摘要：近年來(lái)，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)理和確定治療靶點(diǎn)等方面取得了穩(wěn)步進(jìn)展，但在治療藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域卻進(jìn)展緩慢。本文綜述了生活方式干預(yù)、手術(shù)方法、腸道微生物群和藥物治療在治療NASH方面的進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注胰島素增敏劑、抗氧化劑、降膽固醇藥物、甲狀腺激素類(lèi)似物、腸促胰島素和細(xì)胞因子等藥物對(duì)治療NASH的作用，以期為未來(lái)治療NASH提供更多的方法和選擇。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病；脂肪肝；治療學(xué)

基金項(xiàng)目：吉林省科技廳項(xiàng)目（20210401054YY）

Therapeutic paradigms and potential therapies for nonalcoholic steatohepatitis

LI Feng1a，LI Maowei2，WANG Yushan1b.（1.a.Office of Clinical Trial Institutions for Drug and Medical Devices，b.Department of Drug Management，The FAW General Hospital of Jilin Province，Changchun 130000，China；2.Department of Pharmacy，The Second Hospital of Changchun，Changchun 130000，China）

Corresponding author：LIFeng，18943994025@163.com（ORCID：0009-0009-8760-3675）

Abstract：In recent years，steady progress has been made in the epidemiology，pathogenesis，and therapeutic targets of nonalcoholic steatohepatitis（NASH），while there has been slow progress in the field of therapeutic drug development.This article reviews the advances in lifestyle intervention，surgical methods，gut microbiota，and drugs in the treatment of NASH，especially the role of insulin sensitizers，antioxidants，cholesterol-lowering drugs，thyroid hormone mimetics，incretins，and cytokines in the treatment of NASH，in order to provide more methods and options for the treatment of NASH in the future.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Fatty Liver；Therapeutics

Research funding：Jilin Provincial Department of Science and Technology Project（20210401054YY）

在全球范圍內(nèi)，隨著代謝綜合征、糖尿病和肥胖癥患者的增加，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的患病率也急劇上升，且該疾病進(jìn)展不可逆，無(wú)法自行康復(fù)，是肝臟相關(guān)疾病發(fā)病和死亡的重要原因之一［1］，NAFLD現(xiàn)已更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）［2］。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD更為嚴(yán)重的形式，其不僅會(huì)造成嚴(yán)重的肝損傷，亦會(huì)引起心血管疾病、慢性肝腎疾病和肝外惡性腫瘤［3-5］，已成為全球關(guān)注的一個(gè)主要健康問(wèn)題。NAFLD占所有肝細(xì)胞癌（HCC）病例的10%，在中國(guó)NAFLD-HCC的發(fā)病率預(yù)計(jì)在2016年—2030年增加82%［6］，鑒于疾病的快速進(jìn)展和未滿足的治療需求，本文總結(jié)了NAFLD/NASH的多種治療策略，重點(diǎn)關(guān)注NASH現(xiàn)行的治療模式和潛在的治療方法。

1生活方式干預(yù)

健康飲食和體育活動(dòng)等生活方式的調(diào)整是治療NASH的基礎(chǔ)，可起到控制體質(zhì)量和緩解代謝紊亂的目的。減重是改善NASH組織病理學(xué)損傷最關(guān)鍵的因素，且減重比例與疾病改善呈正相關(guān)［7-9］。有報(bào)道［10］稱，體質(zhì)量減輕3%～5%，可以改善肝脂肪變性，體質(zhì)量減輕5%～7%，可以減少炎癥反應(yīng)，體質(zhì)量減輕超過(guò)10%，可以緩解和消退肝纖維化。熱量限制有助于改善代謝特征和有效利用能量，并能降低對(duì)細(xì)胞的氧化損傷［11］。一項(xiàng)對(duì)88例肥胖和NAFLD患者的TREATY-FLD臨床試驗(yàn)［12］，分為限時(shí)飲食組（time-restricted eating，TRE）（8∶00～16∶00可以飲食）和每日熱量限制組（daily calorie restriction，DCR），所有參與者均限制熱量攝入，女性的總熱量攝入為1 200～1 500 kcal/d，男性為1 500～1 800 kcal/d，研究持續(xù)12個(gè)月，與DCR相比，TRE在降低肝內(nèi)甘油三酯含量、體脂和代謝風(fēng)險(xiǎn)因素方面雖未產(chǎn)生額外的益處，但研究結(jié)果支持了堅(jiān)持TRE方案治療NAFLD時(shí)限制熱量攝入的重要性。

2減肥手術(shù)

NAFLD/NASH患者也可以選擇減肥手術(shù)來(lái)減輕體質(zhì)量。減肥手術(shù)的適合條件為：BMI≥40 kg/m2且無(wú)合并癥的患者；或BMI為35～39.9 kg/m2且有以下嚴(yán)重合并癥，如2型糖尿病、高血壓、NAFLD和NASH的患者［13］。一項(xiàng)對(duì)288例肥胖并肝活檢確診為NASH的患者進(jìn)行的多中心BRAVES臨床試驗(yàn)［14］，將患者隨機(jī)分為生活方式干預(yù)+藥物治療組（96例，33%）、Roux-en-Y胃旁路術(shù)組（96例，33%）和袖狀胃切除術(shù)組（96例，33%），結(jié)果顯示，Roux-en-Y胃旁路術(shù)組和袖狀胃切除術(shù)組達(dá)到主要終點(diǎn)的人數(shù)占比（70%和70%）明顯高于非手術(shù)治療組（19%），說(shuō)明減肥手術(shù)比生活方式干預(yù)和優(yōu)化藥物治療更有效。但是，減肥手術(shù)畢竟是一種侵入性手術(shù)，容易引起飲食并發(fā)癥，如營(yíng)養(yǎng)缺乏、餐后高胰島素血癥、低血糖等。仍需持續(xù)關(guān)注與減肥手術(shù)相關(guān)的長(zhǎng)期并發(fā)癥。

3腸道微生物群

腸道微生物群通過(guò)“肝腸軸”與肝臟相互作用，作用涉及特定代謝物，如膽汁酸、短鏈脂肪酸和脂多糖等，有助于改善能量代謝、肥胖、2型糖尿病和NAFLD［15-16］?？诜嫔筛纳浦|(zhì)代謝異常和腸道微生物群失調(diào)。補(bǔ)充益生元和合生元可通過(guò)調(diào)節(jié)β-氧化和脂質(zhì)生成相關(guān)基因來(lái)改善高膽固醇血癥大鼠肝臟炎癥和胰島素抵抗［17］。糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是一種從健康供體移植糞菌以重建患者腸道菌群的方法，可用于治療多種疾病，目前正積極探索其在NAFLD/NASH領(lǐng)域的作用。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［18］表明，F(xiàn)MT可以通過(guò)改善腸道微生物菌群失調(diào)來(lái)減少肝臟中的脂肪積累，從而減輕NAFLD。瘦型和肥胖型NAFLD患者的臨床特征和腸道微生物組存在顯著差異。與肥胖的NAFLD患者相比，F(xiàn)MT對(duì)瘦型NAFLD患者腸道菌群重建的效果更好。

4藥物治療

對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，調(diào)整飲食和干預(yù)生活方式往往依從性不高。生活方式干預(yù)無(wú)效或疾病晚期的患者（顯著纖維化），需要給予改善肝臟炎癥、纖維化和脂肪性肝炎的藥物進(jìn)行治療。目前針對(duì)NASH的治療尚處于起步階段，仍需開(kāi)展針對(duì)相關(guān)治療靶點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.1胰島素增敏劑肝臟脂肪過(guò)度積累能夠促進(jìn)機(jī)體形成胰島素抵抗，對(duì)脂肪性肝炎和纖維化的發(fā)生和發(fā)展起關(guān)鍵推動(dòng)作用［19］。因此，胰島素抵抗類(lèi)藥物可以減緩和改善NAFLD/NASH的疾病發(fā)展進(jìn)程。格列酮作為噻唑烷二酮類(lèi)的代表藥物，是第一代胰島素增敏劑，不僅通過(guò)降低胰島素抵抗，而且通過(guò)改善β細(xì)胞功能來(lái)控制血糖，對(duì)代謝性疾病NASH有潛在療效［20］。格列酮無(wú)法廣泛使用是因?yàn)槠浯嬖诎踩詥?wèn)題，包括充血性心力衰竭、女性骨折以及吡格列酮可能導(dǎo)致膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加［21］。截至目前，吡格列酮雖被歐洲藥品管理局和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)使用，但對(duì)膀胱癌或有患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的患者禁用。另一種胰島素增敏劑是二甲雙胍，作為2型糖尿病患者的治療藥物，可以減少肝臟葡萄糖生成，并增加外周葡萄糖利用率。最新研究［22］表明，NASH會(huì)導(dǎo)致肝臟CD8+T淋巴細(xì)胞的促炎性表型改變，進(jìn)而減弱了抗程序性死亡受體1治療肝癌的效果，而使用二甲雙胍可以恢復(fù)免疫療法的療效。目前普遍認(rèn)為二甲雙胍是一種安全的藥物，但尚未證實(shí)它對(duì)肝組織學(xué)有療效，因此還未用于NASH的治療。第二代胰島素增敏劑MSDC-0602K沒(méi)有出現(xiàn)與第一代胰島素增敏劑相關(guān)的副作用。根據(jù)最新Ⅱb期52周雙盲研究［23］報(bào)告顯示，MSDC-0602K雖未顯示出對(duì)所用活檢技術(shù)的肝組織學(xué)有顯著影響，但其顯著降低了空腹血糖、胰島素、糖化血紅蛋白和肝損傷標(biāo)志物，且無(wú)劑量限制性副作用，該試驗(yàn)所獲得的信息可為未來(lái)研究設(shè)計(jì)提供前期基礎(chǔ)。

4.2抗氧化劑在NAFLD的疾病進(jìn)程中，氧化應(yīng)激增加和抗氧化防御機(jī)制缺陷促進(jìn)了肝損傷以及疾病發(fā)展為NASH［24］，因此，具有抗氧化活性的藥物可以用于治療NASH。維生素E存在于細(xì)胞膜的磷脂雙分子層中，有助于防止自由基引起的氧化損傷［25］。迄今為止規(guī)模最大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)PIVENS，選取非糖尿病和非肝硬化的NASH患者，對(duì)維生素E（800 IU/d）、吡格列酮和安慰劑進(jìn)行了為期2年的試驗(yàn)，結(jié)果顯示維生素E對(duì)患者的組織學(xué)有顯著改善，而且36%接受維生素E治療的患者脂肪變性、炎癥和水腫得到了改善，并緩解了NASH［26］。與維生素E相關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)包括總病死率、出血性中風(fēng)和50歲以上男性前列腺癌［27］。因此，維生素E的長(zhǎng)期安全性仍然不可忽視。己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，用于治療周?chē)芗膊　＜和煽蓧A具有抗氧化作用，并抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在一項(xiàng)前瞻性研究［28］中，33例NASH患者接受了己酮可可堿聯(lián)合二甲雙胍的治療，6個(gè)月后聯(lián)合治療改善了NASH患者的肝酶水平、尿酸水平和胰島素抵抗。目前尚缺乏己酮可可堿在NASH中應(yīng)用的高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)。

ZSP1601是一種泛磷酸二酯酶抑制劑，是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得臨床試驗(yàn)批件用于治療NASH的小分子創(chuàng)新藥，Ⅰa期臨床試驗(yàn)在健康人群中開(kāi)展，ZSP1601的達(dá)峰時(shí)間為1.5～2.5 h，半衰期為6.34～8.64 h，與安慰劑組比較，藥物耐受性良好［29］，其安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征支持對(duì)NASH患者的進(jìn)一步療效評(píng)估。在Ⅰb/Ⅱa臨床試驗(yàn)中，ZSP601在NASH患者中具有良好的安全性和耐受性，藥代動(dòng)力學(xué)特征與健康人一致；接受28天治療后，ZSP601不同劑量組對(duì)代謝、肝脂肪含量、炎癥和纖維化生物標(biāo)志物指標(biāo)均有明顯的改善作用［30］，支持在更大樣本量的NASH患者中評(píng)價(jià)其長(zhǎng)期安全性和有效性。

4.3降膽固醇藥物膽固醇是導(dǎo)致肝損傷的關(guān)鍵因素，可通過(guò)特異性藥物干預(yù)降低膽固醇進(jìn)行靶向治療。研究［31-32］顯示，雖然硬脂酰輔酶A去飽和酶1抑制劑Aramchol已被證明可降低肝脂肪含量，但在降低肝臟生化標(biāo)志物方面與安慰劑組無(wú)顯著差異。他汀類(lèi)藥物，也被稱為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，是一類(lèi)降膽固醇藥物。他汀類(lèi)藥物對(duì)脂肪變性有輕微改善，是降低血漿膽固醇和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的首選藥物，可是他汀類(lèi)藥物對(duì)改善NASH患者的肝組織學(xué)無(wú)明顯效果，因此，目前不建議使用他汀類(lèi)藥物治療NASH。但是，并發(fā)代謝合并癥的NAFLD患者建議使用他汀類(lèi)藥物來(lái)改善心血管疾病的發(fā)展［33］。

4.4甲狀腺激素類(lèi)似物

甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，THR）-β在肝細(xì)胞中高度表達(dá)，在調(diào)節(jié)NASH受損代謝通路中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［34］。NASH患者的肝臟甲狀腺功能減退程度較高［35］，這表明NASH在一定程度上可能是由肝臟甲狀腺功能減退引起的，目前僅該類(lèi)藥物獲批用于NASH的治療。

4.4.1 Resmetirom（MGL-3196）Resmetirom（MGL-3196）是一種口服的、肝靶向的THR激動(dòng)劑，對(duì)THR-β的選擇性比三碘甲狀腺原氨酸對(duì)THR-α的選擇性高28倍［36］。在NASH中，Resmetirom對(duì)THR-β的選擇性有助于由肝臟介導(dǎo)的甲狀腺激素的代謝，同時(shí)避免了通過(guò)THR-α介導(dǎo)的心臟和骨骼中過(guò)多的甲狀腺激素的不良影響。Resmetirom和其他甲狀腺激素類(lèi)似物可以降低肝臟甘油三酯、炎癥因子、纖維化標(biāo)志物以及ALT水平，并減少肝臟脂肪變性、脂質(zhì)過(guò)氧化［37］。在一項(xiàng)MAESTRO-NASH的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，52周時(shí)Resmetirom 80 mg、100 mg劑量組達(dá)到主要終點(diǎn)NASH癥狀消除且肝纖維化未惡化的比例分別為25.9%和29.9%，而安慰劑組這一比例僅為9.7%（Plt;0.001），此外，關(guān)鍵次要終點(diǎn)低密度脂蛋白膽固醇在內(nèi)的多種脂質(zhì)和脂蛋白指標(biāo)顯著下降［38］。該試驗(yàn)是首個(gè)在NASH患者中達(dá)到FDA提出的兩個(gè)主要終點(diǎn)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，因此，基于上述關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2024年3月15日批準(zhǔn)該藥物用于治療伴有中度至晚期肝纖維化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患者。這是FDA批準(zhǔn)的首款NASH治療藥物，成為該領(lǐng)域一項(xiàng)里程碑式的突破。

4.4.2 VK2809 VK2809是另一種THR-β選擇性激動(dòng)劑，對(duì)肝組織有特異性，具有良好的治療潛力。它屬于前藥家族，在體內(nèi)裂解并釋放強(qiáng)效甲狀腺素類(lèi)似物。為評(píng)估VK2809在原發(fā)性高膽固醇血癥和NAFLD患者中降低低密度脂蛋白膽固醇和肝臟脂肪含量的療效、安全性和耐受性，開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心且有安慰劑對(duì)照的Ⅱ期研究［39］，患者用藥12周，隨后停藥4周。結(jié)果顯示，每日使用5 mg VK2809的患者肝臟脂肪中位數(shù)減少53.8%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；使用VK2809的患者中，88%的病例在12周時(shí)顯示肝臟脂肪減少≥30%。在所有劑量組中，VK2809具有良好的安全性和耐受性，無(wú)不良反應(yīng)報(bào)告。

4.5胃腸激素（腸促胰島素）胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）-1是一種在食物攝入后由前腸釋放的腸道激素。GLP-1呈葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌而表現(xiàn)出降糖作用，還能延緩胃排空并抑制食欲，但其內(nèi)源性形式在體內(nèi)會(huì)被二肽基肽酶4迅速降解［40］。據(jù)報(bào)道［41］，NAFLD和NASH患者的GLP-1分泌受損，所以可以選擇GLP-1激動(dòng)劑治療NAFLD。司美格魯肽在治療NASH的Ⅱ期臨床中獲得積極結(jié)果，高劑量組中66.7%的患者NASH癥狀得到消除，但在改善患者肝纖維化方面與安慰劑組比較無(wú)明顯提高（5.8%vs 21.4%）［42］。在中國(guó)已啟動(dòng)司美格魯肽用于NASH的Ⅲ期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，其有望為NASH治療提供新手段。除司美格魯肽外，GLP-1藥物Retatrutide的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)［43］表明，83%的肥胖個(gè)體或超重成年患者接受Retatrutide治療，每周用藥1次，24周后體質(zhì)量減輕了至少15%。此外，48周后，患者的平均體質(zhì)量減輕了24.2%，同時(shí)，肝臟脂肪顯著減少，NASH相關(guān)生物標(biāo)志物顯著改善。目前的試驗(yàn)結(jié)果支持進(jìn)一步評(píng)估Retatrutide在NASH患者中的作用。

4.6細(xì)胞因子細(xì)胞因子是由體內(nèi)各種細(xì)胞（包括肝細(xì)胞）產(chǎn)生的細(xì)胞信號(hào)分子，是炎癥相關(guān)疾病的關(guān)鍵介質(zhì)。脂質(zhì)積聚及炎癥在NAFLD中至關(guān)重要，所以細(xì)胞因子可能通過(guò)刺激肝臟炎癥、脂肪變性、細(xì)胞凋亡和壞死，以及誘導(dǎo)纖維化等相關(guān)機(jī)制誘發(fā)NAFLD［44-45］。在NASH患者的脂肪組織和肝臟中觀察到腫瘤壞死因子α的mRNA過(guò)度表達(dá)［46］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1信號(hào)傳導(dǎo)可加重肝纖維化背景下的NASH［47］。Widjaja等［48］驗(yàn)證了通過(guò)基因或抗體介導(dǎo)的抑制白細(xì)胞介素11可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞損傷。因此，靶向上述細(xì)胞因子具有治療NASH的潛力。Cenicriviroc是一種位于肝星狀細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞上的趨化因子受體2型和5型的雙重拮抗劑，可以阻斷過(guò)度活躍的炎癥信號(hào)，并破壞激活的星狀細(xì)胞信號(hào)，從而靶向炎癥和纖維化，但最新的Ⅲ期臨床試驗(yàn)AURORA顯示，與安慰劑組比較，Cenicriviroc未表現(xiàn)出對(duì)成人NASH患者肝纖維化的明顯改善，僅證明該藥物在肝纖維化患者中是安全的，且耐受性良好［49］。關(guān)于細(xì)胞因子是否能夠用于NASH治療，還需要進(jìn)行大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)。

5小結(jié)與展望

目前，對(duì)NASH的基礎(chǔ)研究已取得了諸多突破性的進(jìn)展，除用調(diào)整飲食、體育鍛煉或減肥手術(shù)等方法予以治療外，纖維化患者應(yīng)在此基礎(chǔ)上考慮藥物治療。非糖尿病NASH患者的一線治療藥物是維生素E，而糖尿病NASH患者應(yīng)優(yōu)先使用格列酮類(lèi)、GLP-1受體激動(dòng)劑等。

NASH由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、缺少合適的動(dòng)物模型、肝活檢作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不能廣泛開(kāi)展等問(wèn)題限制了新藥研發(fā)和新治療手段的評(píng)估。但目前FDA已批準(zhǔn)1款THR-β激動(dòng)劑Resmetirom作為NASH的治療藥物，完成了里程碑式的突破，全球范圍內(nèi)亦有幾種治療NASH的創(chuàng)新藥物正在研發(fā)，進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，已初步展現(xiàn)出治療NASH的效果。新藥開(kāi)發(fā)不僅應(yīng)注重機(jī)制研究，在未來(lái)仍需開(kāi)展大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)，關(guān)注在不同類(lèi)型患者中的療效；醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)充分利用網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，了解相關(guān)信息及藥物進(jìn)展，為干預(yù)和治療NASH提供指導(dǎo)性意見(jiàn)，并加強(qiáng)公眾健康教育，使NASH的治療模式和潛在方法真正造福于人民。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李鳳負(fù)責(zé)資料分析與撰寫(xiě)論文并最終定稿；李茂微、王雨杉協(xié)助收集資料并修改論文。

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收稿日期：2024-02-21；錄用日期：2024-03-26

本文編輯：朱晶

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