通信作者：王亞東，wangyadong@hebmu.edu.cn（ORCID：0000-0003-0140-0674）

摘要：外泌體是介導細胞間物質(zhì)與信息傳遞的重要媒介，源自肝細胞、肝干細胞或肝外間充質(zhì)干細胞等的外泌體通過抑制免疫炎癥反應、拮抗氧化應激與凋亡、誘導自噬等多種方式促進損傷肝細胞的修復與再生，發(fā)揮對肝衰竭的保護作用。本文綜述外泌體在肝衰竭發(fā)病中的分子調(diào)控機制及其對肝衰竭發(fā)生發(fā)展與預后轉(zhuǎn)歸的影響，旨在評價其作為肝衰竭診斷標志物與治療靶點的潛在價值。

關(guān)鍵詞：肝功能衰竭；外泌體；間充質(zhì)干細胞；肝細胞

基金項目：河北省自然科學基金（H2023206042）；河北省政府資助臨床醫(yī)學優(yōu)秀人才項目（ZF2023082）

Regulatory mechanism of exosomes in liver failure and the application value in diagnosis and treatment

TONG Hua，LUO Yue，WANG Yadong.（Department of Infectious Diseases，Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China）

Corresponding author：WANG Yadong，wangyadong@hebmu.edu.cn（ORCID：0000-0003-0140-0674）

Abstract：Exosomes are an important vehicle for mediating material transportation and information transmission between cells，and the exosomes derived from hepatocytes，liver stem cells or extrahepatic mesenchymal stem cells promote the recovery and regeneration of damaged hepatocytes by inhibiting immune inflammatory response，antagonizing against oxidative stress and apoptosis，and inducing autophagy，thereby exerting a protective effect against liver failure.This article reviews the molecular mechanism of exosomes in regulating the pathogenesis of liver failure and its effect on the development，progression，and prognosis of liver failure，in order to assess the potential value of exosomes as a diagnostic marker and a therapeutic target.

Key words：Liver Failure；Exosomes；Mesenchymal Stem Cells；Hepatocytes

Research funding：Natural Science Foundation of Hebei Province（H2023206042）；Government Funding for Excellent Clinical Medicine Talent Program（ZF2023082）

肝衰竭是以肝細胞凋亡、壞死為特點的嚴重臨床病理綜合征。病情進展迅速、預后極差，短期病死率高達50%～90%。外泌體作為細胞間物質(zhì)與信息傳遞的重要方式，負責將源細胞中特異性信息介質(zhì)遞送至靶細胞并調(diào)控其功能［1］，參與多種肝臟疾病的發(fā)病機制［2-6］，成為當前肝細胞再生醫(yī)學領域研究的焦點。越來越多證據(jù)顯示，源自肝細胞或肝外間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）的外泌體通過調(diào)節(jié)受損肝臟微環(huán)境抑制肝衰竭發(fā)生發(fā)展、促進損傷肝細胞的修復與再生。因此，外泌體及其成分有望成為肝衰竭診斷的血清生物標志物以及細胞再生治療新策略［7］。本文將對外泌體調(diào)控肝衰竭發(fā)病的機制及其在肝衰竭診斷、治療等方面應用價值的最新研究進展進行綜述，探討外泌體作為肝衰竭診斷標志物與治療靶點的意義和前景。

1外泌體生物發(fā)生與功能

外泌體是一類源自細胞內(nèi)多囊泡體的直徑為30～100 nm的圓盤或杯形納米級細胞外囊泡，具有重要的物質(zhì)與信息傳遞功能，以及獨特的生物學特征。外泌體功能取決于源細胞類型和所攜帶的生物活性物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、DNA分子（dsDNA、ssDNA、mtDNA等）、RNA分子［mRNA、miRNA（miR）、lncRNA等］和脂質(zhì)等。這些源細胞成分借助外泌體的保護和輸送，完成向靶細胞的物質(zhì)交換與信號傳遞，參與調(diào)控靶細胞基因編碼和蛋白質(zhì)表達，還能靶向觸發(fā)靶細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導信號，改變細胞因子水平，發(fā)揮抑制炎癥、抗凋亡、促進細胞修復與再生等功能［1］。最新研究［8］證實，肝功能障礙程度影響循環(huán)外泌體中miRNA譜的變化，在慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者中鑒定出miR-320e、miR-374-5p、miR-202-3p和miR-1910-5p四種特征性異常的miR，尤其miR-320e升高與患者90天不良生存率相關(guān)。肝細胞、肝干細胞和MSC來源的外泌體均被證實參與抑制肝臟免疫炎癥反應，促進肝細胞再生與損傷修復［9-10］。不僅如此，外泌體還被設計為藥物遞送載體，用于輸送藥物至目標區(qū)域，為藥物靶向治療提供了新的策略［11-12］。因此，評估外泌體數(shù)量、功能與其成分變化在肝衰竭生物診斷、靶向治療和預后預測方面有重要意義。

2外泌體在肝衰竭中的調(diào)控機制

2.1抑制免疫炎癥損傷免疫炎癥損傷介導肝細胞壞死是肝衰竭發(fā)生的重要機制。Zhang等［13］發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細胞衍生外泌體（umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosome，UCMSC-Exo）通過抑制急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）小鼠肝內(nèi)巨噬細胞反面高爾基網(wǎng)結(jié)構(gòu)解體，抑制Nod樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（Nod-like receptor pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎癥通路激活，緩解肝損傷程度。此作用與UCMSC中miR-299-3p表達上調(diào)并經(jīng)外泌體轉(zhuǎn)移至巨噬細胞發(fā)揮作用有關(guān)。不僅如此，UCMSC-Exo還可降低RAW 264.7巨噬細胞和ALF小鼠肝臟NLRP3、Caspase-3、IL-1β和IL-6表達，通過調(diào)節(jié)IL-6/STAT3信號通路抑制TNF-α、IL-1β和IL-6水平，減輕ALF小鼠肝損傷［14］。除UCMSC-Exo外，來源于脂肪間充質(zhì)干細胞的外泌體（（adipose mesenchymal stem cell-derived exosome，AMSC-Exo）中富含的miR-17作用于硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）抑制肝巨噬細胞NLRP3炎癥小體活化，改善ALF小鼠肝組織損傷，證實外泌體傳遞的miR-17在介導AMSC-Exo改善ALF過程中也發(fā)揮重要作用［15］。Chen等［16］鑒定不同來源血清外泌體成分與功能發(fā)現(xiàn)，健康小鼠血清來源外泌體中miR-34c、miR-151-3p、miR-483-5p、miR-532-5p和miR-687水平均高于纖維化小鼠，證實外泌體在抑制肝細胞壞死、肝星狀細胞活化、促炎因子與纖維化相關(guān)分子表達等方面發(fā)揮重要作用，參與改善肝組織炎癥和纖維化。綜上，外泌體通過抑制免疫炎癥反應、修復受損細胞、阻止肝星狀細胞活化等機制發(fā)揮肝臟保護效應并參與受損肝臟修復。

2.2拮抗氧化應激與細胞凋亡ERK1/2、PI3K/AKT、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）信號通路等是調(diào)節(jié)肝細胞氧化應激、凋亡的重要信號通路，已被證實在多種原因誘導的肝損傷發(fā)病機制中發(fā)揮作用。Wu等［17］研究發(fā)現(xiàn)UCMSC-Exo通過抑制谷胱甘肽（glutathione，GSH）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）清除、丙二醛（malondialdehyde，MDA）生成以及細胞色素P450過量產(chǎn)生等多條途徑減少氧化應激相關(guān)肝細胞凋亡，從而改善肝功能，提高ALF小鼠存活率。機制在于UCMSC-Exo通過促進L0-2細胞中ERK1/2和IGF-1R/PI3K/AKT信號通路活化上調(diào)Bcl-2、Nrf-2蛋白和下調(diào)Bax蛋白表達，抑制氧化應激相關(guān)凋亡機制發(fā)揮肝細胞保護作用。SOD和GPX1是機體重要的內(nèi)源性抗氧化酶。應用UCMSC-Exo干預經(jīng)CCl4作用的L0-2細胞后，GPX1活性呈劑量依賴性增加，伴隨ROS和MDA水平降低，細胞存活率提高，說明UCMSC-Exo通過促進GPX1活性有效逆轉(zhuǎn)氧化應激相關(guān)肝細胞凋亡［18］，GPX1也因此成為抗氧化損傷治療中的一個新靶位。值得注意的是，UCMSC-Exo調(diào)控氧化應激發(fā)揮肝臟保護效應并不是通過調(diào)控基因表達，而是通過上調(diào)GPX等氧化應激相關(guān)分子活性、促進ERK1/2磷酸化等機制抑制氧化應激相關(guān)肝細胞凋亡。

2.3激活細胞自噬外泌體生成與自噬之間存在共同的分子機制與實質(zhì)性交互通訊，由外泌體介導的自噬激活可以有效緩解肝細胞損傷，發(fā)揮對肝衰竭的保護作用。Zhao等［19］證實骨髓間充質(zhì)干細胞來源的外泌體（bone marrow stromal cell-derived exosome，BMSC-Exo）被肝細胞吸收后增加自噬標記蛋白LC3和Beclin-1表達，促進自噬小體的形成。同時，肝細胞中促凋亡蛋白Bax和cleaved-aspase-3表達降低，抗凋亡蛋白Bcl-2上調(diào)。應用自噬抑制劑3MA干預后細胞凋亡明顯增加，說明BMSC-Exo可能通過激活自噬抑制肝細胞凋亡機制發(fā)揮對肝細胞保護效應。MSC衍生外泌體中富集let-7a-5p，后者通過靶向MAP4K3減少轉(zhuǎn)錄因子EB磷酸化以激活自噬，阻斷MAP4K3通路可削弱let-7a-5p對自噬的激活效應，證實MSC的肝臟保護作用可能部分得益于外泌體中l(wèi)et-7a-5p介導的自噬修復［20］。提取MSC誘導分化的類肝細胞中的外泌體（MSC-Heps-Exo），并將其注入缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）肝損傷小鼠模型，結(jié)果顯示MSC-Heps-Exo能通過增強自噬、抑制肝細胞凋亡，減輕I/R相關(guān)肝損傷［21］。Zhang等［22］研究也證實，在12個候選miRNA中，miR-486、miR-25、miR-24、miR-20a、miR-466和miR-433-3p在I/R肝損傷中表達顯著下調(diào)。UCMSC-Exo通過攜帶miR-20a抑制Beclin-1和Fas減輕I/R肝損傷中細胞凋亡和mTOR、P62、LC3Ⅱ等自噬相關(guān)基因的異常表達，證實外泌體通過調(diào)控自噬發(fā)揮對肝衰竭的保護效應。

3外泌體作為肝衰竭診斷與預后評估血清生物標志物的潛在價值

外泌體攜帶的miRNA和蛋白等成分的特異性決定其有望成為預測肝衰竭診斷和進展轉(zhuǎn)歸的動態(tài)“指紋”，而且血液外泌體檢測兼有肝活檢的特異性和非侵入操作等優(yōu)點，又被稱為“液體活檢”［4，23］。早在2012年，美國學者Bala等［24］就發(fā)現(xiàn)在不同肝損傷類型中外泌體富集的miR-122和miR-155變化規(guī)律不同，這種特征性改變有助于判定是否存在肝損傷以及誘發(fā)肝損傷的病因，因此提出外泌體所含miRNA作為多種生物反應的精細調(diào)節(jié)者，有望成為評估肝損傷程度與病因的生物標志物。為開發(fā)基于血漿外泌體的人類ACLF診斷生物標志物，Xu等［25］對HBV-ACLF患者血漿外泌體中非編碼小RNA（small noncanonical RNA，sncRNA）進行測序鑒定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-23b-3p、miR-223-3p、miR-339-5p，tsRNA-20、tsRNA-46和rsRNA-249在HBV-ACLF患者血漿外泌體中存在特征性差異表達，基于此構(gòu)建的Logistic預測模型對HBV-ACLF早期診斷的特異度和敏感度分別為71.67%和74.29%。Chen等［26］則利用RNA測序技術(shù)分析HBV-ACLF患者循環(huán)外泌體中差異表達的mRNA和非編碼RNA水平，鑒定出的16 784個HBV-ACLF編碼基因表達差異性分析結(jié)果顯示，相比健康人群，HBV-ACLF存在25個上調(diào)基因和34個下調(diào)基因；而相比慢性乙型肝炎（CHB）患者，HBV-ACLF存在12個上調(diào)基因和12個下調(diào)基因，佐證了外泌體作為肝衰竭診斷血清生物標志物的潛在可能。

基于肝衰竭血清外泌體相關(guān)成分的差異表達，Chen等［26］進一步對ACLF患者上調(diào)基因NADPH氧化酶1（NADPH oxidase 1，NOX1）mRNA和lncRNA ZSCAN16-AS1進行qRT-PCR驗證，發(fā)現(xiàn)NOX1與Alb、PLT負相關(guān)，與ALT、TBil和MELD正相關(guān)，而ZSCANA16-AS1與Alb負相關(guān)，與ALT正相關(guān)，提示外泌體的差異表達不僅與肝衰竭的發(fā)生有關(guān)，其表達定量還影響肝細胞損傷程度與患者預后轉(zhuǎn)歸。一項評估血清外泌體lncRNA核富含豐富轉(zhuǎn)錄本1（nuclear-enriched abundant transcript 1，NEAT1）預測HBV-ACLF患者90天死亡風險的臨床隊列研究證實，死亡組患者lncRNA NEAT1水平明顯高于存活組，其受試者工作特征曲線下面積高于MELD評分，提示血清外泌體lncRNA NEAT1可能較MELD評分能更好的預測患者90天死亡風險［27］。同樣，血清外泌體lncRNA生長阻滯特異性轉(zhuǎn)錄因子5（growth arrest-specific 5，GAS5）也被證實對HBV-ACLF患者90天死亡率預測價值優(yōu)于MELD評分［28］。除RNA外，Jiao等［7］通過流式細胞學檢測發(fā)現(xiàn)，HBV-ACLF患者較CHB和健康對照人群肝細胞來源外泌體存在116個差異蛋白，其中上調(diào)54個，下調(diào)62個，同時表達Alb、CD63和血管內(nèi)皮生長因子的外泌體在存活組患者顯著高于死亡組，其對ACLF患者預后評估的敏感度和特異度亦優(yōu)于AFP等傳統(tǒng)的肝再生和預后評估標志物。HEV相關(guān)ALF（HEV-ALF）患者也被證實血清外泌體源性氨甲酰磷酸合成酶1（carbamoyl phosphate synthetase 1，CPS1）水平與器官衰竭和預后正相關(guān)，預測30天死亡率效能顯著高于Child-Pugh、KCH和MELD模型。因此，外泌體及其相關(guān)成分檢測有望作為肝衰竭患者預后評估的重要生物標志物［29］。

4外泌體在肝衰竭治療中的應用價值

MSC來源的Exo不僅將參與調(diào)節(jié)肝細胞存活、氧化應激，免疫細胞活化、遷移和表型轉(zhuǎn)化等的成分輸送到靶細胞發(fā)揮MSC移植替代功能，還專門與靶細胞交換mRNA和miRNA，觸發(fā)下游信號，有效緩解免疫炎癥介導的肝損傷，因此成為肝衰竭治療極具潛力的新策略［30-31］。UCMSC-Exo被證實通過抑制Caspase-3和Bcl-2相關(guān)X蛋白驅(qū)動的肝細胞凋亡發(fā)揮肝臟保護作用，其富集的miR-455-3p靶向PI3K信號，抑制巨噬細胞活化和IL-6、IL-17、G-CSF、IP-10等細胞因子產(chǎn)生，改善肝組織損傷和全身炎癥反應［32］。來源于人經(jīng)血源性干細胞的外泌體（MenSC-Exo）內(nèi)富含細胞間黏附分子-1、IL-6和IL-8等免疫抑制分子與細胞因子，當外泌體及其內(nèi)容物被同步傳遞至肝臟時，可通過阻止肝細胞凋亡緩解肝衰竭的嚴重程度［33］。Zhang等［34］系統(tǒng)檢測了受MSC調(diào)控的肝細胞外泌體中miRNA表達，并分析差異表達基因的生物學功能和信號通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMSC-Exo及與BMSC共培養(yǎng)的肝細胞中miR-20a-5p表達上調(diào)，但肝細胞IL-8表達下調(diào)，提示外泌體miR-20a-5p/肝細胞IL-8軸在BMSC-Exo緩解ACLF治療中可能發(fā)揮重要作用。除MSC外，Zheng等［35］通過共聚焦成像發(fā)現(xiàn)骨髓來源的樹突狀細胞分泌的外泌體與初始T淋巴細胞聯(lián)合培養(yǎng)時，通過刺激初始T淋巴細胞PI3K/mTOR軸，調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細胞分化平衡，保護肝臟免受I/R損傷。肝細胞（尤其肝干細胞）來源的外泌體不僅呈劑量依賴方式抑制TNF-α、CCL-2和CXCL-10等炎癥介質(zhì)、趨化因子表達與釋放［36］，還可直接向靶肝細胞傳遞中性神經(jīng)酰胺酶和鞘氨醇激酶2，導致靶肝細胞內(nèi)鞘氨醇-1-磷酸合成增加，誘導肝細胞增殖和肝臟再生，為外泌體治療肝衰竭提供了新的證據(jù)支撐［37］。

5小結(jié)與展望

過去十年，基礎與臨床研究均顯示MSC以其多向分化、免疫調(diào)控和自我復制等優(yōu)勢作為理想的“種子”細胞在多種疾病治療方面極具潛力，但MSC臨床應用的倫理與安全性仍是再生醫(yī)學領域關(guān)注的焦點。MSC可大量產(chǎn)生外泌體，且外泌體參與介導MSC作用的機制正被廣泛關(guān)注和研究。作為介導細胞間物質(zhì)與信息傳遞的重要媒介，外泌體通過抑制炎癥反應、拮抗氧化應激與凋亡、誘導自噬等多種方式改變細胞或組織代謝，影響機體的損傷修復，逐漸被用于包括肝衰竭在內(nèi)的多種疾病的診斷及治療（圖1）。MSC-Exo不僅具有與其來源MSC相近的效能，相比MSC尤其具有免疫反應小、安全性高、易于存儲、運輸和管理等獨特優(yōu)勢，能夠克服MSC治療中的諸多風險和困難，逐漸成為替代MSC治療的新策略。越來越多證據(jù)顯示外泌體及其攜帶物質(zhì)不僅可以用作肝衰竭早期預警、診斷和預后評估的理想生物標志物，還可以作為肝衰竭患者細胞再生治療的理想策略［38］。未來，揭示外泌體最佳細胞來源（包括永生化細胞系構(gòu)建［39］），內(nèi)容物分選精準調(diào)控、定量釋放、靶向傳遞，全面分析外泌體的生物學特性與功能等將成為其在肝衰竭治療領域應用的重要前提。當然，如何分離足量高純度外泌體、開發(fā)符合醫(yī)療規(guī)范標準的外泌體載體、明確最佳給藥劑量和頻次也是外泌體應用于臨床治療的重要保障。盡管如此，外泌體仍為肝衰竭等肝臟疾病分子診斷與治療提供了新的策略和希望。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：童話、羅越負責查閱文獻，撰寫文章；王亞東負責指導立題，文章修改與審校。

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收稿日期：2023-12-28；錄用日期：2024-02-08

本文編輯：劉曉紅

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