飽和含砷碳?xì)浠衔锏暮铣膳c鑒定

摘要 脂溶態(tài)砷化合物是一類在環(huán)境和食物鏈中廣泛存在的含砷有機(jī)化合物，但目前缺少脂溶態(tài)砷化合物的標(biāo)準(zhǔn)品，這是有機(jī)砷化合物分析檢測(cè)和毒理學(xué)研究的瓶頸問(wèn)題之一。本研究以二甲基胂酸、KI、NaOH和4 種溴代烷烴（1-溴十四烷、1-溴十五烷、1-溴十六烷和1-溴十八烷）為原料，采用化學(xué)法通過(guò)三步反應(yīng)成功合成了4 種飽和含砷碳?xì)浠衔顰sHC 318、AsHC 332、AsHC 346 和AsHC 374（數(shù)字為相對(duì)分子質(zhì)量），并利用核磁共振氫譜（1H NMR）、核磁共振碳譜（13C NMR）和高分辨質(zhì)譜（HR-MS）對(duì)這4 種化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定。本方法的產(chǎn)物合成產(chǎn)率為8%～10%，合成的化合物可用于后續(xù)含砷碳?xì)浠衔锏亩拘栽u(píng)價(jià)，以研究含砷碳?xì)浠衔锏亩拘孕?yīng)和作用機(jī)制。本研究為含砷碳?xì)浠衔锏暮铣商峁┝诵路椒?，也為后續(xù)含砷碳?xì)浠衔锏亩纠韺W(xué)研究提供了原料。

關(guān)鍵詞 脂溶態(tài)砷化合物；合成；核磁共振；高分辨率質(zhì)譜

砷是一種類金屬，被國(guó)際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer， IARC）確定為1 類致癌物，砷中毒會(huì)對(duì)人體健康造成多種損害[1]。砷化合物包括無(wú)機(jī)砷化合物和有機(jī)砷化合物， 其中，有機(jī)砷化合物根據(jù)其溶解性可分為水溶性有機(jī)砷化合物和脂溶性有機(jī)砷化合物，后者也稱為脂溶態(tài)砷化合物。1928 年， Sadolin[2]首次提出脂溶態(tài)砷化合物的概念；1968 年， Lunde 等[3]首次報(bào)道了魚(yú)和藻類中存在脂溶態(tài)砷化合物，但其結(jié)構(gòu)不明確。直到1988 年， Morita 等[4]才首次對(duì)一種脂溶態(tài)砷化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定，發(fā)現(xiàn)其包含磷脂，并將其命名為AsPL 958。2008 年， Taleshi[5]和Rumpler[6]等在魚(yú)油中發(fā)現(xiàn)不以磷脂為基礎(chǔ)的脂溶態(tài)砷化合物，這些化合物中的砷直接與長(zhǎng)鏈脂肪酸或碳?xì)浠衔锝Y(jié)合。目前，根據(jù)脂溶態(tài)砷化合物的形態(tài)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可將其分為3 類：含砷碳?xì)浠衔铮ˋrsenic-containinghydrocarbons， AsHCs）[5，7]、含砷脂肪酸（Arsenic-containing fatty acids， AsFAs）[8-9]和含砷磷脂（Arseniccontainingphospholipids， AsPLs）[10-12]。

脂溶態(tài)砷化合物在海洋環(huán)境中普遍存在， Heal 等[13]發(fā)現(xiàn)海洋中的砷濃度為15～42 pmol/L，其中，脂溶態(tài)砷化合物占7%～20%。此外，脂溶態(tài)砷化合物在海洋生物體內(nèi)含量豐富。Tibon 等[14]發(fā)現(xiàn)甲殼類動(dòng)物中脂溶態(tài)砷化合物含量約占總砷含量的20%，魚(yú)類中脂溶態(tài)砷化合物含量約占總砷含量的35%。金槍魚(yú)[15]和鱈魚(yú)[7，16]等一些可食用魚(yú)和魚(yú)油[5，17]中也含有脂溶態(tài)砷化合物，且含量更高，如毛鱗魚(yú)油中3 種AsHCs 含量占總砷含量的70%及以上[5]。此外，烹飪加工方式并不會(huì)改變常見(jiàn)海鮮產(chǎn)品中脂溶態(tài)砷化合物的形態(tài)結(jié)構(gòu)[18]，但對(duì)其含量有一定影響，有些加工方式使產(chǎn)品中總砷含量比原料高至少1000 ng/g[19]。

砷的毒性與其形態(tài)結(jié)構(gòu)相關(guān)[20]，總體而言，有機(jī)砷毒性小于無(wú)機(jī)砷，尤其是脂溶態(tài)砷化合物，通常認(rèn)為其無(wú)毒[21-23]。目前已鑒定了300 種天然有機(jī)砷化合物，但仍未明確其毒性大小和毒作用機(jī)制[24]。隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的發(fā)展，已有研究表明脂溶態(tài)砷化合物在HepG2 中具有細(xì)胞毒性[25-26]，有穿越血腦屏障并在腦組織中積累的能力[27]，以及潛在的神經(jīng)毒性[28]。此外，脂溶態(tài)砷化合物還可以在腸道中蓄積，對(duì)腸道微生物產(chǎn)生不利影響，危害人體健康[29-30]。研究表明， 3 種形態(tài)脂溶態(tài)砷化合物的毒性排序?yàn)锳sHCsgt;AsFAsgt;AsPLs，對(duì)于AsHCs 而言，其側(cè)鏈越短，分子量越小，毒性越大[31]。

目前尚無(wú)脂溶態(tài)砷化合物的標(biāo)準(zhǔn)品。本研究通過(guò)化學(xué)方法合成了4 種含砷碳?xì)浠衔顰sHC 318、AsHC 332、AsHC 346 和AsHC 374（數(shù)字為相對(duì)分子質(zhì)量），并利用核磁共振（NMR）和高分辨率質(zhì)譜（HR-MS）進(jìn)行鑒定，結(jié)果表明成功合成了這4 種含砷碳?xì)浠衔铮a(chǎn)率為8%～10%。與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，雖然本方法合成產(chǎn)率略低，但合成時(shí)間明顯縮短。本研究建立了含砷碳?xì)浠衔锏暮铣尚路椒?，為含砷碳?xì)浠衔飿?biāo)準(zhǔn)品的合成提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，也為后續(xù)含砷碳?xì)浠衔锏亩纠韺W(xué)研究提供了原料來(lái)源，從而可為海產(chǎn)品中有機(jī)砷化合物的安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供參考。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Avance NEO 400MHz 核磁共振儀（德國(guó)Bruker 公司）；qtof6550 型高分辨率質(zhì)譜儀（美國(guó)Agilent 公司）；Milli-Q 純水儀（美國(guó)Millipore 公司）。

二甲基胂酸（≥98%）、KI（99%）、NaHSO3（≥58.5%（SO2））、1-溴十八烷（≥97%）和NaOH（≥98%）（美國(guó)Sigma-Aldrich 公司）；1-溴十四烷（98%）和1-溴十六烷（97%）（上海麥克林生化科技股份有限公司）；1-溴十五烷（gt;98%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；無(wú)水Na2SO4、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和乙醇（分析純，廣東光華科技股份有限公司）；濃HCl、乙醚和硅膠（分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。實(shí)驗(yàn)用水為超純水（18.2 MΩ·cm）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 脂溶態(tài)砷化合物的合成

（1）制備二甲基碘化胂（Dimethyliodoarsine， IDA） 參考文獻(xiàn)[9]的方法，利用二甲基胂酸與NaHSO3、HCl 和KI 發(fā)生還原反應(yīng)和取代反應(yīng)得到IDA；（2）制備雙（二甲基胂）氧化物（Bis（dimethylarsenic）oxide，BDMAO） IDA 與NaOH 在一定條件下發(fā)生取代反應(yīng)得到BDMAO；（3）合成對(duì)應(yīng)脂溶態(tài)砷化合物采用文獻(xiàn)[32]的方法， BDMAO 在一定條件下先發(fā)生氧化分解，再與溴代烷烴發(fā)生取代反應(yīng)加入碳鏈，從而合成對(duì)應(yīng)的脂溶態(tài)砷化合物，其分子量大小取決于溴代烷烴的側(cè)鏈長(zhǎng)度。本研究通過(guò)加入1-溴十四烷、1-溴十五烷、1-溴十六烷和1-溴十八烷分別合成了AsHC 318、AsHC 332、AsHC 346 和AsHC 374 這4 種脂溶態(tài)砷化合物。上述3 步反應(yīng)流程如圖1 所示。將所得產(chǎn)物過(guò)硅膠柱，分離純化得到白色粉末，通過(guò)NMR 和HR-MS 進(jìn)行鑒定。

1.2.2 IDA 的制備

IDA 的制備參考文獻(xiàn)[9]的方法并稍作改進(jìn)。準(zhǔn)確稱取2.0 g DMA、6.6 g KI 和1.0 g NaHSO3 于平底三頸燒瓶中，加入8 mL 超純水?dāng)嚢杈鶆?，然后快速加?0 mL 濃HCl，室溫下磁力攪拌反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束后，將溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入40 mL 二氯甲烷和60 mL 水，搖勻直至無(wú)顆粒存在。在此過(guò)程中，可觀察到溶液先變?yōu)榧t棕色，再變?yōu)辄S色，最后變成澄清的淺黃色，并出現(xiàn)分層現(xiàn)象。收集有機(jī)層（淺黃色層），用無(wú)水Na2SO4 干燥，旋蒸濃縮至約1 mL。

1.2.3 BDMAO 的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)和冰水浴條件下，向平底三頸燒瓶中加入5 mL 10 mol/L 的NaOH 溶液，并緩慢加入制得的1 mL IDA，不斷攪拌下反應(yīng)15 min，此時(shí)溶液出現(xiàn)分層現(xiàn)象， BDMAO 位于溶液的上層。

1.2.4 含砷碳?xì)浠衔锏暮铣?/p>

將BDMAO 置于平底三頸燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下加入5 mmol 對(duì)應(yīng)溴代烷烴和10 mL 無(wú)水乙醇，80 ℃下攪拌回流12 h。溶液冷卻至室溫后，先加入50 mL 水，再加入50 mL 乙醚，混勻后靜置，待溶液出現(xiàn)分層現(xiàn)象，取下層（水層）用6 mol/L HCl 中和，再加入50 mL 二氯甲烷充分混勻，靜置后溶液再次出現(xiàn)分層現(xiàn)象，取下層（有機(jī)層）旋蒸，得到粗產(chǎn)物，過(guò)硅膠柱分離純化。在過(guò)硅膠柱分離純化的過(guò)程中，采用100～200 目硅膠（粒徑74～154 μm）拌樣，其質(zhì)量是粗產(chǎn)物的1.2～1.5 倍；采用300 目硅膠（粒徑48 μm）裝柱，其質(zhì)量是粗產(chǎn)物的25～30 倍。裝柱及上樣完畢后，采用乙酸乙酯-甲醇進(jìn)行梯度洗脫，其體積為裝柱體積的3 倍，洗脫液乙酸乙酯濃度由100%（V/V）逐漸降低至80%、60%、40%、20%，直至100% 甲醇，洗脫液經(jīng)旋蒸氮吹得到白色粉末，即為對(duì)應(yīng)的AsHCs。利用公式（1）計(jì)算產(chǎn)率（Y）：

Y （%） = ma / （Ma × 5） × 100 （1）

其中， ma 為實(shí)際對(duì)應(yīng)的AsHCs 的質(zhì)量；Ma 為對(duì)應(yīng)AsHCs 的摩爾質(zhì)量；5 為理論上對(duì)應(yīng)的AsHCs 物質(zhì)加入量（5 mmol）。

1.2.5 數(shù)據(jù)處理

采用Mestrenova 軟件對(duì)核磁譜圖進(jìn)行峰位歸屬，采用KingDraw 軟件對(duì)所分析結(jié)構(gòu)式進(jìn)行繪制。

2 結(jié)果與討論

2.1 AsHC 318 的合成與鑒定

AsHC 318 的分子量為318，對(duì)應(yīng)的側(cè)鏈為—（CH2）13—CH3。因此，如圖1 所示，第三步反應(yīng)是BDMAO 與溴代烷烴發(fā)生加入碳鏈的取代反應(yīng)，得到的產(chǎn)物的分子量取決于加入的溴代烷烴的側(cè)鏈長(zhǎng)度。在1.2.4 節(jié)的反應(yīng)中，選擇加入的溴代烷烴為1-溴十四烷，加入量為5 mmol，即1.39 mL，過(guò)柱后，洗脫液經(jīng)旋蒸氮吹得到152 mg 白色粉末，計(jì)算得出產(chǎn)率為9.6%。對(duì)此白色粉末進(jìn)行NMR 和HR-MS 分析，核磁共振氫譜（1H NMR）與核磁共振碳譜（13C NMR）的譜圖見(jiàn)圖2， HR-MS 譜圖見(jiàn)圖3。

1H NMR 和13C NMR 譜的氘代溶劑為氘代甲醇。在圖2A 中， 4.92 ppm 處為水峰， 3.31 ppm 處為溶劑峰， 0 ppm 處為TMS 峰；在圖2B 中， 49.00 ppm 處為溶劑峰。1H NMR（400 MHz， MeOD） δ 2.37～2.28 （m，2H，—As—CH2）， 1.87（s， 6H，—As（CH3）2）， 1.80～1.66（m， 2H，—CH2）， 1.50～1.20（m， 22H， 11—CH2），0.90 （t， J=6.7 Hz， 3H，—CH3）；13C NMR （101 MHz， MeOD） δ 49.64， 49.42， 49.21， 49.00， 48.79， 48.57，48.36， 33.06， 32.91， 30.75， 30.47， 23.73， 14.45。譜圖符合預(yù)期AsHC 318 的結(jié)構(gòu)。HR-MS 譜圖如圖3所示，[（C16H35OAs）+H]+ 為1個(gè)AsHC 318分子產(chǎn)生的單電荷離子，即m/z 319.1987；[2（C16H35OAs）+H]+為2 個(gè)AsHC 318 分子產(chǎn)生的單電荷離子，即m/z 637.4013，與理論值m/z 319.1857 和637.3714 基本吻合。因此，核磁共振和質(zhì)譜表征結(jié)果證明成功合成了AsHC 318；同時(shí)，核磁共振和質(zhì)譜譜圖中雜峰較少，說(shuō)明合成的AsHC 318 純度相對(duì)較高。

2.2 AsHC 332 的合成與鑒定

AsHC 332 的分子量為332，與AsHC 318 相同，本研究制得的含砷碳?xì)浠衔锏姆肿恿咳Q于加入的溴代烷烴的側(cè)鏈長(zhǎng)度。在1.2.4 節(jié)的反應(yīng)中，選擇加入的溴代烷烴為1-溴十五烷，加入量為5 mmol，即1.47 mL，過(guò)柱后，洗脫液經(jīng)旋蒸氮吹得到173 mg 白色粉末，計(jì)算得出產(chǎn)率為10.4%。對(duì)該白色粉末進(jìn)行NMR 和HR-MS 分析， 1H NMR 和13C NMR 譜圖見(jiàn)圖4， HR-MS 譜圖見(jiàn)圖5。

1H NMR 和13C NMR 譜的氘代溶劑為氘代甲醇。在圖4A 中， 4.89 ppm 處為水峰， 3.31 ppm 處為溶劑峰， 0 ppm 處為TMS 峰；在圖4B 中， 49.00 ppm 處的峰為溶劑峰。1H NMR （400 MHz， MeOD） δ 2.1（m， 2H，—As—CH2）， 1.7 （s， 6H，—As（CH3）2）， 1.6 （m， 2H，—CH2）， 1.2～1.5（m， 24H， 12—CH2），0.90（t， J=6.7 Hz， 3H，—CH3）；13C NMR（101 MHz， MeOD） δ 33.09， 32.94， 31.92， 31.72， 31.58， 30.81，30.78， 30.53， 30.49， 30.15， 30.10， 23.75， 23.11， 22.85， 14.47， 14.16， 13.60。核磁譜圖符合預(yù)期AsHC332 的結(jié)構(gòu)。在圖5 中，[（C17H37OAs）+H]+ 為1 個(gè)AsHC 332 分子產(chǎn)生的單電荷離子，即m/z 333.2187；[2（C17H37OAs）+H]+為2 個(gè)AsHC 332 分子產(chǎn)生的單電荷離子，即m/z 665.4335，與理論值m/z 333.206 和665.412 基本吻合。上述核磁共振和質(zhì)譜表征結(jié)果證明成功合成了AsHC 332，并且合成的AsHC 332 純度較高。

2.3 AsHC 346 的合成與鑒定

AsHC 346 的分子量為346，在1.2.4 節(jié)的反應(yīng)中，選擇加入的溴代烷烴為1-溴十六烷，加入的量為5 mmol，即1.58 mL，過(guò)柱后，洗脫液經(jīng)旋蒸氮吹得到136 mg 白色粉末，計(jì)算得產(chǎn)率為7.9%。對(duì)該白色粉末進(jìn)行NMR 和HR-MS 分析， 1H NMR 和13C NMR 譜圖見(jiàn)圖6， HR-MS 譜圖見(jiàn)圖7。

1H NMR 和13C NMR 的氘代溶劑為氘代甲醇。在圖6A 中， 4.84 ppm 處的峰為水峰， 3.31 ppm 處為溶劑峰， 0 ppm 處為TMS 峰；在圖6B 中， 49.00 ppm 處為溶劑峰。1H NMR （400 MHz， MeOD） δ 2.1 （m， 2H，—As—CH2）， 1.7 （s， 6H，—As（CH3）2）， 1.6 （m， 2H，—CH2）， 1.2～1.5 （m， 26H， 13—CH2）， 0.90（t， J=6.7 Hz，3H，—CH3）；13C NMR（101 MHz， MeOD） δ 33.03， 31.87， 31.74， 30.75， 30.73， 30.71， 30.70， 30.66，30.48， 30.43， 30.10， 23.70， 23.09， 22.91， 14.44， 13.66。核磁共振譜圖符合預(yù)期AsHC 346 的結(jié)構(gòu)。在圖7中，[（C18H39OAs）+H]+ 為1 個(gè)AsHC 346 分子產(chǎn)生的單電荷離子，即m/z 347.2349；[2（C18H39OAs）+H]+為2 個(gè)AsHC 346 分子產(chǎn)生的單電荷離子，即m/z 693.4733，與理論值即m/z 347.2217 和693.4434 基本吻合。上述結(jié)果表明成功合成了AsHC 346，且純度較好。

2.4 AsHC 374 的合成與鑒定

AsHC 374 的分子量為374，在1.2.4 節(jié)的反應(yīng)中，選擇加入的溴代烷烴為1-溴十八烷，加入的量為5 mmol，即1.7 g，過(guò)柱后，洗脫液經(jīng)旋蒸氮吹得到162 mg 白色粉末，計(jì)算得產(chǎn)率為7.9%。對(duì)該白色粉末進(jìn)行NMR 和HR-MS 分析， 1H NMR 和13C NMR 譜圖見(jiàn)圖8， HR-MS 譜圖見(jiàn)圖9。

在圖8A 中， 4.88 ppm 處為水峰， 3.31 ppm 處為溶劑氘代甲醇峰， 0 ppm 處為TMS 峰；在圖8B 中，49.00 ppm 處為溶劑氘代甲醇的峰。1H NMR（400 MHz， MeOD） δ 2.1 （m， 2H，—As—CH2）， 1.7（s， 6H，—As（CH3）2）， 1.6（m， 2H，—CH2）， 1.2～1.5（m， 30H， 15—CH2）， 0.90（t， J=6.7 Hz， 3H，—CH3）；13C NMR（101 MHz， MeOD） δ 33.09， 32.94， 31.92， 31.73， 31.58， 30.79， 30.77， 30.75， 30.71， 30.68， 30.52， 30.49，30.15， 30.10， 23.75， 23.11， 22.85， 14.46， 14.16， 13.61。核磁共振表征譜圖符合預(yù)期AsHC 374的結(jié)構(gòu)。在圖9中，[（C20H43OAs）+H]+ 為1個(gè)AsHC 374分子產(chǎn)生的單電荷離子，即m/z 375.2663；[2（C20H43OAs）+H]+為2 個(gè)AsHC 374 分子產(chǎn)生的單電荷離子，即m/z 749.5359，與理論值m/z 375.253 和749.506 基本吻合。上述結(jié)果表明成功制備了AsHC 374，且純度較好。

2.5 本方法的特點(diǎn)

通過(guò)化學(xué)法三步反應(yīng)合成了4 種含砷碳?xì)浠衔顰sHC 318、AsHC 332、AsHC 346 和AsHC 374，采用硅膠柱分離純化得到純品。與文獻(xiàn)[32]相比，本研究自制碘化二甲砷而非直接購(gòu)買昂貴的標(biāo)準(zhǔn)品，具有簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)；在第三步反應(yīng)過(guò)程中，反應(yīng)條件溫和，不涉及金屬鈉單質(zhì)，提高了實(shí)驗(yàn)的安全性。碘化二甲砷的合成反應(yīng)與文獻(xiàn)[9]相比，縮短了反應(yīng)時(shí)間，加快了反應(yīng)進(jìn)程。但是，本方法也存在一定局限性：對(duì)不飽和含砷碳?xì)浠衔镏须p鍵的合成還未能實(shí)現(xiàn)；目前只適用于飽和含砷碳?xì)浠衔锏暮铣?；與文獻(xiàn)[32]相比，產(chǎn)率偏低。

3 結(jié)論

本研究通過(guò)三步反應(yīng)合成了4 種含砷碳?xì)浠衔顰sHC 318、AsHC 332、AsHC 346 和AsHC 374，并通過(guò)NMR 和HR-MS 進(jìn)行定性鑒定分析，初步證明了加入不同溴代烷烴可以合成不同飽和含砷碳?xì)浠衔锏目尚行裕S富了含砷碳?xì)浠衔锏暮铣煞椒?，為后續(xù)含砷碳?xì)浠衔锏亩纠韺W(xué)相關(guān)研究提供了基本原料。但是，本研究仍存在一些不足，純度驗(yàn)證方式相對(duì)單一，未來(lái)可以通過(guò)工藝優(yōu)化和設(shè)備升級(jí)等方法提高含砷碳?xì)浠衔锏募兌群彤a(chǎn)率，為含砷碳?xì)浠衔飿?biāo)準(zhǔn)品的合成提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

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