范新蘭，等.13-MTD通過(guò)激活MAPK途徑和抑制Akt存活途徑誘導(dǎo)乳腺癌MFC-7細(xì)胞凋亡［J］.中國(guó)病理生理雜志，2009，25（5）：873-876.

［48］尹心寶，林天歆，許可慰.13-甲基十四烷酸誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞株T24凋亡的機(jī)制研究［J］.中國(guó)病理生理雜志，2009，25（7）：1266-1270.

［49］翁繩美，孫建成，黃自強(qiáng).13-甲基肉豆蔻酸抗小鼠宮頸癌U14［J］.福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，40（1）：33-36.

［50］DAHHAMSS，TABANAYM，IQBALMA，etal.Theanticancer，antioxidantandantimicrobialpropertiesofthesesquiterpeneβ-caryophyllenefromtheessentialoilofAquilariacrassna［J］.Molecules，2015，20（7）：11808-11829.

［51］ARZIL，RIAZIG，SADEGHIZADEHM，etal（2018）.Acomparativestudyonanti-invasion，antimigration，andantiadhesioneffectsofthebioactivecarotenoidsofsaffronon4T1breastcancercellsthroughtheireffectsonWnt/β-cateninpathwaygenes［J］.DNACellBiol，37（8）：697-707.

［52］龔春香，徐微微，邵馨.三七總皂苷對(duì)A549細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的影響及機(jī)制研究［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018，15（28）：17-20.

［53］賈雪峰，陳文明，孫道萍，等.槲皮素抑制胃癌上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的研究［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，21（8）：1030-1032.

［54］ALBINIA，MAGNANIE，NOONANDM.Thetumormicroenvironment：biologyofacomplexcellularandtissuesociety［J］.QJNuclMedMolImaging，2010，54（3）：244-248.

［55］李曉玲，吳玉泓，郝民琦，等.中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境延緩結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化的研究概況［J］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2022，50（3）：97-102.

［56］郭光然，張?zhí)m軍.非小細(xì)胞肺癌的免疫微環(huán)境與免疫治療［J］.中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2022，15（3）：193-197.

［57］王洪斌，鄭欽岳，鞠佃文，等.商陸多糖I對(duì)小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖及脾淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的影響［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1993（10）：732-737.

［58］BHATTACHARYYASS，PAULS，DEA，etal.Poly（lactide-co-glycolide）acidnanoencapsulationofasyntheticcoumarin：cytotoxicityandbio-distributioninmice，incancercelllineandinteractionwithcalfthymusDNAastarget［J］.ToxicolApplPharmacol，2011，253（3）：270-281.

［59］KIMURAY，SUMIYOSHIM.Antitumorandantimetastaticactionsofdihydroxycoumarins（esculetinorfraxetin）throughtheinhibitionofM2macrophagedifferentiationintumor-associatedmacrophagesand/orG1arrestintumorcells［J］.EuropeanJournalofPharmacology，2015，746（3）：115-125.

［60］林新花，蔡明招.大高良姜營(yíng)養(yǎng)成分的分析研究［J］.食品科技，2003（5）：102.

［61］SHINA.HISASHIM，1′S-1′-Acetoxychavicolacetateasanewtypeinhibitorofinterferon-bproductioninlipopolysaccharide-activatedmouseeritonealmacrophages［J］.Bioorganic&MedicinalChemistry，2005（13）：289-294.

［62］KIMURAY.SUMIYOSHIM.Antitumorandantimetastaticactionsofdihydroxycoumarins（esculetinorfraxetin）throughtheinhibitionofM2macrophagedifferentiationintumor-associatedmacrophagesand/orG1arrestintumorcells［J］.EuropeanJournalofPharmacology，2015，746（3）：115-125.

［63］WANGJ，WUL，KOUL，etal.Novelnanostructuredenoxaparinsodium-PLGAhybridcarriersovercometumormultidrugresistanceofdoxorubicinhydrochloride［J］.IntJPharm，2016，513（1-2）：218-226.

［64］張曉麗，曹?chē)?guó)憲，俞惠新，等.延胡索乙素對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7攝取99Tcm-MIBI的影響［J］.中華核醫(yī)學(xué)雜志，2006，26（5）：313.

［65］HONGJY，LEBOFSKYM，F(xiàn)ARHOEDA，etal.Oxidantstress-inducedliverinjuryinvivo：roleofapoptosis，oncoticnecrosis.andc-JunNH2-termlnalkineseactivation［J］.AmJPhysiolGaatrointestLiverPhysiol，2009.296（3）：572-581.

［66］陳思翰，朱德東，付麗云.木犀草素對(duì)順鉑誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞凋亡的增敏作用及機(jī)制［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（14）：1637-1640.

［67］TUSH，HOCT，LIUMF，etal.LuteolinsensitisesdrugresistanthumanbreastcancercellstotamoxifenviatheinhibitionofcyclinE2expression［J］.FoodChemistry，2013，141（2）：1553-1561.

（收稿日期：2023-12-05編輯：陶希睿）

基金項(xiàng)目：西藏自治區(qū)藏醫(yī)藥方向科技重大專項(xiàng)（XZ202101ZD0016G）；西藏自治區(qū)自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（XZ202101ZR0076G）。

作者簡(jiǎn)介：徐姣姣（1991—），女，漢族，碩士，研究方向?yàn)椴厮幩幮W(xué)與機(jī)制研究。E-mail：2385178180@qq.com

通信作者：趙勤（1970—），女，漢族，藥理學(xué)教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)椴厮庨_(kāi)發(fā)與高原病的藥物干預(yù)研究。E-mail：xyzhaoqin@126.com