血清sFasL、MR-proADM與重癥肺炎患兒病情進(jìn)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

［摘 要］目的 探討血清可溶性Fas配體（sFasL）、中區(qū)腎上腺髓質(zhì)素（MR-proADM）水平與重癥肺炎患兒病情進(jìn)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。方法 選取2020年9月至2023年9月期間于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院就診的112例重癥肺炎患兒作為研究對(duì)象，根據(jù)病情進(jìn)展將其分為重癥組（n＝72）和危重癥組（n＝40）；另選取同期健康兒童64例作為對(duì)照組。治療30天后，根據(jù)患兒的生存情況將其分為生存組（n＝89）與死亡組（n＝23）。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清sFasL、MR-proADM水平；Spearman相關(guān)分析sFasL、MR-proADM水平與肺炎嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分的相關(guān)性；多因素Logistic回歸分析重癥肺炎患兒死亡預(yù)后的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估血清sFasL、MR-proADM水平對(duì)重癥肺炎患兒死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 對(duì)照組、重癥組、危重癥組患兒血清sFasL、MR-proADM水平依次升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F值分別為234.738、181.025，P＜0.05）；與生存組相比，死亡組血清sFasL、MR-proADM水平升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為7.895、7.294，P＜0.05）；Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，sFasL水平與序貫性器官功能衰竭（SOFA）、CURB-65、肺炎嚴(yán)重指數(shù)（PSI）評(píng)分均為正相關(guān)關(guān)系（r值分別為0.467、0.482、0.546，P＜0.001），MR-proADM水平與SOFA、CURB-65、PSI評(píng)分也均為正相關(guān)關(guān)系（r值分別為0.623、0.541、0.578，P＜0.001）；Logistic回歸分析結(jié)果顯示降鈣素酶（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、sFasL、MR-proADM水平升高均為重癥肺炎患兒預(yù)后死亡的危險(xiǎn)因素（OR值分別為1.722、1.648、1.931、1.873，P＜0.05）；ROC曲線結(jié)果顯示，血清sFasL、MR-proADM水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)患兒預(yù)后死亡的曲線下面積（AUC）分別為0.830、0.800、0.935，且二者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值較高（Z值分別為2.088、2.066，P＜0.05）。結(jié)論 血清sFasL、MR-proADM水平與重癥肺炎患兒病情進(jìn)展密切相關(guān)，且聯(lián)合預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸的價(jià)值較高。

［關(guān)鍵詞］可溶性Fas配體；中區(qū)腎上腺髓質(zhì)素；重癥肺炎患兒；病情進(jìn)展；預(yù)后轉(zhuǎn)歸

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.03.010

［中圖分類號(hào)］R179""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2025）03-0066-06

The association between serum sFasL and MR-proADM and disease progression and

prognosis in children with severe pneumonia

QIN Yingchao，LU Lijuan，ZHANG Xiaoying

（Department of Pediatrics，Shanghai Ninth People’s Hospital，Shanghai JiaoTong

University School of Medicine，Shanghai 201900，China）

［Abstract］ Objective To investigate the relationship between serum levels of soluble Fas ligand （sFasL） and mid-regional proadrenomedullin （MR-proADM） and disease progression and prognosis in children with severe pneumonia. Methods A total of 112 children with severe pneumonia who were admitted to Shanghai Ninth People’s Hospital of Shanghai JiaoTong University School of Medicine from September 2020 to September 2023 were enrolled as the study subjects，and they were divided into severe group （n＝72） and critical group （n＝40） according to the progression of their disease.In addition，64 healthy children were selected as the control group.After 30 days of treatment，the children were divided into survival group （n＝89） and death group （n＝23） according to their survival.Enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect serum levels of sFasL and MR-proADM.Spearman correlation analysis analyzed the correlation between sFasL，MR-proADM levels and pneumonia severity index scores.Multivariate logistic regression analysis was performed to analyze the influencing factors of the prognosis of death in children with severe pneumonia.The receiver operating characteristic （ROC） curve evaluated the predictive value of serum sFasL and MR-proADM levels in children with severe pneumonia. Results Serum sFasL and MR-proADM levels of children in the control，severe，and critically ill groups were sequentially increased，and the difference was statistically significant （F-values were 234.738 and 181.025，respectively，P＜0.05）.Compared with the survival group，the serum sFasL and MR-proADM levels in the death group were obviously higher，and the difference was statistically significant （t-values were 7.895 and 7.294，respectively，P＜0.05）.The results of Spearman correlation analysis showed that the level of sFasL was positively correlated with the scores of sequential organ failure （SOFA），CURB-65 and pneumonia severity index （PSI） （r-values were 0.467，0.482，0.546，respectively，P＜0.001），the MR-proADM level was positively correlated with SOFA，CURB-65，and PSI scores （r-values were 0.623，0.541，0.578，respectively，P＜0.001）.Logistic regression analysis showed that elevated levels of procalcitoninogen （PCT） ，C-reactive protein （CRP），sFasL and MR-proADM were all risk factors for death in children with severe pneumonia （OR values were 1.722，1.648，1.931 and 1.873，respectively，P＜0.05）.The results of ROC curve showed that the area under the curve （AUC） of serum sFasL and MR-proADM levels in predicting prognostic death of children alone and in combination were 0.830，0.800 and 0.935，respectively，and the combined predictive value of the two was higher （Z-values were 2.088 and 2.066，respectively，P＜0.05）. Conclusion Serum sFasL and MR-proADM levels were closely related to the progression of severe pneumonia，and the value of joint prediction of prognosis in children with severe pneumonia was higher.

［Key words］ "soluble Fas ligand;mid-regional proadrenomedullin;children with severe pneumonia;disease progression;prognostic outcome

肺炎是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，普通肺炎治療后通常會(huì)痊愈，而重癥肺炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且易引發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其對(duì)免疫力低下的兒童而言，重癥肺炎的致死率明顯提高^［1］。目前，關(guān)于臨床治療小兒重癥肺炎的研究已取得較大進(jìn)展，然而其病情發(fā)展較快，許多危重癥患兒往往在治療過(guò)程中死亡，因此，探尋能高效評(píng)估重癥肺炎病情發(fā)展和預(yù)后的生物標(biāo)志物，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，是當(dāng)前預(yù)防小兒重癥肺炎死亡的關(guān)鍵^［2］。可溶性Fas配體（soluble Fas ligand，sFasL）是FasL的可溶性形式，主要通過(guò)結(jié)合Fas受體并介導(dǎo)相關(guān)信號(hào)通路，在細(xì)胞凋亡、免疫應(yīng)答等進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用^［3］。研究表明，慢性炎癥、氧化應(yīng)激、病毒感染和免疫功能紊亂均會(huì)增加人體血清sFasL水平，而以上病理過(guò)程與肺部相關(guān)疾病密切相關(guān)^［4］。中區(qū)腎上腺髓質(zhì)素（mid-regional proadrenomedullin，MR-proADM）是一種血管活性肽，研究已證實(shí)其與急性呼吸困難、急性肺栓塞及其他終末期肺部疾病的缺氧和炎癥有關(guān)，并在血清中過(guò)表達(dá)，因而被認(rèn)為是一種重要的診斷和預(yù)后標(biāo)志物^［5］。目前有關(guān)sFasL、MR-proADM在小兒重癥肺炎的相關(guān)研究較少，因此本研究主要探究血清sFasL、MR-proADM水平與重癥肺炎患兒病情發(fā)展及其預(yù)后關(guān)系，以期為臨床重癥肺炎病情評(píng)估及其治療等研究提供一定理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2020年9月至2023年9月期間于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院就診的112例重癥肺炎患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒經(jīng)臨床診斷確診，符合重癥肺炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)^［6］；②均需行機(jī)械通氣治療；③呼吸頻率≥30次/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病理因素導(dǎo)致意識(shí)障礙者；②合并血液、免疫功能障礙者；③有其他呼吸系統(tǒng)疾病者。

根據(jù)患兒病情進(jìn)展將其分為重癥組（72例）和危重癥組（40例），其中重癥組男性37例、女性35例，年齡7個(gè)月～9歲，平均（4.57±0.63）歲，患兒伴有胸腔積液、轉(zhuǎn)移性感染、肺膿腫，表現(xiàn)輕度膿毒癥癥狀；危重癥組男性22例、女性18例，年齡6個(gè)月～9歲，平均（4.59±0.64）歲，患兒均出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥及休克癥狀^［2］。另選取同期健康兒童64例作為對(duì)照組，其中男性33例、女性31例，年齡6個(gè)月～8歲，平均（4.61±0.68）歲。三組兒童年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有研究對(duì)象均知情同意，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2020-K-46）。

1.2研究方法

1.2.1重癥肺炎相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及血清sFasL、MR-proADM水平檢測(cè)

采集所有兒童晨起空腹靜脈血5 mL，分為兩份，其中一份直接采用BC-7500血細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）用于白細(xì)胞（white blood cell，WBC）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）的檢測(cè)；另一份室溫靜置4h，待析出血清后于4℃，3 000r/min離心15 min，收集上清，轉(zhuǎn)至-20℃保存待測(cè)。根據(jù)酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測(cè)步驟，加入待測(cè)血清及相應(yīng)抗體，待反應(yīng)終止，采用C16200型全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)Bio-Rad公司）測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitoninogen，PCT）、sFasL和MR-proADM水平。

1.2.2重癥肺炎患兒肺炎嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分及分組

采用序貫性器官功能衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分、CURB-65評(píng)分、肺炎嚴(yán)重指數(shù)（pneumonia severity index，PSI）評(píng)分評(píng)估患兒重癥肺炎嚴(yán)重程度，其中SOFA評(píng)分包括凝血功能、心血管系統(tǒng)、肝臟和腎臟功能等6部分，每部分0～4分，總分越高，器官功能障礙越嚴(yán)重；CURB-65評(píng)分包括收縮壓＜90 mmHg、呼吸頻率≥30次/min、BUN＞7mmol/L等5項(xiàng)，每項(xiàng)0～1分，總分越高，病情越嚴(yán)重；PSI評(píng)分包括合并癥、體征、胸部影像等20項(xiàng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)層級(jí)：低危＜90分、中危91～130分、高危＞130分，分值越高死亡風(fēng)險(xiǎn)越高^［7］。將PSI評(píng)分≤130分的72例患兒納入重癥組，PSI評(píng)分＞130分的40例患兒納入危重癥組；治療30天后，根據(jù)患兒生存結(jié)局將其分為生存組（n＝89）和死亡組（n＝23）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，兩組間行t檢驗(yàn)，多組間行F檢驗(yàn)；采用Spearman法分析血清sFasL、MR-proADM水平與肺炎嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分的相關(guān)性；多因素Logistic回歸分析血清sFasL、MR-proADM對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后的影響；繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）評(píng)估血清sFasL、MR-proADM水平對(duì)重癥肺炎患兒死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組血清sFasL、MR-proADM水平比較

對(duì)照組、重癥組、危重癥組患兒血清sFasL、MR-proADM水平依次升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F值分別為234.738、181.025，P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2生存組和死亡組患兒臨床資料比較

與生存組比較，死亡組患兒SOFA評(píng)分、CURB-65評(píng)分、PSI評(píng)分、CRP和PCT水平較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值介于3.128～18.885之間，P＜0.05），其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3生存組和死亡組患兒血清sFasL、MR-proADM水平比較

與生存組相比，死亡組血清sFasL、MR-proADM水平升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為7.895、7.294，P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4重癥肺炎患兒血清sFasL、MR-proADM水平與肺炎嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，sFasL水平與SOFA、CURB-65、PSI評(píng)分均為正相關(guān)關(guān)系（r值分別為0.467、0.482、0.546，P＜0.001），MR-proADM水平與SOFA、 CURB-65、 PSI評(píng)分也均為正相關(guān)關(guān)系（r值分別為0.623、0.541、0.578，P＜0.001），見(jiàn)表4。

2.5多因素Logistic分析重癥肺炎患兒預(yù)后死亡的影響因素

以重癥肺炎患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況為因變量（死亡＝1，生存＝0），以PCT、CRP、sFasL、MR-proADM水平（實(shí)測(cè)值）為自變量，行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示PCT、CRP、sFasL、MR-proADM水平升高均為重癥肺炎患兒預(yù)后死亡的危險(xiǎn)因素（OR值分別為1.722、1.648、1.931、1.873，P＜0.05），見(jiàn)表5。

2.6血清sFasL、MR-proADM水平對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制ROC曲線評(píng)估sFasL、MR-proADM水平對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果顯示，血清sFasL、MR-proADM水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)患兒預(yù)后死亡的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.830、0.800、0.935，且二者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值較高（Z值分別為2.088、2.066，P＜0.05），見(jiàn)表6和圖1。

3討論

3.1小兒重癥肺炎研究現(xiàn)狀及診斷

重癥肺炎不僅會(huì)導(dǎo)致肺部功能受損，還會(huì)引發(fā)一系列并發(fā)癥及全身性炎癥反應(yīng)，這些反應(yīng)可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致肝、腎等重要臟器出現(xiàn)功能損傷。臟器是機(jī)體行使正常生理功能的根本，而臟器損傷通常是不可逆的，且多數(shù)危重癥患兒常伴有膿毒癥，這也是重癥肺炎病死率居高不下的重要原因^［8］。目前，臨床上主要通過(guò)SOFA評(píng)分、CURB-65評(píng)分、PSI評(píng)分等評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估重癥肺炎的死亡風(fēng)險(xiǎn)，以及通過(guò)檢測(cè)CRP、PCT等炎癥因子來(lái)診斷重癥肺炎是否并發(fā)膿毒癥，但各評(píng)分受年齡、基礎(chǔ)病等因素的影響，存在一定的局限性。另有研究表明，CRP、PCT評(píng)估肺炎患者預(yù)后的特異性較低^［3，9］。因此，尋找其他有效評(píng)估重癥肺炎患兒病情發(fā)展及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)至關(guān)重要。

3.2 sFasL與小兒重癥肺炎病情程度相關(guān)

FasL是一種細(xì)胞表面跨膜蛋白，其與Fas結(jié)合組成的Fas/FasL信號(hào)通路已被證實(shí)在人類及動(dòng)物相關(guān)的急性肺損傷的病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，而sFasL是FasL的可溶性形式，可錨定于肺泡上皮細(xì)胞，并通過(guò)形成同源三聚體激活Fas，從而觸發(fā)相關(guān)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞凋亡和促炎因子釋放等作用^［10］。研究表明，在急性呼吸窘迫綜合征模型小鼠中，肺Fas/FasL通路的激活會(huì)破壞肺泡細(xì)胞緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肺泡間隙蛋白質(zhì)通透性增加，進(jìn)而使蛋白積液聚集到肺泡和間質(zhì)中，引發(fā)肺水腫^［11］。邢靜等^［12］研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者血清中sFasL水平明顯升高，且其水平與機(jī)體感染程度呈正相關(guān)，對(duì)評(píng)估膿毒癥患兒預(yù)后具有較高價(jià)值。另有研究報(bào)道，sFas/sFasL可激活NF-кB促炎信號(hào)通路，從而導(dǎo)致呼吸道疾病患者呼吸道炎癥反應(yīng)加劇，加重呼吸道黏膜損傷，而呼吸道損傷、肺水腫等臨床癥狀嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致膿毒癥，因而推測(cè)sFasL在小兒重癥肺炎中同樣發(fā)揮著重要作用^［13-14］。在本研究中，重癥肺炎患兒血清sFasL水平明顯升高，且危重癥組患兒血清sFasL水平明顯高于重癥組；進(jìn)一步分析其水平與肺炎嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，患兒血清sFasL水平越高，病情嚴(yán)重程度也越高，表明sFasL參與了重癥肺炎的發(fā)展過(guò)程。

3.3 MR-proADM與小兒病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)

MR-proADM是ADM的非活動(dòng)前體物質(zhì)，ADM是一種血管舒張肽，由肺、心臟和胃腸道等器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞合成釋放，具有利鈉、利尿等積極作用，且ADM作為激素能促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子釋放并積極參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生，因而在許多自身免疫性疾病患者中，血清MR-proADM水平均會(huì)明顯升高^［15］。Cameli等^［16］研究表明，由COVID-1冠狀病毒導(dǎo)致的重癥肺炎、呼吸衰竭及多器官衰竭患者中，其血清MR-proADM水平均明顯升高，其機(jī)制可能是由于肺部遭受感染，ADM被大量合成分泌，并激活其他免疫細(xì)胞分泌抗炎因子，從而使肺部免疫細(xì)胞和滲出液大量積累，導(dǎo)致肺功能障礙，患者缺氧、炎癥反應(yīng)加重，影響其他臟器損傷。另有相關(guān)研究報(bào)道，在小兒發(fā)熱性下呼吸道感染、膿毒癥及感染性休克患者中，均檢測(cè)到血清MR-proADM水平升高，并與APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分相關(guān)，且研究認(rèn)為在評(píng)估膿毒癥休克患者死亡風(fēng)險(xiǎn)中，檢測(cè)血清MR-proADM水平可能是SOFA評(píng)分的良好替代方案^［17-18］。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患兒血清MR-proADM水平明顯升高，并與SOFA評(píng)分及其他評(píng)分明顯相關(guān)，與以往研究結(jié)果相似，說(shuō)明血清MR-proADM水平與急性炎癥及危重癥疾病的發(fā)展密切相關(guān)^［17］。

3.4 sFasL和MR-proADM聯(lián)合對(duì)小兒重癥肺炎的預(yù)后評(píng)估價(jià)值

本研究發(fā)現(xiàn)，在重癥肺炎患兒中，死亡組患兒血清的sFasL、MR-proADM水平均明顯高于生存組，且其水平升高均為重癥肺炎患兒預(yù)后死亡的危險(xiǎn)因素，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)患兒預(yù)后死亡的AUC為0.935，敏感度為91.30%，說(shuō)明sFasL和MR-proADM可能作為評(píng)估重癥肺炎患兒預(yù)后的血清標(biāo)志物。

綜上所述，本研究重癥肺炎患兒血清sFasL和MR-proADM水平均明顯升高，且水平越高，患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)重癥肺炎患兒預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。后續(xù)團(tuán)隊(duì)將對(duì)sFasL和MR-proADM在小兒重癥肺炎發(fā)生發(fā)展中的具體作用機(jī)制進(jìn)行深入研究。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：史瑞明］

［中文編輯：郭樂(lè)倩；英文編輯：李曉雪］