Hepatology｜腸源性IL-33雙重調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子1α信號促進(jìn)三甲胺-N-氧化物生成并加重代謝相關(guān)脂肪性肝病進(jìn)展

代謝相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）是一種以肝脂質(zhì)異常沉積為特征，同時伴隨心臟代謝危險因素的代謝性疾病，現(xiàn)已成為全世界最常見的慢性肝病。MASLD的發(fā)展與腸道穩(wěn)態(tài)的失衡緊密相連，紊亂的腸道菌群及其代謝物通過受損的腸道屏障到達(dá)肝臟，引起肝臟的代謝紊亂和炎癥。IL-33在黏膜屏障部位高表達(dá)，通過影響腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)。目前IL-33在MASLD中的作用尚未闡明，但考慮到IL-33在肝臟中的表達(dá)水平較低以及作用的局限性，探索腸源性IL-33在肝臟疾病中的作用對于深入理解MASLD的病理機制具有重要意義。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院寧琴教授、王曉晶教授團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，在MASLD患者及小鼠模型中，肝臟IL-33及其受體ST2的表達(dá)與對照組相比無顯著變化，而MASLD患者血清可溶性ST2水平以及小鼠腸道IL-33和ST2表達(dá)均顯著升高。在高脂飲食誘導(dǎo)的MASLD模型中，脂毒性物質(zhì)刺激腸上皮細(xì)胞增加IL-33合成，腸源性IL-33通過誘導(dǎo)腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)，即增加腸道內(nèi)與三甲胺-N-氧化物（TMAO）合成相關(guān)菌群的豐度，包括Lachnoclostridium、Providencia、Desulfovibrio、Blautia、Prevotella等，以及血清TMAO水平，造成肝臟的氧化應(yīng)激損傷，最終加重MASLD的代謝紊亂、炎癥和纖維化進(jìn)展。機制上，一方面，腸上皮細(xì)胞合成的IL-33進(jìn)入細(xì)胞核中與缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）結(jié)合，抑制HIF-1α激活以及下游基因Tff3、Cdh1、Adora2b表達(dá)，直接損傷腸屏障；另一方面，腸上皮細(xì)胞損傷后釋放的IL-33與腸道固有層CD4+T淋巴細(xì)胞表面的ST2結(jié)合，通過增加HIF-1α表達(dá)促進(jìn)輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）1分化和干擾素γ合成，破壞腸道Th1/Th17平衡并增加腸道炎癥損傷，破壞腸道穩(wěn)態(tài)。

總之，該研究強調(diào)了腸源性IL-33在MASLD發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用，IL-33通過雙重調(diào)控腸上皮細(xì)胞和固有層Th1的HIF-1α信號通路，促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)破壞和腸道菌群TMAO合成，最終推動MASLD進(jìn)展。該研究為理解腸道IL-33在MASLD中的作用提供了新的視角，并指出靶向IL-33及其影響的腸道菌群可能成為治療MASLD的有效策略。

摘譯自HAI S，LI X，XIE E，et al.Intestinal IL-33 promotes microbiota-derived trimethylamine N-oxide synthesis and drives metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression by exerting dual regulation on HIF-1α［J］.Hepatology，2024.DOI：10.1097/HEP.0000000000000985.［Online ahead of print］

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院海素平報道）