基于多學(xué)科診療模式的胰腺癌綜合治療

摘要：胰腺癌是消化道常見的惡性腫瘤之一，近年發(fā)病率逐步升高。其病理類型主要包括導(dǎo)管腺癌、小腺體癌、腺泡細胞癌等，其中導(dǎo)管腺癌是最常見的病理類型。多學(xué)科診療（MDT）是胰腺癌的新診療模式，通過集合不同的醫(yī)療團隊，包括肝膽外科、消化內(nèi)科、內(nèi)分泌科、影像科和放療科等，共同討論患者的病情、制訂治療方案及后續(xù)管理，以確定最佳的個體化治療方案。隨著精準治療的概念不斷明確和發(fā)展、相關(guān)基因突變的發(fā)現(xiàn)，使得胰腺癌治療前景更加廣泛，個體化治療更加深入，為改善患者治療結(jié)果提供了機會。本文歸納了在MDT醫(yī)療模式下各學(xué)科之間的交互情況，并總結(jié)該模式下胰腺癌治療方案的發(fā)展趨勢和選擇方向，指出了目前正在開展的工作及圍繞未來胰腺癌MDT的研究方向。

關(guān)鍵詞：胰腺腫瘤；學(xué)科間信息交流；診斷；治療學(xué)

胰腺癌的發(fā)病率在國內(nèi)外呈現(xiàn)不斷增長的趨勢，并且預(yù)測到2030年將成為西方國家癌癥死亡的第二大原因[1]。中國國家癌癥中心2022年統(tǒng)計數(shù)據(jù)[2]顯示，我國胰腺癌年發(fā)病率約為8.41/10萬，死亡人數(shù)達到10.63萬，較15年前大幅升高。由于胰腺癌早期缺乏明顯臨床癥狀，且浸潤性生長、易轉(zhuǎn)移，多數(shù)胰腺癌在初次確診時已處于中晚期，失去了手術(shù)的機會，故早期篩查和綜合治療對胰腺癌的預(yù)后意義重大。術(shù)前依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果可將腫瘤分為可切除、交界可切除和不可切除三類。治療分為局部治療和全身治療，局部治療包括手術(shù)切除、放療及介入療法；全身治療則包括化療、靶向、免疫治療等。目前胰腺癌分子病理學(xué)的研究也在一定程度上提高了對胰腺癌發(fā)生發(fā)展過程的理解，這種理解促進了胰腺癌個體化診療的發(fā)展。此外，不同個體化綜合治療方案亦在研究中，術(shù)前、術(shù)后的輔助治療方案逐步優(yōu)化。精準醫(yī)療的發(fā)展為胰腺癌的臨床治療帶來了個體化、更具針對性和先進性的治療模式，通過多學(xué)科診療（muti-disciplinary treatment，MDT）對患者進行綜合評估、分類，從而制訂最適合的綜合治療方案。

1"""" 可切除和交界可切除胰腺癌的綜合治療

1.1" 手術(shù)治療"""""" 對可切除或經(jīng)MDT評估可行手術(shù)的交界可切除胰腺癌患者，手術(shù)切除仍是主要根治手段，應(yīng)形成以外科為主導(dǎo)的MDT團隊。對術(shù)前存在梗阻性黃疸的患者，術(shù)前膽道引流（preoperative biliary drainage，PBD）可緩解膽道梗阻，改善肝功能以降低手術(shù)風險。常用方法包括經(jīng)皮經(jīng)肝選擇性膽管引流、內(nèi)鏡膽道支架引流、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)膽道引流和內(nèi)鏡鼻膽管引流。然而PBD的必要性和適應(yīng)證存在爭議，較為認可的指征是術(shù)前膽紅素＞250 μmol/L[3]。在傳統(tǒng)診療模式下外科居于主導(dǎo)地位，對于病情緊急的患者，盡管膽紅素高至10倍甚至以上也可能選擇直接手術(shù)，但術(shù)后并發(fā)癥如膽瘺、消化道出血的發(fā)生率也隨之增加。目前不推薦常規(guī)進行PBD，一是合并單純梗阻性黃疸患者行PBD并不會顯著影響預(yù)后，反而增加并發(fā)癥的發(fā)生；二是經(jīng)MDT評估后可直接或需盡快手術(shù)的患者，行PBD可能導(dǎo)致手術(shù)的延遲或病情惡化，造成不利影響[4]。

隨著MDT診療模式的發(fā)展，是否行PBD需要內(nèi)外科、影像科、放射科共同給出方案。通過介入科評估操作可行性，例如對膽管畸形患者放置膽管支架的難度可能明顯增加，且效果也不盡如人意。另外，可從消化內(nèi)科角度判斷患者肝功能情況，結(jié)合介入科和內(nèi)科的意見給出PBD是否可行的建議。之后由外科結(jié)合影像科從患者原發(fā)病灶和術(shù)后并發(fā)癥減緩角度來確定是否行PBD。MDT的優(yōu)勢是可以基于患者個體化情況，從多角度制訂治療方案，從而提高個體生存獲益和治療效率。

手術(shù)切除標準為根治性切除（R0切除），對不同部位胰腺癌可選擇不同術(shù)式，包括胰十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、胰腺中段切除術(shù)，其他方式包括血管的切除重建、侵犯腹腔干的胰腺癌手術(shù)及根治性順行性模塊化胰腺脾切除術(shù)等。在MDT模式下患者可接受更高精度的影像學(xué)評估可切除性，經(jīng)心內(nèi)科及內(nèi)分泌科調(diào)控圍手術(shù)期血壓、血糖等身體基礎(chǔ)情況。同時在此模式下對血管侵犯或局部轉(zhuǎn)移的患者也擴大了手術(shù)適應(yīng)證，結(jié)合影像學(xué)及血管外科評估血管重建且能R0切除者可積極手術(shù)，而對局部轉(zhuǎn)移胰腺癌，轉(zhuǎn)移灶可R0切除者也可采取局部治療措施，結(jié)合原發(fā)灶根治性切除治療。術(shù)后根據(jù)病理類型結(jié)合內(nèi)分泌科及消化內(nèi)科意見給予長效生長抑素或胰島素替代治療。

隨著腹腔鏡手術(shù)技術(shù)的進步，腹腔鏡下胰十二指腸根治性切除術(shù)或胰體尾部切除術(shù)在安全性、淋巴結(jié)清掃數(shù)目和R0切除率方面已與傳統(tǒng)開放手術(shù)相當[5]，如何衡量兩者作出最佳選擇是關(guān)鍵。微創(chuàng)手術(shù)的原則是減少患者術(shù)后并發(fā)癥，縮短恢復(fù)期，使患者獲得更好的生活質(zhì)量。進行微創(chuàng)手術(shù)的術(shù)者需熟練掌握腹腔鏡操作，積累豐富的經(jīng)驗，然后在遵循指南與共識的前提下逐步開展微創(chuàng)操作。但對腫瘤巨大、需血管重建或臟器切除等復(fù)雜手術(shù)，微創(chuàng)操作難度上升，需要術(shù)者具有更扎實的手術(shù)技能和經(jīng)驗，此時選擇傳統(tǒng)開放手術(shù)可能獲得更優(yōu)的安全性。故手術(shù)的復(fù)雜性和難度是個體化選擇開放或微創(chuàng)手術(shù)的重要衡量因素，需要聯(lián)合內(nèi)外、麻醉、重癥等科室，根據(jù)患者情況、術(shù)式及手術(shù)人員自身因素綜合選擇，不能一味實施微創(chuàng)手術(shù)而忽視了手術(shù)難度和安全性[6]，同時結(jié)合內(nèi)外科指導(dǎo)患者圍手術(shù)期過渡治療及術(shù)后康復(fù)。此外，機器人輔助手術(shù)飛速發(fā)展，其相比腹腔鏡手術(shù)可以消除手顫的影響，具有更精密靈活的機器臂、清晰的手術(shù)視野、穩(wěn)定的操作軌跡，但手術(shù)時間長、費用高等缺點仍需優(yōu)化。

1.2" 新輔助治療（neoadjuvant therapy，NAT）""" NAT可提高手術(shù)切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險，且治療后患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯降低，可有效改善總生存率[7]。單純的手術(shù)治療并未給胰腺癌患者預(yù)后帶來明顯的改善，且患者確診時僅約20%具有手術(shù)機會，5年生存率不足20%[2]。對于擬行NAT的患者常規(guī)行MDT，以外科為中心，通過消化內(nèi)科、病理科及內(nèi)分泌科協(xié)助獲取病理學(xué)診斷，并進行基因檢測，為選擇最具個體化效益的治療方案提供參考依據(jù)。此外，一些患者在NAT期間原發(fā)病灶反應(yīng)性較差、進展快，從而導(dǎo)致部分患者原發(fā)灶惡化。因此NAT過程中還需要通過腫瘤科、影像科醫(yī)師協(xié)助，結(jié)合腫瘤標志物、PET/CT等進行療效動態(tài)評估以調(diào)整方案，及時再評估腫瘤可切除性，以腫瘤反應(yīng)決定NAT方案和周期。相較于傳統(tǒng)模式，MDT模式下患者的個體化適應(yīng)證更精確，可避免因手術(shù)不及時而導(dǎo)致的病情惡化。

對局部進展較快，具有高危因素、體能狀態(tài)好的交界可切除胰腺癌患者，建議術(shù)前行NAT[8]。NAT主要是圍繞吉西他濱的化療、放化療方案，從CONKO和ESPAC系列的相關(guān)試驗到PRODIGE 29-UCGI 26試驗，吉西他濱相關(guān)多藥聯(lián)合方案不斷完善并得到驗證[9-10]。綜合多項研究可見，奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFIRINOX）、吉西他濱+白蛋白紫杉醇、吉西他濱+S-1或單獨使用吉西他濱是最被接受的治療方法[11]?！兑认侔┰\療指南（2022年版）》[8]推薦一線治療是以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案，如吉西他濱+白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）。近年來關(guān)于伊利替康脂質(zhì)體的研究成為熱潮，臨床證據(jù)也逐漸豐富。這種脂質(zhì)體制劑將伊立替康包裹在脂質(zhì)雙層囊泡內(nèi)，使其能在循環(huán)系統(tǒng)中停留更久，后轉(zhuǎn)化為活性代謝物。有研究[12]對107例可切除胰腺癌患者行術(shù)前伊立替康脂質(zhì)體+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（NALIRIFOX）方案治療，其中75例成功切除原發(fā)灶，R0切除45例（65.3%），證明了NALIRIFOX在NAT中的安全性和有效性，但其能否改變NAT的標準還需更多證據(jù)。此外，化療聯(lián)合靶免治療方案的思路也正在逐步擴展，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院近期一項研究[13]發(fā)現(xiàn)靶向NAT后代謝免疫關(guān)鍵分子CD36（白細胞分化抗原36）上調(diào)，試驗證明此上調(diào)是腫瘤自身的一種代償機制，為其提供能量。因此靶向CD36并結(jié)合吉西他濱+白蛋白紫杉醇方案或許可產(chǎn)生協(xié)同作用，期待更多的試驗來證實CD36單抗聯(lián)合吉西他濱+白蛋白紫杉醇方案這一全新策略的效果。對于體能狀態(tài)較差、不能耐受手術(shù)者，明確病理后可行晚期姑息治療或最佳支持治療[8]。

NAT后疾病無進展者，應(yīng)在結(jié)束4～8周行腹腔鏡探查，無遠處轉(zhuǎn)移者爭取根治性切除。目前NAT已成為胰腺癌治療的常規(guī)手段，而在MDT模式下的精準醫(yī)療可為患者提供最佳NAT個體化方案。隨著高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的產(chǎn)生，可將更具效益的綜合治療方案應(yīng)用于臨床。

1.3" 輔助治療（adjuvant therapy，AT）" 手術(shù)治療是唯一有機會完全治愈胰腺癌的方式，然而超過90%的患者術(shù)后在未行AT的情況下復(fù)發(fā)死亡[14]。根據(jù)《胰腺癌診療指南（2022年版）》[8]，對于胰腺癌術(shù)后患者，如無禁忌證必須輔以化療。相比單純手術(shù)，術(shù)后行AT可減緩腫瘤復(fù)發(fā)，提高胰腺癌患者生存率，因此推薦胰腺癌患者術(shù)后12周內(nèi)開始實施[15]。對于術(shù)前行NAT患者，術(shù)后應(yīng)繼續(xù)接受AT，具體方案需通過MDT根據(jù)患者NAT的實施情況、腫瘤反應(yīng)性及患者術(shù)后病理進行綜合評估。研究[16]表明，術(shù)后多藥化療輔助方案相較于單藥方案具有更低的復(fù)發(fā)率，但聯(lián)合治療過程中可能增加不良事件發(fā)生率，仍需要更多的試驗來探究降低風險、提高獲益。若患者術(shù)前未行NAT，可考慮參加新型藥物臨床試驗或單純化療。手術(shù)切除后身體狀況可耐受多藥聯(lián)合治療的患者，目前推薦的聯(lián)合化療方案包括吉西他濱+卡培他濱、mFOLFIRINOX等。AT的主要局限性在于術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致的較差的體能狀態(tài)，對此類患者，吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥治療仍可作為選擇[10]。同時進行術(shù)后階段性MDT給予患者最佳支持治療或許可以提高AT完成率，從而更好獲益。

對于可手術(shù)切除的交界性或部分經(jīng)MDT篩選為局部可切除的中晚期胰腺癌患者，其R0切除率較低，可考慮化療或放化療減少術(shù)后復(fù)發(fā)風險。放療通常開始于手術(shù)后4～6周，持續(xù)4～6周，以減少胰腺癌的復(fù)發(fā)。切除后局部復(fù)發(fā)者也可嘗試結(jié)合放化療控制進展。2022年一項研究[17]應(yīng)用立體定向體部放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）處理根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的胰腺癌，結(jié)果證明了SBRT用于根治性切除后局部復(fù)發(fā)性胰腺癌的安全可行性，但局部復(fù)發(fā)情況下的劑量遞增和最佳治療量仍需進一步探索，同時臨床中亦需結(jié)合放射科指導(dǎo)患者個體化放療方案及劑量。對切除后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)伴轉(zhuǎn)移者則推薦藥物或姑息治療維持。

2"""" 不可切除的局部晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌的綜合治療

2.1" 系統(tǒng)治療"""""" 對于不可切除的局部晚期胰腺癌或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，目前多采用全身藥物治療或姑息性治療手段。普遍認為這些腫瘤最初應(yīng)接受系統(tǒng)治療，如果腫瘤在治療后未顯示轉(zhuǎn)移性進展，則可選擇局部治療來控制腫瘤、緩解癥狀。一般情況良好的不可切除的局部晚期胰腺癌患者推薦采用聯(lián)合化療或同步放化療、化療后放療?；煶Ｓ煤魉麨I的雙藥聯(lián)合方案，包括吉西他濱+白蛋白紫杉醇、吉西他濱+順鉑、吉西他濱+卡培他濱、吉西他濱+替吉奧等，ECOG-PS評分0～1分者可采用四藥聯(lián)合的FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案；二線治療常用FOLFOX（奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣）、奧沙利鉑/卡培他濱等方案[9]。近期的NAPOLI3試驗[18]比較了NALIRIFOX與吉西他濱+白蛋白紫杉醇方案作為轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌一線療法的效果和安全性，其中NALIRIFOX組的中位生存期為11.1個月（95%CI：10.0～12.1），3級及以上不良事件的發(fā)生率為87%，而吉西他濱+白蛋白紫杉醇治療組的中位生存期為9.2個月（HR=0.83，95%CI：0.70～0.99，P=0.036），3級及以上不良事件發(fā)生率為86%。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）關(guān)于胰腺癌的最新診療指南[19]也將NALIRIFOX方案正式納入晚期胰腺癌一線治療。對身體狀況差者可考慮單藥治療結(jié)合支持治療。

胰腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中有許多分子可作為治療靶點或存在影響治療的基因突變（如KRAS、BRCA1/2、ARID 1A等），推薦不可切除胰腺癌患者行第二代測序（next-generation sequencing，NGS），基于其測定結(jié)果選擇最佳藥物治療，例如NTRK融合基因陽性患者可首選恩曲替尼、拉羅替尼等[20]。對于全身治療后4～6個月內(nèi)無進展的患者，可考慮繼續(xù)當前方案維持治療，或參與通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準和/或驗證的基于NGS的臨床試驗。若全身治療期間疾病進展，則建議行姑息支持治療或考慮單藥化療結(jié)合靶向免疫方案。近年關(guān)于胰腺癌靶向治療的熱點為靶向KRASG12c，即位于KRAS基因12號密碼子位點突變的一種亞型[21]，KRASG12C抑制劑索托雷塞及阿達格拉西布于2021年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準。針對KRASG12D的特異性抑制劑MRTX1133也在2022年被研發(fā)并正在進行試驗[22-23]，而針對KRAS其他突變的抑制劑仍處于缺乏狀態(tài)。此外，經(jīng)MDT篩選具有錯配修復(fù)缺陷、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定胰腺癌患者可考慮免疫治療以獲益，NCCN最新指南[19]建議使用帕博利珠單抗、多塔利單抗。目前免疫治療主要方向包括過繼免疫療法（嵌合抗原受體T淋巴細胞療法、嵌合抗原受體自然殺傷細胞療法等）、免疫檢查點調(diào)節(jié)、腫瘤疫苗等，但由于胰腺癌具有富間質(zhì)、低免疫原性及腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)等“冷腫瘤”特點，單純免疫治療效果不盡如人意[24]。最近一項試驗[25]從手術(shù)切除的導(dǎo)管腺癌腫瘤中實時合成了mRNA個體化新抗原疫苗，對篩選的患者術(shù)后依次給予阿替利珠單抗、autogene cevumeran（個體化mRNA疫苗）和mFOLFIRINOX方案治療，初步證據(jù)表明，輔助autogene cevumeran與阿替利珠單抗和mFOLFIRINOX聯(lián)合使用可誘導(dǎo)手術(shù)切除患者的T淋巴細胞活性，中位18個月的隨訪顯示，疫苗擴增T淋巴細胞患者的中位無復(fù)發(fā)生存期更長。試驗初步證明了該方案的可行性與安全性，為免疫治療提供了新思路。同時也可嘗試多種系統(tǒng)治療方案聯(lián)合基質(zhì)靶向改善腫瘤微環(huán)境，從而使得腫瘤對綜合治療更高敏，有望突破現(xiàn)有困境。

2.2" 轉(zhuǎn)化治療"""""" 轉(zhuǎn)化治療通過介入、內(nèi)外放療和靶免等治療方案使腫瘤縮小、肝功能改善、殘留肝臟增生，從而使無法切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可達到R0切除的狀態(tài)。通過轉(zhuǎn)化治療能夠?qū)⒃\斷為不可切除的局部晚期腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭尚懈问中g(shù)的病灶，從而延長無進展生存期并提高總體生存率。而合并寡轉(zhuǎn)移胰腺癌患者，在全身系統(tǒng)治療后通過MDT評估，若體能狀態(tài)良好、CA19-9顯著降低、影像學(xué)評估轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定或縮小且無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，也可嘗試同時對轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶行手術(shù)治療[20]。隨著個體化方案愈加精準，轉(zhuǎn)化治療的適應(yīng)證逐步擴大，在MDT模式下，可結(jié)合患者身體狀況、腫瘤分期及性質(zhì)明確是否行轉(zhuǎn)化治療，同時應(yīng)考慮到腫瘤發(fā)展速度和術(shù)前藥物治療反應(yīng)。轉(zhuǎn)化治療應(yīng)采取高反應(yīng)率的方案，在短療程高強度的化療后，腫瘤縮退至符合可切除標準即可。目前對此標準尚無指南或共識規(guī)定，多數(shù)學(xué)者認為腫瘤標志物CA19-9明顯下降、轉(zhuǎn)化治療超過8個月后，經(jīng)評估局部進展患者降期為交界可切除或可切除時，滿足手術(shù)指征即可實現(xiàn)R0切除。推薦使用FOLFIRINOX作為術(shù)前治療[26]，據(jù)報道[37]局部晚期胰腺癌患者在轉(zhuǎn)化治療后的R0切除率可高達61%，且預(yù)后良好。即使對于轉(zhuǎn)移性癌癥，最近的報道[28]也顯示了轉(zhuǎn)化手術(shù)的有效性。對于轉(zhuǎn)化治療后不可切除因素部分或完全緩解者，積極手術(shù)力爭R0切除是治療環(huán)節(jié)的中心，術(shù)后輔助治療對延長患者生存期亦極為重要，結(jié)合液體活檢技術(shù)、術(shù)后病理學(xué)檢查等多方向評估可為個體患者輔助治療提供指導(dǎo)意見。對于術(shù)后有殘余者（R1/R2），也應(yīng)積極輔助治療，方案可參考晚期胰腺癌治療。若轉(zhuǎn)化治療無效，疾病進展，可結(jié)合患者身體情況繼續(xù)給予姑息治療。轉(zhuǎn)化治療的有效率只有10%～20%，仍需開展臨床試驗探究更為有效的轉(zhuǎn)化方案和手術(shù)時機。

3"""" 小結(jié)與展望

胰腺癌術(shù)后生存時間常常不足1年，結(jié)合MDT的綜合治療可有效提高胰腺癌患者的生存時間及生活質(zhì)量。對可切除和交界可切除胰腺癌，手術(shù)仍是最積極的方案。未來的發(fā)展將集中在早期診斷技術(shù)、人工智能及機器人手術(shù)技術(shù)、NAT和AT方案的迭代；無論是可切除還是轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的轉(zhuǎn)化治療，提高R0切除率、降低患者復(fù)發(fā)、提高生存時間仍是中心點。結(jié)合MDT及個體化的治療模式已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用，但仍有很大的發(fā)展空間，應(yīng)建立線上MDT會診中心，加強醫(yī)院間及線上MDT，同時應(yīng)構(gòu)建國內(nèi)外MDT合作網(wǎng)絡(luò)，推進全球聯(lián)合發(fā)展。新的臨床試驗設(shè)計，包括藥物導(dǎo)入、NAT的突破、不同方案的靶免結(jié)合治療也將是新的突破點。

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