【摘 要】 目的：觀察中西醫(yī)結(jié)合在治療早期糖尿病腎病的療效，以期最大程度發(fā)揮中藥協(xié)定方/糖腎康合劑在治療早期糖尿病腎病時與單藥聯(lián)合時發(fā)揮的協(xié)同作用。方法：選取90例患者，分成對照組45例（予達格列凈治療）、觀察組45例（在對照組基礎上予中藥協(xié)定方/糖腎康合劑治療），兩組均連續(xù)治療8周。治療后比較兩組治療前后其血糖（FBG、2HPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂（TG、TC、LDL-C、HDL-C）、24h尿白蛋白排泄率（UAE）以及SCR、BUN的變化。結(jié)果：治療后與治療前相比，兩組UAE、FBG、2HPG、HbA1c、Scr、BUN、TG、TC及LDL-C均較前降低，HDL-C無明顯變化。與對照組相比，觀察組UAE、FBG、2HPG、HbA1c、Scr、BUN、TC、TG、LDL-C降低明顯高于對照組，總有效率較高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結(jié)論：中西醫(yī)結(jié)合治療早期糖尿病腎病在一定程度可改善早期糖尿病腎病的臨床表現(xiàn)，提高患者生存質(zhì)量，并改善腎功能，降低血脂、降低血糖、降低24 h尿白蛋白排泄率，其作用機制可能與調(diào)節(jié)糖脂代謝有關(guān)，可作為防治早期糖尿病腎病改變的措施。

【關(guān)鍵詞】 糖腎康合劑；達格列凈；早期糖尿病腎??；肌酐；尿素氮

【中圖分類號】R587.2

【文獻標志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2024）20-0098-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.20.zgmzmjyyzz202420021

Clinical Observation on 45 Cases of Early Diabetes

Nephropathy Treated by Integrated Traditional Chinese and Western Medicine

LI Xin1 YANG Xiaojun1 LIU Leliang2

1.Ningxia Traditional Chinese Medicine Hospital and Research Institute of Traditional

Chinese Medicine，Yinchuan 750021，China；

2.Ningxia Vocational and Technical College，Yinchuan 750021，China

Abstract：Objective To observe the efficacy of integrated traditional Chinese and western medicine in the treatment of early diabetes nephropathy，so as to maximize the synergy of traditional Chinese medicine prescription/Tangshenkang mixture in the treatment of early diabetes nephropathy and single drug combination.Method 90 patients Institute were selected and divided into a control group of 45 patients （treated with dapagliflozin） and an observation group of 45 patients （treated with traditional Chinese medicine protocol/Tangshenkang mixture on the basis of the control group）.Both groups were treated continuously for 8 weeks.Compare the changes in blood glucose （FBG，2HPG），glycated hemoglobin （HbA1c），blood lipids （TG，TC，LDL-C，HDL-C），24-hour urinary albumin excretion rate （UAE），as well as SCR and BUN between the two groups before and after treatment.Result After treatment，compared with before treatment，UAE，F(xiàn)BG，2HPG，HbA1c，Scr，BUN，TG，TC，and LDL-C in both groups decreased，while HDL-C showed no significant change.Compared with the control group，the observation group showed significantly higher reductions in UAE，F(xiàn)BG，2HPG，HbA1c，Scr，BUN，TC，TG，and LDL-C，with a higher overall effective rate and statistically significant differences（P<0.01）.Conclusion The treatment of early diabetes nephropathy with integrated traditional Chinese and western medicine can，to a certain extent，improve the clinical manifestations of early diabetes nephropathy，improve the quality of life of patients，improve renal function，reduce blood lipids，blood glucose，and 24-hour urinary albumin excretion rate.Its mechanism may be related to the regulation of glucose and lipid metabolism，which can be used as a measure to prevent and treat the changes of early diabetes nephropathy.

Keywords：Tangshenkang Mixture；Dapagliflozin；Early Diabetic Nephropathy；Creatinine；Urea Nitrogen

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是世界三大非傳染性疾病之一，目前已經(jīng)成為嚴重威脅全球人類健康的疾病之一，為全球醫(yī)學界丞待解決的公眾健康難題。糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是DM常見并發(fā)癥。目前有學者研究［1］認為DN已經(jīng)不再是簡單的一個糖尿病所并發(fā)的疾病，而是一組臨床證候群，世界范圍內(nèi)DN已成為終末期腎病的首要因素，其治療途徑的探索已成為全球醫(yī)務人員所關(guān)注的熱點。DN主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓、腎功能損傷等等。然而其確切的發(fā)病機制至今仍未完全清楚；有學者研究［2］認為有較多種因素參與DN的發(fā)生發(fā)展中，如細胞衰老、糖脂代謝的異常、信號通路的激活、細胞因子合成增多、氧自由基及脂質(zhì)過氧化、血流動力學改變等，引起以腎小球高濾過為主要狀態(tài)的病理改變，可引起蛋白質(zhì)濾過的增加。諸多醫(yī)家在臨床工作中應用中藥復方以期延緩DN進展、保護殘余腎功能的研究亦逐步展開，并且聯(lián)合應用SGLT-2抑制劑（如達格列凈、卡格列凈等）顯出獨特的協(xié)同優(yōu)勢并取得相應成果。筆者應用我院中藥復方制劑——中藥協(xié)定方/糖腎康合劑聯(lián)合SGLT-2抑制劑達格列凈治療早期DN取得了一定療效，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至2023年9月就診于寧夏中醫(yī)醫(yī)院暨中醫(yī)研究院的90例確診為早期DN的患者，按隨機原則分為對照組和觀察組兩組，對照組45例，其中女性20例，男性25例；年齡范圍51～59歲，平均年齡（54.36±2.09）歲；DM病程8～15年，平均病程（10.92±1.57）；DN病程1～5年，平均病程（1.26±2.01）年。觀察組45例，其中男性33例，女性12例；年齡范圍50～63歲，平均年齡（56.31±2.17）歲；DM病程9～14年，平均病程（9.61±2.97）年；DN病程1～4年，平均病程（2.11±1.11）年。兩組性別、病程、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.5），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 符合DM診斷標準 執(zhí)行WHO的DM診斷標準（1999版）［3-4］。I期：腎小球濾過率增高，腎體積增大，此時無白蛋白尿；其初期改變?yōu)榭赡嫘裕徊±盹@示：無病理組織學的損害。Ⅱ期：UAE正常、GBM增厚，系膜基質(zhì)增加，GFR多高于正常；病理顯示：腎小球毛細血管GBM增厚、系膜基質(zhì)增加。Ⅲ期：UAE持續(xù)在20～200 μg／min 或30～300 mg／24h。病理顯示：已有腎小球結(jié)帶型和彌漫型病變以及小動脈玻璃樣變，GBM增厚和系膜基質(zhì)增加更明顯，并已開始出現(xiàn)腎小球荒廢。Ⅳ期：UAE持續(xù)200 μg／min以上或尿蛋白＞0.5 g/24h，水腫開始出現(xiàn)且血壓增高；病理顯示：荒廢的腎小球逐漸增加，同時殘余的腎小球代償性肥大。V期：又稱晚期腎功能衰竭。GFR<10 mL/min。此期間患者BUN、SCr增高，伴有嚴重高血壓、水腫和低蛋白血癥及尿毒癥癥狀。病理顯示：腎小球已廣泛荒廢及腎小管萎縮。

1.2.2 符合DN診斷標準 執(zhí)行中華中醫(yī)藥學會腎病分會關(guān)于《DN診斷、辨證分型及療效評定標準》（2007版）［5］：①有確切的DM病史，病程常在6～10年以上；②UAE在6個月內(nèi)連續(xù)2次＞200 μg/min（ 或＞30 mg/24h）；或伴有腎病綜合征、顯性蛋白尿的臨床特點；眼底可發(fā)現(xiàn)微血管瘤、常伴有高血壓，晚期出現(xiàn)腎功能衰竭。有以下情況需做腎穿刺病理活檢（除外其他腎臟疾?。┮悦鞔_診斷：

①既往有T1DM病史不足10年而出現(xiàn)蛋白尿；②腎功能急劇惡化者；③無DM伴視網(wǎng)膜病變者；④有明顯血尿者。

1.2.3 符合DN的分期標準 參考丹麥學者Mogensen提出的DN的分期意見制定［6］。I期：`腎小球濾過率增高，腎小球濾過率（GFR）>150ml/min，腎體積增大，尿無白蛋白，無病理組織學損害。II期：正常白蛋白尿期，尿白蛋白排泄率（UAE）正常，GFR多高于正常。III期：早期糖尿病腎病；尿白蛋白排泄率（UAE）持續(xù)在20～200 μg/min或30～300 mg/24h。GBM增厚，系膜基質(zhì)增加明顯，出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)型和彌漫型病變及小動脈玻璃樣變，腎小球荒廢開始出現(xiàn)。III1期：UAE≥20 g/min，而≤70 μg/min，或≥30 mg/24h。III2期：UAE＞70 μg/min，而≤200 μg/min，或≥100 mg/24h，而≤300 mg/24h。IV期：臨床糖尿病腎病或顯性糖尿UAE持續(xù)>200 μg/min或尿蛋白>0.5 g/24h，血壓增高，水腫出現(xiàn)。腎小球荒廢明顯，GFR開始下降。IVl期：GFR<120 mL/min，而≥70 mL/min。IV2期：GFR<70 m/min，而≥30 mL/min。IV3期：GFR<30m/min，而≥10 mL/min。V期：終末期腎功能衰竭。GFR<10 mL/min。腎小球廣泛荒廢，血肌醉、尿素氮增高，伴嚴重高血壓、低蛋白血癥和水腫等。

1.3 排除標準 ①有發(fā)熱、甲狀腺功能亢進、心衰、尿路感染、哺乳期或妊娠期婦女等可致UAE增高的因素或不宜受試患者；②T1DM，尿蛋白定量＞0.5 g/24h；③對試驗藥物過敏者；精神障礙患者、DM酮癥酸中毒者；近1個月內(nèi)有嚴重紫癜腎、原發(fā)性腎臟疾病、心腦血管病變、肝臟病變等以及可引起陽性尿蛋白的疾??；④入選后飲食、運動、藥物干預4～6周，空腹血糖>7.8 mmoL/L 或餐后2 h血糖≥11.0 mmoL/L或糖化血紅蛋白＞7.5%者；⑤受試者不配合隨機入組、在隨機化之后無任何數(shù)據(jù)或未按時完成臨床觀察者；⑥患者病情復雜，難歸為上述中醫(yī)證型者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 均予以基礎治療方案：①予以低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，控制蛋白質(zhì)的攝入量約在0.8 g/（Kg·d）；②降糖方案優(yōu)選胰島素，血糖控制目標：空腹≤7.0 mmoL/L或餐后2 h≤10.0 mmoL/L，在治療過程中均需密切監(jiān)測患者的血糖（7次/日），且避免發(fā)生低血糖；③降壓方案首選ACEI/ARB類，必要時加服CCB，血壓控制目標：BP≤130/80 mmHg；④降脂方案優(yōu)選他丁類，血脂控制目標：TG≤1.7 mmoL/L，TC≤5.98 mmoL/L；⑤對照組給與對應基礎治療，并予達格列凈10 mg（阿斯利康制藥有限公司，批號：國藥準字J20170040），每天1次；觀察組予以基礎治療，予達格列凈10 mg（阿斯利康制藥有限公司，批號：國藥準字J20170040），每天1次。并予糖腎康合劑，每次100 mL，日兩次口服（糖腎康合劑由寧夏中醫(yī)研究院制劑中心提供）。方藥組成如下：黨參20 g，丹參15 g，黃芪20 g，三七3 g，白術(shù)10 g，山茱萸3 g，熟地15 g，續(xù)斷15 g，山藥30 g，菟絲子10 g，茯苓10 g，防己10 g，大黃6 g。兩組均需連續(xù)治療8周。

1.5 觀察指標 治療前后檢測兩組24 h尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、腎功能［尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（serum creatinine，SCr）］、血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2h血漿葡萄糖（2 Hours Postprandial Blood Glucose，2HPG）、以及甘油三脂（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholestero，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）及低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterolLDL-C）的變化。

1.6 安全指標 治療前后檢測兩組血常規(guī)、肝功全套、尿常規(guī)、便常規(guī)及心電圖等客觀指標，并評價治療后患者的安全性。

1.7 統(tǒng)計學方法 運用SPASS 19.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料均以3lVRPAFuHSxWDr6wUzT2AmWUW/f5W3g9Cns4xn0HHMU=采用均數(shù)加減標準差（x±s）表示，治療前后采用t檢驗；計數(shù)資料以例及百分比（%）表示，行χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組檢測指標水平測定

2.1.1 兩組治療前后UAE、BUN、SCr比較 與治療前相比，兩組治療后UAE、BUN、SCr均較治療前降低，且組間比較有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明觀察組在改善早期DN患者BUN、SCr、UAE方面優(yōu)于對照組。結(jié)果見表1。

2.1.2 兩組治療前后FBG、2HPG、HbA1c的比較 與治療前相比，治療后兩組血脂指標中的FBG、2HPG、HbA1c均較治療前下降，觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）；說明糖腎康合劑聯(lián)合達格列凈對改善早期DN患者有一定療效，能顯著降低患者靜脈血漿指標FBG、2HPG、HbA1c。詳見表2。

2.1.3 兩組治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C的比較 與治療前相比，治療后兩組血脂指標中的TG、TC、LDL-C均較治療前下降，觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）；說明糖腎康合劑聯(lián)合達格列凈對改善DN患者高脂血癥有一定療效，能顯著降低患者血脂指標中TG、TC以及LDL-C。詳見表3。

3 不良反應

治療前后安全性檢查均未見明顯異常，提示達格列凈聯(lián)合中藥協(xié)定方/糖腎康合劑治療早期DN有一定安全性。

4 討論

當前，由于DN發(fā)生機制非常復雜，有效的防治措施也一直是國內(nèi)外研究丞待解決的問題。多項研究表明多種療法在改善早期DN癥狀方面發(fā)揮重要作用，但有效防治早期DN的醫(yī)療手段依然不明朗，臨床中依然遵循降脂、降壓、控糖、控蛋白入量、體重管理等基礎辦法，ACEI類及ARB類藥物依然是世界公認的相對有效的防治早期DN的辦法，這些方法雖然可以延緩進展，但不能逆轉(zhuǎn)這一病變。中醫(yī)藥因具有辨證施治、辨病論治的診療特點。多位醫(yī)家采取了隨機對照試驗，多成分、多靶點協(xié)同作用，在慢性病及其相關(guān)并發(fā)癥的防治積累了豐富的經(jīng)驗，并在個體化治療方面展現(xiàn)優(yōu)勢。DN在中醫(yī)學中沒有明確的病名，結(jié)合其臨床癥候群，可歸屬于中醫(yī)“消渴病”“水腫”“隆閉”范疇。中醫(yī)藥在消渴病的治療應用中效果比較理想，辨病辨證后能對并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展進行早期控制，這是中醫(yī)中藥治療體系的傳統(tǒng)特色。而目前早期DN的探討趨向則在于腎功能保護，以此減緩腎損害惡化現(xiàn)象，提高臨床療效。臨床用于治療早期DN蛋白尿的領域包括各類西藥［7］，諸如新型SGLT2-i、Glp-1受體激動劑等，還包括傳統(tǒng)ARB類、ACEI類、激素類、胰島素類等；中藥類［（包括中藥提取物、中藥復方（諸如黃葵膠囊、百令膠囊、丹參粉針、金水寶片、腎衰寧膠囊、尿毒清顆粒及復方健脾益腎方、蒲參膠囊等）］。對于目前尚無理想藥物治療早期DN的情況下，通過有目的的聯(lián)合用藥是目前研究最多的治療DN蛋白尿協(xié)同方案。

當前，各家對DN的中醫(yī)病因病機辨證認知不一，但總的來說，本質(zhì)依然為本虛標實，病程發(fā)展中夾雜痰、濕、熱、瘀等病理產(chǎn)物。筆者認為部分早期DN患者以脾腎兩虛、瘀濁內(nèi)蘊為主，因此治療需以健脾益腎、泄?jié)犰铕鲐灤┤?。而中藥協(xié)定方/糖腎康合劑作為我院名中醫(yī)之中藥復方，臨床應用多年，該院內(nèi)制劑由黃芪、白術(shù)、黨參、防己、三七、丹參、山茱萸、熟地、續(xù)斷、山藥、菟絲子、茯苓、大黃共13味藥組成，具有益腎健脾、泄?jié)犰铕鲋?。黃芪具有補氣升陽、利水消腫的功效。丹參重在活血化瘀，可改善腎血流量、抗凝、抑制纖維組織增生的作用，并且具有“活血不傷正”的特點。黃芪、黨參［8］固本培元，扶助正氣，益氣利水，可提高免疫力，延緩蛋白尿的發(fā)生。大黃溫陽攻下，既能消除體內(nèi)瘀積，又能化生氣血，諸藥合用相得益彰，共奏補腎健脾、扶正祛邪的作用。經(jīng)查閱文獻顯示［9］黃芪-丹參治療參與DN可能與多信號通路有關(guān)，比如可能與激活的P38MAPK路徑等有關(guān)。三七［10］主要含皂苷類、多糖、黃酮類等成分，主要從抗纖維化、抗氧化、抗炎和調(diào)節(jié)糖代謝4個方面保護腎功能、治療DN。粉防己微苦，具有利濕行水功效。黃芪-山茱萸為近代醫(yī)學專家張錫純臨床常用藥對，二藥配伍，氣陰雙補，益氣固澀之功增強，用于治療DN的案例記載于《張錫純對藥》中。山藥中活性成分之一山藥多糖，近年來被研究發(fā)現(xiàn)能有效降低DN小鼠的血糖和腎指數(shù)，且能明顯降低腎小球面積和體積減少腎組織纖維化，對DN小鼠的腎損傷具有一定的保護作用，其作用機制可能于下調(diào)高糖激活的AR/P38MAPK/CREB信號通路有關(guān)［11］。茯苓味甘、淡，具有健脾寧心、利水滲濕之效，主要用于治療浮腫少尿、頭暈心悸、脾胃虛弱、便溏腹瀉等?，F(xiàn)代藥理研究［12-14］提示其具有抗纖維化、抗炎、抗氧化、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫等多種作用，其治療糖尿病腎病涉及代謝和細胞應激等生物過程，有細胞膜、核、質(zhì)膜、軸突、樹突等細胞組分參與，涉及多條復雜的信號通路。

綜上，中藥協(xié)定方/糖腎康合劑聯(lián)合達格列凈能在一定范圍內(nèi)改善早期DN患者的臨床癥狀，并可以改善SCr、BUN，降低血糖、降低24 h尿白蛋白排泄率，對改善早期DN患者血脂代謝異常有較好療效。且治療過程中無不良反應，在臨床中具有一定安全性和有效性，是可以用來防治早期DN的有效措施。中藥協(xié)定方/糖腎康合劑和SGLT-2抑制劑達格列凈兩藥聯(lián)用治療DN，可通過不同的作用途徑起到疊加和互補作用，為其臨床合理用藥提供了依據(jù)與參考，可更廣泛地推廣應用于臨床。然而，本方案尚有一些可研究內(nèi)容有待進一步觀察、探討，如觀察期限較短、觀察樣本量較少、聯(lián)合用藥療效的可重復性還有待加強。相信隨著今后相關(guān)研究的不斷深入，聯(lián)合用藥治療早期DN的方案也會不斷優(yōu)化，療效也會越來越確切。

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（收稿日期：2024-01-16 編輯：徐 雯）

基金項目：寧夏衛(wèi)生健康委科研課題（編號：2022-NWKY-032）。

作者簡介：李鑫（1988—），男，漢族，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向為糖尿病及其并發(fā)癥的中醫(yī)藥治療及預防。E-mail：lampangel@163.com