藥物性肝損傷的免疫學(xué)機制

摘要：藥物性肝損傷（DILI）機制復(fù)雜，涉及多種途徑協(xié)同促進并互為因果，其中免疫反應(yīng)在致病機制中扮演重要角色。在遺傳背景因素下，藥物活性代謝產(chǎn)物、藥物-分子復(fù)合物、危險信號分子或可作為DILI發(fā)生的免疫反應(yīng)觸發(fā)因子，激活藥物抗原性超敏反應(yīng)機制、P-i假說和固有免疫危險信號機制。使肝臟出現(xiàn)固有免疫、適應(yīng)性免疫級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟固有免疫耐受狀態(tài)失衡，進而造成肝臟組織的免疫炎癥性損傷。本文主要闡述DILI的免疫學(xué)發(fā)生機制，以期為DILI治療靶點的研發(fā)及規(guī)避用藥不良反應(yīng)等提供新的思路。

關(guān)鍵詞：化學(xué)性與藥物性肝損傷；免疫；治療學(xué)

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由化學(xué)藥品、生物制品、中成藥等按處方藥或非處方藥管理的藥品，以及中藥材、天然藥物、保健品、膳食補充劑等產(chǎn)品，或其代謝產(chǎn)物乃至其輔料、污染物、雜質(zhì)等所導(dǎo)致的肝損傷[1]。但關(guān)于DILI發(fā)生的具體分子機制尚未完全明確，近年來研究表明，多種因素協(xié)同促使了DILI的發(fā)生，即DILI是一個激活細胞死亡信號通路和免疫反應(yīng)的主動過程，藥物反應(yīng)代謝物、線粒體應(yīng)激反應(yīng)和氧化應(yīng)激參與了DILI的啟動[2]。免疫反應(yīng)在DILI發(fā)生及恢復(fù)中具有極其重要的意義，但關(guān)于其免疫應(yīng)答因素、免疫細胞分化機制及相關(guān)細胞因子的作用等諸多問題需要探究?；诖?，本文將就DILI可能涉及到的3種免疫致病機制（遺傳與表觀遺傳因素、抗原識別機制因素、免疫調(diào)節(jié)失衡因素）的進展進行總結(jié)闡述。

1"""" DILI免疫機制的遺傳與表觀遺傳因素

全基因組研究[3-4]表明，遺傳與表觀遺傳多樣性可導(dǎo)致藥物反應(yīng)和毒性的個體間差異。DILI機制中，細胞色素P450酶、人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相關(guān)基因的遺傳變異，使得某些患者表現(xiàn)為更顯著的DILI易感性。研究[5]發(fā)現(xiàn)，HLA-B*13：01既是導(dǎo)致IV型遲發(fā)型超敏反應(yīng)-氨苯砜超敏綜合征的發(fā)生基礎(chǔ)，也在氨苯砜DILI的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。HLA-A*32：01和HLA-B*15：18的基因多態(tài)性分別是萬古霉素與阿莫西林-克拉維酸導(dǎo)致DILI的重要因素[6-7]。HLA-B*35：01等位基因?qū)问诪?DILI的易感性得到了反復(fù)驗證并被美國肝病學(xué)會實踐指南[8]采納；保健品相關(guān)DILI 中，HLA-B*35：01和綠茶導(dǎo)致的肝損傷也密切相關(guān)[9]。一項前瞻性研究[10]顯示，二甲基亞硝胺D-脫甲基酶（cytochrome P4502E1，CYP2E1）變異基因型或谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶T1無效基因型的患者出現(xiàn)DILI的風(fēng)險更高。一項巢式病例對照研究[11]表明，NRF2、KEAP1、MAFF、MAFK基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物所致肝損傷相關(guān)?；贒ILI損傷機制的基因多態(tài)性，Nature Medicine發(fā)表了關(guān)于多基因風(fēng)險評分預(yù)測DILI的研究[12]，為DILI建立了多基因風(fēng)險評分系統(tǒng)，并進行了10余種藥物驗證。盡管很多學(xué)者在DILI相關(guān)HLA-I類和II類等位基因方面作了很多研究，但目前學(xué)界仍缺乏較高陽性預(yù)測值的DILI基因診斷模型。

表觀遺傳中microRNA、組蛋白修飾、DNA甲基化也與DILI相關(guān)。miR-122和miR-192經(jīng)研究證明在小鼠對乙酰氨基酚（aceta-minophen，APAP）肝損傷后會顯著升高[13]。血清miRNA譜系也對藥物誘導(dǎo)的肝脂肪變性和非酒精性脂肪性肝病具有鑒別意義[14]。利奈唑胺和四環(huán)素類藥物可損害線粒體DNA翻譯，從而選擇性地減少相應(yīng)編碼蛋白的合成[15]。一項病例對照研究[16]表明，缺氧誘導(dǎo)因子-1基因rs1957757多態(tài)性與啟動子區(qū)域CpG島甲基化的相互作用和人類抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的肝損傷風(fēng)險相關(guān)。也有學(xué)者[17]利用CRISPR/dCas9對DNA甲基化進行靶向修飾，驗證了CYP2D6和CYP2E1的高甲基化與利福平誘導(dǎo)的DILI的相關(guān)性。

2"""" DILI免疫機制的超敏反應(yīng)機制和P-i假說

藥物/代謝物抗原觸發(fā)免疫性肝損傷，可分為2種類型，即藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎和藥物誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)[18]，且兩者在免疫反應(yīng)模式、細胞因子趨化作用及免疫細胞的分化上存在很大的共性特點。藥物超敏機制導(dǎo)致肝損傷主要分為2種：（1）藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物在易感人群中，可作為免疫原被抗原呈遞細胞攝取，再由主要組織相容性復(fù)合體呈遞給CD4+T淋巴細胞識別，輔助以細胞因子激活B淋巴細胞產(chǎn)生抗藥物抗體；（2）P-i假說：一些藥物、代謝成分作為半抗原，能夠結(jié)合特定的T淋巴細胞受體，刺激T淋巴細胞分泌細胞因子，激活CD8+T淋巴細胞、巨噬細胞，產(chǎn)生細胞毒作用[19-20]。

臨床研究[21]表明，伴隨自身免疫特征的免疫介導(dǎo)的DILI的臨床特征與特發(fā)性自身免疫性肝炎相似，表現(xiàn)為自身抗體陽性、IgG升高，此類目前學(xué)界稱之為藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎。藥物-分子復(fù)合物作為交叉抗原被機體免疫系統(tǒng)識別，形成自身抗體而導(dǎo)致特異質(zhì)肝損傷[22]，最常見的模式為藥物-蛋白復(fù)合物的抗原化及活性代謝物靶向機體的DNA等大分子而形成抗原。英夫利昔單抗導(dǎo)致DILI隊列研究[23]證實，64%患者為肝細胞損傷型，69%的患者伴抗核抗體陽性和/或IgG升高。抗體滴度也與DILI的嚴(yán)重程度相關(guān)，抗線粒體抗體陽性與Hy's法則具有顯著相關(guān)性[24]。巨噬細胞表面表達IgG Fc受體，IgG抗體與靶細胞結(jié)合后通過Fc受體介導(dǎo)吞噬細胞的吞噬。有研究[25]證實在APAP相關(guān)DILI中巨噬細胞的耗竭會加重其肝臟毒性反應(yīng)。藥物性生物分子作為抗原經(jīng)抗原呈遞細胞提呈后激活CD8+T淋巴細胞，對肝細胞可產(chǎn)生細胞毒作用，臨床研究[26]發(fā)現(xiàn)BNT162b2 mRNA疫苗導(dǎo)致的DILI組織學(xué)特點不同于自身免疫性肝炎以淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的組織學(xué)特征表現(xiàn)，其呈現(xiàn)以CD8-T淋巴細胞分布在整個肝臟小葉為主的病理模式，BNT162b2或通過引發(fā)細胞免疫機制導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的肝炎。

P-i假說認為，藥物或藥物代謝物可以通過參與遲發(fā)性藥物反應(yīng)的不同途徑直接、可逆和非共價地與免疫受體結(jié)合。藥物可以直接結(jié)合在T淋巴細胞受體上，促進T淋巴細胞的激活，而不需要多肽和HLA識別，藥物或其代謝產(chǎn)物的呈遞促進了Th1細胞因子模式（IFN-γ、TNF-α和IL-2）的表達。在相應(yīng)細胞因子作用下，CD4+T 淋巴細胞對可溶性藥物-蛋白加合物抗原進行識別，而具有細胞毒作用的CD8+T淋巴細胞可識別肝細胞內(nèi)特異性抗原。例如，抗原呈遞細胞提呈半抗原化的氟氯西林時，表達HLA-B*57：01的患者初始CD45RA+CD8+T淋巴細胞被激活。特異性的CD8+T淋巴細胞靶向識別HLA-B*57：01背景下的肝細胞內(nèi)的藥物半抗原肽，從而造成氟氯西林相關(guān)的肝損傷[27-28]，但CD8+T淋巴細胞的細胞毒效應(yīng)，仍然受到CD4+T淋巴細胞和PD-1表達的限制[29]。同樣的生物制劑相關(guān)DILI中，PD-1單抗造成的DILI中也能看到CD4+和CD8+T淋巴細胞浸潤的組織學(xué)特點，其機制或是PD-L1與其受體的結(jié)合可以抑制T淋巴細胞遷移、增殖和細胞毒性介質(zhì)的分泌，從而阻斷免疫級聯(lián)反應(yīng)；TNF-α單抗相關(guān)性DILI的機制或許與TNF-α阻斷正常的B淋巴細胞生成，抑制CD8+T淋巴細胞凋亡及TNF-α通過人腫瘤壞死因子受體1刺激效應(yīng)T淋巴細胞相關(guān)[30]。藥物也可以與HLA直接相互作用從而改變HLA所呈現(xiàn)的常規(guī)肽結(jié)構(gòu)，形成藥物-MHC復(fù)合物并導(dǎo)致T淋巴細胞增殖，阿巴卡韋與HLA-B*57：01結(jié)合并觸發(fā)超敏反應(yīng)則屬于此類[31]。

3"""" DILI免疫機制的“危險信號”分子模式及免疫激活限制性條件的減弱

藥物可能通過直接或間接形式導(dǎo)致肝內(nèi)免疫失衡產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)。DILI的機制可通過固有免疫反應(yīng)中的病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）及損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）發(fā)揮作用。藥物也可以直接破壞免疫穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致DILI，PD-1/PD-L1信號通路、CTLA-4通路及調(diào)節(jié)性T淋巴細胞在肝臟免疫耐受維持中發(fā)揮重要作用。

腸道微生物失調(diào)會導(dǎo)致腸道屏障破壞和微生物易位，腸道屏障功能紊亂、腸道通透性的增加也會導(dǎo)致PAMP進入血液，激活Kupffer細胞等免疫細胞上的病原識別受體TLR4等，誘導(dǎo)先天性免疫應(yīng)答。雙歧桿菌能夠產(chǎn)生一種短鏈脂肪酸，可能作為一種新的外源性CYP2E1結(jié)合劑，預(yù)防藥物所導(dǎo)致的急性肝損傷[32]。另有研究[33]表明，腸道菌群的差異可能導(dǎo)致DILI患者臨床表型不同，陰道乳桿菌β-半乳糖苷酶釋放黃豆苷元能抑制法尼基二磷酸合酶介導(dǎo)的肝細胞鐵死亡，從而減輕APAP導(dǎo)致的肝損傷。凋亡和壞死細胞釋放的反應(yīng)性代謝物、肝細胞來源的外泌體或DAMP分子可以激活肝內(nèi)固有免疫細胞。研究[34]顯示，游離DNA成為內(nèi)源性DAMP，在APAP相關(guān)性DILI中通過模式識別受體激活免疫細胞，觸發(fā)炎癥反應(yīng)。

DILI的固有免疫途徑通過Kupffer細胞、樹突狀細胞上的TLR激活啟動固有免疫反應(yīng)，釋放諸如TNF-α和IFN-γ等因子。一些藥物還可以促進活化的免疫細胞產(chǎn)生此類細胞因子。IFN-γ已被證明能增強抗原呈遞細胞的效應(yīng)功能，從而促進自身反應(yīng)性T淋巴細胞的分子模擬和表位擴散，并增強病理性免疫反應(yīng)。IFN-γ介導(dǎo)T淋巴細胞殺傷肝細胞，CD8+T淋巴細胞和CD4+T淋巴細胞以及NK細胞等均可產(chǎn)生和釋放IFN-γ，IFN-γ通過激活涉及STAT-1和IRF-1有關(guān)的細胞死亡通路來殺死細胞；IFN-γ還可以通過自分泌或旁分泌激活CD8+T淋巴細胞來殺死肝細胞[35]。對于T淋巴細胞亞群的研究目前較少，非致病性Th17是組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，致病性Th17是自身免疫性炎癥的驅(qū)動因素，Th22是來源于Th17譜系的特殊亞型，Th17及Th22均可產(chǎn)生IL-22因子，謝青教授團隊[36]發(fā)現(xiàn)：在DILI發(fā)病過程中，IL-22因子與損傷程度呈負相關(guān)，但與肝細胞恢復(fù)程度呈正相關(guān)。筆者認為該研究對Th22及其效應(yīng)細胞因子的研究將為深入研究DILI的免疫病理學(xué)機制提供新的思路，即如何研發(fā)出針對導(dǎo)致DILI的Th17同時又需要使具有保護性功能的Th17細胞亞群不被損傷。

調(diào)節(jié)性T淋巴細胞是機體主要維持自身耐受，平衡免疫穩(wěn)態(tài)的抑制性免疫細胞。APAP誘導(dǎo)的小鼠肝損傷主要是CD4+T淋巴細胞亞群發(fā)揮作用而非CD8+T淋巴細胞，進一步研究M表明Th1和調(diào)節(jié)性T淋巴細胞亞群參與調(diào)節(jié)APAP誘導(dǎo)的肝損傷。PD-1/PD-L1、CTLA-4的表達和生物學(xué)功能對于調(diào)節(jié)T淋巴細胞反應(yīng)具有重要意義。細胞毒性T淋巴細胞在免疫治療相關(guān)肝炎的發(fā)病機制中起核心作用，其機制為細胞毒性CD8+T淋巴細胞導(dǎo)致腫瘤細胞破壞，以及腫瘤抗原、新抗原和自身抗原釋放。這被稱為表位傳播并導(dǎo)致免疫耐受性降低。這種效應(yīng)與Th1和Th17的激活一起導(dǎo)致諸如IFNγ和IL-17促炎細胞因子的產(chǎn)生，從而促使DILI發(fā)生[38]。免疫檢查點抑制劑引起細胞毒性T淋巴細胞再激活、自身抗原異常呈遞、肝臟免疫耐受環(huán)境被破壞和細胞因子分泌等效應(yīng)，從而導(dǎo)致DILI[39]。

4"""" 小結(jié)

在遺傳易感性及表觀遺傳基礎(chǔ)上，一方面藥物/代謝物、藥物-分子復(fù)合物通過超敏反應(yīng)機制及“P-i”機制觸發(fā)以適應(yīng)性免疫介導(dǎo)的肝損傷；另一方面“危險信號”分子模式PAMP、DAMP或可引發(fā)出特定的固有免疫細胞反應(yīng)進而級聯(lián)適應(yīng)性免疫導(dǎo)致DILI的發(fā)生。此外，諸如PD-1機制、CTLA-4機制的免疫調(diào)節(jié)因素的失衡，亦可能在DILI中產(chǎn)生作用（圖1）。DILI免疫致病機制問題的深入研究極其重要，無論是對于AIH的鑒別還是DILI靶點藥物的開發(fā)都極具意義。DILI的免疫發(fā)生機制也能體現(xiàn)DILI的特異質(zhì)性、病程及不同病例用藥后發(fā)生損傷事件的時間差異。希望能在后續(xù)研究中對圍繞DILI機制中的免疫細胞亞群、炎癥通路、細胞因子、趨化因子及表觀遺傳學(xué)中的HLA基因進行系統(tǒng)而深入的發(fā)掘。探索肝臟在DILI機制免疫耐受平衡中受到的影響，從而規(guī)避相應(yīng)的藥毒風(fēng)險，為藥物的開發(fā)及合理用藥提供依據(jù)。

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