摘要：目的分析失代償期肝硬化合并急性腎損傷（AKI）的患者入院后30天內(nèi)死亡預測因素，同時建立并驗證列線圖預測模型。方法通過南昌大學第一附屬醫(yī)院聯(lián)眾病案管理系統(tǒng)，篩查2015年1月—2020年12月在消化內(nèi)科和感染科住院的失代償期肝硬化患者，納入符合2015年國際腹水俱樂部AKI診斷標準的患者330例，其中訓練組193例，驗證組137例，通過Cox回歸分析影響其死亡的預測因素，建立并驗證入院后30天內(nèi)的死亡風險列線圖預測模型。符合正態(tài)分布的計量資料2組間比較采用成組t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。結果失代償期肝硬化患者中AKI患病率為16.5%。納入研究的330例患者平均年齡（53.6±12.4）歲，男性占79.1%，入院后30天病死率為50.0%，訓練組和驗證組病死率分別為46.6%和54.7%。入院時存在慢加急性肝衰竭（ACLF）是AKI 1期進展的獨立危險因素（OR=2.571，95%CI：1.143～5.780，P=0.022）?；谌朐簳r白細胞計數(shù)、國際標準化比值、是否有肝性腦病及AKI分期所建立的列線圖能較好預測入院后30天死亡風險，訓練組和驗證組C指數(shù)分別為0.680和0.683，且不劣于CTP評分和MELD評分。結論ACLF是AKI 1期進展的獨立危險因素，建立的列線圖預測模型可有效預測患者入院后30天內(nèi)死亡風險，對于早期識別和管理失代償期肝硬化合并AKI患者有重要指導意義。

關鍵詞：肝硬化；急性腎損傷；列線圖

基金項目：國家自然科學基金（82160115）；江西省科技廳重點研發(fā)項目（20202BBGL73093）

Risk factors for death within 30 days after admission in patients with decompensated liver cirrhosis and acute kidney injury and construction of a nomogram model

GUO Xueyun1，ZHONG Xuan1，ZHANG Tingting1，CHEN Sihai1，ZHANG Wang1，LI Bimin1，ZHU Xuan1，WANG Anjiang1，2，3.（1.Department of Gastroenterology，The First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China；2.Department of Gastroenterology，Shenzhen Hospital，Southern Medical University，Shenzhen，Guangdong 518101，China；3.Shenzhen Clinical Research Center for Digestive Diseases，Shenzhen，Guangdong 518101，China）

Corresponding author：WANG Anjiang，waj1103@163.com（ORCID：0000-0001-6670-6645）

Abstract：Objective To investigate the predictive factors for death within 30 days after admission in patients with decompensated liver cirrhosis and acute kidney injury（AKI），and to establish and validate a nomogram prediction model.Methods The Joint Medical Record Management System of The First Affiliated Hospital of Nanchang University was used to obtain the patients with decompensated liver cirrhosis who were hospitalized in Department of Gastroenterology and Department of Infectious Diseases from January 2015 to December 2020，among whom 330 patients who met the 2015 International Club of Ascites diagnostic criteria for AKI were enrolled and divided into training group with 193 patients and validation group with 137 patients.A Cox regression analysis was used to investigate the predictive factors for death，and then a nomogram prediction model for the risk of death within 30 days after admission was established and validated.The independent-samples t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups，and a one-way analysis of variance was used for comparison between multiple groups，while the least significant difference t-test was used for further comparison between two groups；The Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups，while the Kruskal-Wallis H test was used for comparison between multiple groups.The chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between groups.Results The prevalence rate of AKI was 16.5%in patients with decompensated liver cirrhosis.The 330 patients included in the study had a mean age of 53.6±12.4 years，and male patients accounted for 79.1%.The mortality rate was 50.0%within 30 days after admission，with a mortality rate of 46.6%in the training group and 54.7%in the validation group.The presence of acute-on-chronic liver failure（ACLF）on admission was an independent risk factor for the progression of AKI into stage 1（odds ratio=2.571，95%confidence interval：1.143—5.780，P=0.022）.The nomogram based on white blood cell count，international normalized ratio，presence or absence of hepatic encephalopathy，and AKI stage on admission could well predict the risk of death with 30 days after admission，with a C-indexof 0.680 in the training group and 0.683 in the validation group，and it was not inferior to CTP score and MELD score.Conclusion ACLF is an independent risk factor for the progression of AKI into stage 1.The nomogram prediction model established in this study can effectively predict the risk of death within 30 days after admission and thus has important guiding significance for the early identification and management of patients with decompensated liver cirrhosis and AKI.

Key words：Liver Cirrhosis；Acute Kidney Injury；Nomograms

Research funding：National Natural Science Foundation of China（82160115）；Project of Science and Technology Department of Jiangxi Province（20202BBGL73093）

肝硬化失代償階段患者會出現(xiàn)諸多并發(fā)癥，如肝性腦病、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）、慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）、感染等［1］。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是由多種病因造成的腎功能急劇下降，短期內(nèi)出現(xiàn)血清肌酐（SCr）進行性升高及尿量減少，且危及患者生命的并發(fā)癥，通常與失代償期肝硬化的不良預后顯著相關［2］。研究［3-4］顯示，AKI在住院期間肝硬化患者中的患病率為20%～50%。與非AKI患者相比，AKI的發(fā)生顯著增加了肝硬化患者30天、90天和1年的死亡風險，其病死率分別為42.4%、47.1%和68.3%［5］。AKI分期進展已被證明是肝硬化失代償期患者院內(nèi)死亡的獨立預測因子［6］。而相比于AKI分期進展的患者，AKI分期好轉的患者與住院期間肝性腦病、消化道出血和感染的發(fā)生率降低及生存率提高相關［7］。因此早期識別并盡早干預失代償期肝硬化AKI患者，對其預后的改善具有重要意義。有必要建立一個可以早期預測失代償期肝硬化合并AKI的風險預測模型。

1資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2015年1月—2020年12月在南昌大學第一附屬醫(yī)院消化科或感染科住院并確診為失代償期肝硬化的患者。納入標準：年齡18～85歲；入院時符合失代償期肝硬化診斷標準［1］并符合2015年國際腹水俱樂部（ICA）診斷AKI標準［8］。排除標準：既往肝移植病史、慢性腎病、肝細胞癌或肝外惡性腫瘤病史；合并嚴重心肺疾病、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病或嚴重的免疫抑制疾??；臨床資料缺失導致無法進行研究評估的患者。隨訪終點為入院后30天、患者死亡或進行肝/腎移植。

將2015年1月—2016年12月連續(xù)性收入的肝硬化合并AKI患者作為訓練人群。為保證相對均一地納入不同年份住院患者作為驗證人群，從2017年1月—2020年12月的肝硬化合并AKI患者中，按隨機數(shù)字表法每年隨機抽取40例患者，共160例患者。依據(jù)SCr的數(shù)值或升高幅度，對AKI進行分期：SCr升高≥0.3 mg/dL（26.5μmol/L），或SCr升高至1.5～2.0倍基線值為1期；SCr升高gt;2.0～3.0倍基線值為2期；SCr升高gt;3.0倍基線值，或SCr升高≥4.0 mg/dL（353.6μmol/L）且急性升高≥0.3 mg/dL（26.5μmol/L），或需要腎臟替代治療為3期。依據(jù)患者入院后第一次AKI分期和出院前最后一次AKI分期的變化，判斷患者AKI分期情況是進展、好轉還是無變化［8］。

1.2觀察指標查閱既往病歷，收集患者入院時一般情況及入院后的檢驗檢查結果：患者姓名、年齡、體質量、住院時間、肝硬化病因、心率（次/min）、動脈收縮壓與舒張壓（mmHg）、既往疾病病史等、血紅蛋白（Hb）、白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）、國際標準化比值（INR）、白蛋白（Alb）、總膽紅素（TBil）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血清鈉離子（Na+）、SCr、腹水常規(guī)檢驗、腹部B超、CT報告、胃鏡報告，并根據(jù)相關診斷標準診斷肝硬化并發(fā)癥（急性食管胃靜脈曲張出血［9］、顯性腹水［10］、自發(fā)性腹膜炎［10］、顯性肝性腦?。?1-12］、ACLF［13］），并依據(jù)臨床和實驗室相關指標，計算患者的Child-Pugh評分［14］和MELD評分［15-16］。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件、R語言（版本4.1.0）和MedCalc 15.2.2繪圖軟件進行數(shù)據(jù)分析和繪圖。符合正態(tài)分布的計量資料用±s表示，2組間比較采用成組t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用M（P25～P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或者Fisher精確檢驗；使用二元Logistic回歸分析，分析影響AKI轉歸的獨立影響因素；對AKI患者30天內(nèi)死亡預測因素進行單因素Cox回歸分析，對Plt;0.1的所有變量進一步行多因素Cox回歸分析。根據(jù)訓練組Cox回歸分析結果構建列線圖，用受試者工作特征曲線下面積（AUC）和C-指數(shù)評估模型的預測能力。在訓練組和驗證組中采用校準曲線分析列線圖預測值與理想觀察值之間的一致性。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1一般資料本研究共納入330例失代償期肝硬化合并AKI患者，患病率為16.5%，篩選流程見圖1?；颊咂骄挲g（53.6±12.4）歲，男261例（79.1%）。乙型肝炎肝硬化為主要病因（79.4%）。其中AKI 1期198例（60.0%），AKI 2期64例（19.4%），AKI 3期68例（20.6%），3組患者基線SCr比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）；AKI 2期和AKI 3期CTP評分均顯著高于AKI 1期（P值均lt;0.05）；另與AKI 1期和AKI 3期相比，AKI 2期的顯性肝性腦病發(fā)生率（42.2%）和ACLF發(fā)生率（76.6%）更高（P值均lt;0.05）（表1）。

2.2失代償期肝硬化合并AKI 1期患者住院期間轉歸情況分析入院后患者30天內(nèi)的總病死率為50.0%（165/330），其中AKI 1期、2期和3期患者病死率分別為43.4%（86/198）、59.4%（38/64）和60.3%（41/68），且AKI 2期和3期的病死率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.416），但均明顯高于AKI 1期（P=0.026，P=0.016）。本研究未發(fā)現(xiàn)AKI 1期好轉的影響因素（P值均gt;0.05）。AKI進展組和好轉組的AST、TBil、INR、ACLF發(fā)生率比較均有統(tǒng)計學差異（P值均lt;0.05）（表2）。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，入院時存在ACLF是AKI 1期進展的獨立危險因素（OR=2.571，95%CI：1.143～5.780，P=0.022）。

2.3失代償期肝硬化合并AKI患者的生存預后模型的建立與驗證本研究共納入訓練組193例和驗證組137例患者，對訓練組進行單因素分析（表3）后將Plt;0.1的變量再進行多因素Cox分析發(fā)現(xiàn)，高WBC（OR=1.047，95%CI：1.011～1.085，P=0.010）、高INR（OR=1.735，95%CI：1.334～2.257，Plt;0.001）、入院時合并顯性肝性腦?。∣R=1.570，95%CI：1.022～2.413，P=0.039）及高AKI分期（Plt;0.05）是入院30天內(nèi)死亡的獨立風險因素。

基于多因素Cox回歸分析得到的4個獨立風險因素（WBC、INR、入院時肝性腦病、AKI分期）建立列線圖（圖2）。根據(jù)回歸系數(shù)將分數(shù)分配給每個預測指標，對于每位患者，將累計總分與相對應預測概率進行比較，以評估肝硬化并AKI患者入院后30天內(nèi)的死亡風險。

在訓練組和驗證組中，列線圖的AUC分別為0.702和0.767。訓練組中，列線圖的AUC顯著高于MELD評分的AUC（P=0.033），而與Child-Pugh評分差異無統(tǒng)計學意義；列線圖C指數(shù)為0.680，高于Child-Pugh評分（0.621）和MELD評分（0.605）。驗證組中，列線圖的AUC顯著高于Child-Pugh評分（P=0.044），而與MELD評分比較差異無統(tǒng)計學意義；列線圖C指數(shù)為0.683，高于Child-Pugh評分（0.626）和MELD評分（0.627）（表4）。

3討論

本研究探討了影響失代償期肝硬化合并AKI患者AKI分期的相關因素，并建立一個評估患者入院后30天內(nèi)死亡風險的列線圖預測模型。結果發(fā)現(xiàn)，患者入院時存在ACLF是AKI進展的危險因素，入院時高WBC、高INR、合并顯性肝性腦病及AKI 3期是入院30天內(nèi)死亡的獨立風險因素，并基于此建立了列線圖預測模型。對于早期識別高危失代償期肝硬化合并AKI患者，并進行必要的早期干預改善患者預后具有重要參考價值。

AKI是失代償期肝硬化患者中常見且嚴重的并發(fā)癥。本研究的住院患者中有16.5%的失代償期肝硬化患者發(fā)生AKI，略低于既往研究報道［3-4］。造成此種差異可能原因為各研究納入的人群不同。在本研究隊列中，乙型肝炎為肝硬化的主要病因（占79.4%），相比于歐美國家，失代償期肝硬化合并AKI的主要病因為酒精性肝硬化［17］，且有著更高的AKI發(fā)生率（22%）。在Arora等［18］研究中酒精性肝硬化的比例為59.4%，提出酒精與較高的AKI發(fā)生率（40.6%）可能存在關聯(lián)。有研究［19］發(fā)現(xiàn)，酒精性肝炎與全身炎癥綜合征相關，考慮劇烈的炎癥會改變腎臟的血流動力學，從而導致腎損傷。

AKI的發(fā)生發(fā)展常提示失代償期肝硬化患者的預后不良。有研究［20］發(fā)現(xiàn)，失代償期肝硬化合并AKI患者30天病死率遠高于無AKI患者（43.9%vs 8.5%）。筆者團隊前期研究［21］結果顯示，失代償期肝硬化并AKI患者30天病死率為46.4%，與本研究結果相近（50%），但均較既往研究數(shù)據(jù)稍高，這可能與本研究中所納入患者的Child-Pugh C級和ACLF占比高有關。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著失代償期肝硬化患者AKI分期的進展，其30天病死率也明顯升高，AKI分期出現(xiàn)好轉的患者，其30天內(nèi)存活率要顯著高于分期進展的患者，預示著AKI分期越高其死亡風險越高，與Schacher等［22］和Belcher等［6］得出的研究結果相符。Duah等［23］的研究指出，ALP、INR、MELD-Na、血清鈉和血尿素氮是AKI發(fā)生的獨立預測因子。同時近年有前瞻性研究［7，24-25］發(fā)現(xiàn)，SCr≥1.5 mg/dL（133μmol/L）是AKI進展至較高分期的預測因子，且AKI 1b期患者更需要進入重癥監(jiān)護病房及腎臟替代治療。在本研究中，AKI 1期組進展的比例高于AKI 2期患者（19.2%vs 10.9%），這可能是因為AKI 1期患者有較高的SCr≥1.5 mg/dL的比例（40.8%）。同時本研究發(fā)現(xiàn)入院時存在ACLF是AKI 1期進展的獨立危險因素。在關于ACLF的亞太共識［13］中已提出大多數(shù)ACLF患者在前2周內(nèi)出現(xiàn)新的AKI發(fā)生率為11%，而且基于AARC（APASL-ACLF Research Consortium）數(shù)據(jù)庫的一項大型隊列研究［26］創(chuàng)建的PIRO（Predisposition，Injury，Response，Organ failure）預測模型描述了ACLF患者腎功能不全的病理生理機制，并指出ACLF患者高血清尿素氮和肌酐、高鉀血癥及高膽紅素血癥是AKI發(fā)展的重要預測因子，ACLF患者使用腎毒性藥物增加腎損傷的風險，ACLF患者腎臟對全身炎癥的易感性增加或耐受性降低，以及AKI與ACLF患者的循環(huán)衰竭密切相關。有些研究［20，27］也指出高Child-Pugh評分與失代償期肝硬化合并AKI患者30天內(nèi)死亡獨立相關，且合并有ACLF的AKI患者的病死率更高。因此，失代償期肝硬化合并AKI的高死亡風險應引起臨床醫(yī)生重視，且分期越高死亡風險越大，臨床上應積極干預，改善患者預后。

Child-Pugh評分是臨床上被普遍使用的評估肝功能的方法。多項研究［27-29］已證實，腎臟疾病的發(fā)病率隨著肝硬化嚴重程度的增加而增加，且失代償期肝硬化合并AKI患者的病死率與Child-Pugh分級呈正相關，其中B級和C級是死亡的獨立危險因素，且本研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh C級與失代償期肝硬化合并AKI患者30天內(nèi)死亡獨立相關。然而，Child-Pugh評分對疾病嚴重程度的評分范圍狹窄（5～15分），包含腹水這個主觀指標，且部分患者在治療過程中輸白蛋白、利尿劑可能會對腹水、白蛋白評分造成影響。因此其對肝硬化合并AKI患者生存的預測價值存在一定局限性。

MELD評分也是評估終末期肝病嚴重程度的常用評分系統(tǒng)，對失代償期肝硬化合并AKI患者預后有良好的預測價值［30-32］。本研究也發(fā)現(xiàn)死亡組中的MELD評分明顯高于生存組。但失代償期肝硬化患者常伴有嚴重的肌肉萎縮、肌酸到肌酐的肝轉化減少及膽紅素的升高，因此可能造成測量的SCr絕對值低于實際值，從而影響MELD評分對肝腎功能評估的準確性，且MELD評分也缺乏涵蓋失代償期肝硬化并發(fā)癥的相關指標，不能全面反應肝硬化病情的嚴重程度［8］。鑒于在肝硬化患者中使用SCr評估腎功能存在缺陷，因此對于如何提高MELD評分對AKI患者預后的預測價值值得進一步探索。

本研究的列線圖模型包括常規(guī)實驗室參數(shù)（WBC、INR）和肝硬化并發(fā)癥（肝性腦病、AKI分期），彌補了MELD評分中缺乏肝硬化并發(fā)癥評估的缺點，并添加了感染指標（WBC）和AKI分期。AKI分期不僅基于SCr的絕對值，更重要的是基于SCr短期內(nèi)的變化。雖然該模型并未對AKI病因加以區(qū)分，但在預測肝硬化合并AKI患者入院30天內(nèi)死亡方面依然表現(xiàn)良好，獲得了AUC（在訓練組和驗證組均大于0.7）和校準曲線結果的支持。在訓練組中，列線圖的AUC顯著高于MELD評分，而與Child-Pugh評分無統(tǒng)計學差異。在驗證組中，列線圖的AUC顯著高于Child-Pugh評分，而與MELD評分無統(tǒng)計學差異。出現(xiàn)此種結果考慮為在基線資料中，訓練組采用的是連續(xù)性數(shù)據(jù)，而為保證相對均一地納入不同年份住院患者進入驗證組，采用的是隨機抽樣的方法，因此造成驗證組和訓練組患者病情嚴重程度有所不同，從而出現(xiàn)上述差異。但進一步分析發(fā)現(xiàn)，訓練組和驗證組列線圖的C指數(shù)均要高于Child-Pugh評分和MELD評分。因此，列線圖對于失代償期肝硬化合并AKI患者入院后30天內(nèi)死亡的預測能力均不劣于Child-Pugh評分和MELD評分。綜合考慮，臨床上可以優(yōu)先采用該列線圖模型預測失代償期肝硬化合并AKI患者的短期預后。

本研究雖然為回顧性研究，但入選人群涵蓋了近6年本院消化科和感染科患者，樣本具有可代表性。其次，本研究采用目前最權威的ICA-AKI診斷標準對患者進行AKI定義及分期，分析影響AKI轉歸及預后的因素。最后，本研究采用連續(xù)性數(shù)據(jù)及隨機抽樣數(shù)據(jù)，根據(jù)訓練組Cox回歸結果建立列線圖預測模型，并驗證了其預測價值，能為臨床輔助判斷失代償期肝硬化患者預后提供一定的參考價值。但列線圖是根據(jù)本院單一機構獲得的數(shù)據(jù)建立的，因此需多中心研究數(shù)據(jù)進一步驗證。

總之，本研究表明，在失代償期肝硬化患者中AKI與不良結局相關；伴隨著AKI分期的進展，患者的死亡風險明顯增加。因此針對失代償期肝硬化合并AKI患者，需要動態(tài)監(jiān)測腎功能的變化，積極篩查潛在的相關危險因素，并及早治療，防止病情進展。

倫理學聲明：本研究方案經(jīng)由南昌大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，批號：IIT［2021］臨倫審第032號。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：郭雪云、鐘璇負責實驗設計，收集數(shù)據(jù)，論文撰寫；郭雪云、鐘璇、章婷婷負責隨訪患者，數(shù)據(jù)收集和整理；陳思海、張望負責數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析和作圖；李弼民、朱萱、汪安江負責實驗設計，隨訪患者，論文撰寫和修改。

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收稿日期：2024-02-25；錄用日期：2024-03-29

本文編輯：朱晶

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