高漢華 陳 燦 黃石安

【摘要】 肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)是以肺小動(dòng)脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生及重構(gòu)和微血栓病灶形成為主要特征的一種疾病[1]?；颊咦罱K往往死于右心衰竭。PAH是一種進(jìn)展性疾病,預(yù)后較差,目前缺乏有效的治療方案。近年來(lái),一些新的藥物和治療方法開(kāi)始應(yīng)用于臨床,使患者的生活質(zhì)量和臨床預(yù)后不斷改善, 現(xiàn)將最近的治療進(jìn)展綜述如下。

【關(guān)鍵詞】 肺動(dòng)脈高壓;治療;進(jìn)展

お

肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)是以肺小動(dòng)脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生及重構(gòu)和微血栓病灶形成為主要特征的一種疾病[1]。臨床上主要表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、氣短、乏力、胸痛、暈厥等?；颊咦罱K往往死于右心衰竭。最近WHO 定義PAH的標(biāo)準(zhǔn)為:靜息狀態(tài)下肺動(dòng)脈平均壓(MPAP) > 25 mm Hg或運(yùn)動(dòng)時(shí)MPAP> 30 mm Hg。PAH 是一種進(jìn)展性疾病,預(yù)后較差,目前缺乏有效的治療方案。近年來(lái),一些新的藥物和治療方法開(kāi)始應(yīng)用于臨床,使患者的生活質(zhì)量和臨床預(yù)后不斷改善, 現(xiàn)將最近的治療進(jìn)展作一綜述。

1 常規(guī)治療

1.1 限制體力活動(dòng) 鼓勵(lì)適當(dāng)?shù)幕顒?dòng),避免重體力活動(dòng),防止勞累后暈厥。不鼓勵(lì)用水溫較高的熱水洗澡,防止暫時(shí)的外周血管舒張導(dǎo)致全身低血壓和暈厥[2]。

1.2 吸氧 低氧是導(dǎo)致肺血管強(qiáng)烈收縮的因子,長(zhǎng)期低流量吸氧可以減輕肺血管痙攣,降低肺血管阻力,并對(duì)體循環(huán)影響不大。但長(zhǎng)時(shí)間高濃度吸氧可導(dǎo)致肺損傷,且對(duì)有大量右向左分流的先天性心臟病患者使用氧療還是有爭(zhēng)議的[2]。

1.3 抗凝 在一些肺動(dòng)脈高壓患者中原位微血栓的存在已經(jīng)得到證實(shí)。早在1984年,Fuster等[3]已經(jīng)報(bào)道了抗凝可以提高肺動(dòng)脈高壓患者的生存率。服用華法令患者的目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)為1.5～2.5。

1.4 利尿劑 利尿劑使用于有明顯右心衰竭癥狀的患者中,可減少血容量,降低右心前負(fù)荷,明顯改善臨床癥狀。但短期大量使用利尿劑可導(dǎo)致低血壓、暈厥、電解質(zhì)紊亂甚至腎功能衰竭。

1.5 強(qiáng)心劑 洋地黃應(yīng)用于難治性右心功能衰竭和(或)房性心律失常的患者中以及多巴胺、多巴酚丁胺等用于終末期肺動(dòng)脈高壓患者可以改善臨床癥狀[2]。

1.6 鈣離子拮抗劑(CCBs) 平滑肌細(xì)胞過(guò)度增生和血管收縮一直被認(rèn)為在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病中起重要作用。許多關(guān)于CCBs治療肺動(dòng)脈高壓的研究相繼報(bào)道[4],得出的結(jié)論是,長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量CCBs可以延長(zhǎng)對(duì)該類藥物敏感患者(10%～20%)的生存期,而對(duì)該藥不敏感患者長(zhǎng)期服用后可因低血壓而導(dǎo)致死亡率增加。建議使用長(zhǎng)效的、血管選擇性高的CCBs治療,如長(zhǎng)效硝苯地平、地爾硫卓或氨氯地平等。維拉帕米因其潛在的負(fù)性變力效應(yīng)而被禁用,但是很少有患者對(duì)CCBs長(zhǎng)期敏感[5]。

2 前列環(huán)素類藥物

前列環(huán)素是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物,主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,對(duì)動(dòng)、靜脈具有強(qiáng)大的舒血管作用,并能抑制血小板聚集和血管平滑肌細(xì)胞增殖[6]。目前臨床應(yīng)用的前列環(huán)素制劑有:靜脈應(yīng)用的依前列醇、皮下注射制劑曲前列環(huán)素、口服制劑貝前列環(huán)素、吸入制劑伊洛前列環(huán)素等。

2.1 依前列醇 第一種用于治療PAH的前列環(huán)素類藥物。依前列醇在循環(huán)中的半衰期約為3～5 min,需要通過(guò)靜脈持續(xù)給藥。一般從小劑量開(kāi)始(1～2 mg/(kg?min)),以1～2 mg/(kg?min) 的速度逐漸上調(diào)劑量。多數(shù)患者的穩(wěn)態(tài)劑量在20～40 mg/(kg?min)之間。注意不能突然停藥,以免部分患者癥狀惡化甚至死亡。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有下頜痛、頭痛、腹瀉、臉紅、腿痛、嘔吐;嚴(yán)重的并發(fā)癥通常與中心靜脈導(dǎo)管有關(guān), 如膿血癥、泵衰竭、中心靜脈導(dǎo)管脫位等,嚴(yán)重可危及生命。Barst等[7]進(jìn)行一組8l例多中心、隨機(jī)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明,依前列醇應(yīng)用2周后,6 min步行距離(6MWD)明顯增加,血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯著改善,肺血管阻力下降21%。

2.2 曲前列環(huán)素 一種前列環(huán)素類似物,半衰期長(zhǎng)達(dá)3 h ,常溫下性質(zhì)穩(wěn)定,可以持續(xù)皮下注射和靜脈注射。其不良反應(yīng)主要有下頜痛、頭痛、惡心、腹瀉、皮疹及注射部位疼痛。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)[8]納入470例IPAH或由肺動(dòng)脈分支結(jié)構(gòu)和功能改變引起的伴有先天性左向右分流、結(jié)締組織病、心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)的肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者,隨機(jī)分成常規(guī)治療聯(lián)合持續(xù)皮下注射曲前列環(huán)索組和常規(guī)治療聯(lián)合持續(xù)皮下注射安慰劑對(duì)照組。12周后曲前列環(huán)索組與安慰劑組比較,6MWD平均增加16 m,其中IPAH患者增加19 m,且其作用在一定程度上呈現(xiàn)劑量相關(guān)性。PAH的癥狀、體征、呼吸困難指標(biāo)顯著改善,運(yùn)動(dòng)耐力有極大的提高。

2.3 貝前列環(huán)素 貝前列環(huán)素是生物學(xué)性質(zhì)最穩(wěn)定、具有口服活性的前列環(huán)素類似物,空腹服藥吸收迅速,30 min達(dá)最大血藥濃度,半衰期為35～40 min。從1995年起,在日本應(yīng)用貝前列環(huán)素治療肺動(dòng)脈高壓。主要的不良反應(yīng)與擴(kuò)張?bào)w循環(huán)血管有關(guān),通常發(fā)生在用藥起始階段,長(zhǎng)期應(yīng)用可以耐受。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究[9]納入116例各種原因PAH患者,均為NYHA心功能Ⅱ ～Ⅲ級(jí),結(jié)果相對(duì)于安慰劑組,貝前列環(huán)素組6MWD3個(gè)月時(shí)增加22 m,6個(gè)月時(shí)增加31 m,9和12個(gè)月時(shí)與治療前比較6MWD無(wú)明顯增加,血流動(dòng)力學(xué)與治療前相比無(wú)改善。兩組生存率亦無(wú)差異 ,該研究提示該藥的療效可能隨時(shí)間延長(zhǎng)而減弱。

2.4 伊洛前列環(huán)素 一種對(duì)前列環(huán)素受體有高度親和力的內(nèi)源性前列環(huán)素類似物。伊洛前列環(huán)素化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,可以通過(guò)口服、靜脈、吸入來(lái)治療PAH,其血漿半衰期是20～25 min。伊洛前列環(huán)素單次吸入后持續(xù)時(shí)間約60 min。一項(xiàng)歐洲多中心隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究[10]共納入203例心功能Ⅲ ～Ⅳ級(jí)的多種病因引起的PAH患者,將6MWD增加10%和心功能改善作為復(fù)合終點(diǎn)。3個(gè)月時(shí)吸入伊洛前列環(huán)素組6MWD平均增加36 m,IPAH亞組則增加59 m,而且心功能、生活質(zhì)量、Mahler呼吸困難指數(shù)的改善程度均明顯高于安慰劑組。吸入伊洛前列環(huán)素是治療PAH的一個(gè)安全、有效、易耐受的方法,在歐洲,現(xiàn)已批準(zhǔn)用于治療心功能Ⅱ～ Ⅲ級(jí)的PAH患者。但其t1/2 相對(duì)較短,吸入30～90 min后作用消失,每日需多次吸入。不良反應(yīng)有咳嗽和全身血管擴(kuò)張的相關(guān)癥狀。

3 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素1( ET1) 是已知的作用最強(qiáng)和效應(yīng)最持久的血管活性肽,在血管緊張性調(diào)節(jié)中起到重要的作用。ET1有2個(gè)受體:內(nèi)皮素A受體 (ETA)和 內(nèi)皮素B 受體(ETB) ,當(dāng)ETA 受體激活后,促使血管收縮。內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑對(duì)于PAH具有明顯的治療作用,可能的作用機(jī)制主要表現(xiàn)在以下幾方面: ①作用于血管平滑肌的ET 受體,阻斷ET的激動(dòng)作用,直接降低肺血管的緊張性; ②通過(guò)降低肺動(dòng)脈中膜肥厚,增加血管的孔徑實(shí)現(xiàn)肺部血管的良性重構(gòu)。

3.1 波生坦,最早應(yīng)用于臨床的非選擇性ET 受體拮抗劑。Rubin[11]等在2002年報(bào)道了BREATHE1試驗(yàn),為期4個(gè)月,包括213例NYHA心功能Ⅲ級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者的波生坦隨機(jī)實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明波生坦組在活動(dòng)耐力、肺動(dòng)脈壓力、肺血管阻力、心輸出量方面均有明顯改善。波生坦已被美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)應(yīng)用于NYHA Ⅲ～ Ⅳ級(jí)PAH患者。

3.2 安貝生坦 一項(xiàng)初步二期臨床試驗(yàn)[12]考查了安貝生坦在PAH患者中四種劑量的有效性及安全性。在這項(xiàng)雙盲、劑量相關(guān)的研究中,入組了64例患者,均為心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)的IPAH或與結(jié)締組織病相關(guān),減肥藥引起或HIV感染相關(guān)的PAH患者。在明確使用12周的安貝生坦后,患者再隨機(jī)接受12周的1 mg, 2.5 mg, 5 mg或10 mg,1次/d的安貝生坦治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)每一組的6 min步行距離,Brog呼吸困難指數(shù),心功能分級(jí),整體易患性, mPAP和心臟指數(shù)都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的提高,不良反應(yīng)是輕度的,與劑量無(wú)關(guān),包括血清轉(zhuǎn)氨酶升高至正常值上限3倍以上。Blablock等采用心臟MRI評(píng)價(jià)安貝生坦治療前后心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化,安貝生坦治療2年的PAH患者,右室射血分?jǐn)?shù)和右室舒張末期容積較基線時(shí)明顯改善,提示安貝生坦可逆轉(zhuǎn)PAH心臟重構(gòu)。當(dāng)前,安貝生坦對(duì)于PAH患者仍是一種實(shí)驗(yàn)用藥。

3.3 塞他生坦 在第一個(gè)塞他生坦治療PAH隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)[13]中178個(gè)IPAH或與結(jié)締組織病相關(guān)的PAH,先天性肺2體循環(huán)分流相關(guān)的PAH患者入組,在12周的治療后,塞他生坦提高了他們的活動(dòng)耐力和心功能分級(jí)。德國(guó)Tian等對(duì)PAH大鼠模型的研究顯示,塞他生坦可以降低右室收縮壓和肺心病嚴(yán)重程度。

4 磷酸二酯酶5抑制劑

血管平滑肌內(nèi)NO激活可溶性的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP),舒張平滑肌。磷酸二酯酶5(PDE5)可以特異性的降解cGMP ,cGMP 的產(chǎn)生速率和PDE5介導(dǎo)的降解速率之間的平衡決定了cGMP的濃度和血管平滑肌的張力。PDE5抑制劑通過(guò)抑制PDE5活性,減少cGMP降解,提高肺血管平滑肌細(xì)胞cGMP濃度,使血管平滑肌松弛,血管擴(kuò)張,肺動(dòng)脈壓降低,同時(shí)PDE5抑制劑有抗增生作用,可以逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)。

西地那非短期的血流動(dòng)力學(xué)作用效果已經(jīng)與其它磷酸二酯酶抑制劑, 包括伐地那非和他達(dá)拉非, 在PAH患者中做過(guò)對(duì)比。伐地那非在初期顯示出最大的快速效應(yīng),但缺乏西地那非和他達(dá)拉非的肺選擇性。他達(dá)拉非對(duì)肺血管的擴(kuò)張反應(yīng)好像是最持久的。與西地那非相比,伐地那非和他達(dá)拉非并不能提高動(dòng)脈氧合作用?？诜姿岫ッ敢种苿┑臐撛趧┝肯嚓P(guān)副作用包括頭痛、臉紅、消化不良、低血壓,尤其是和其他包括硝酸鹽的血管擴(kuò)張藥物一起服用時(shí)。

Singh等[14]以隨機(jī)雙盲方式分配2O例肺動(dòng)脈高壓患者,接受安慰劑或西地那非治療6周,經(jīng)2周的洗脫期后,相互交叉,治療后顯示:西地那非能顯著降低肺動(dòng)脈壓和提高運(yùn)動(dòng)量,明顯改善肺動(dòng)脈高壓患者的癥狀、血流動(dòng)力學(xué)和心功能。但由于西地那非用于治療肺動(dòng)脈高壓時(shí)間短,有抑制磷酸二酯酶6的作用,可能造成不可逆的腎損害,是否能長(zhǎng)期使用目前仍有爭(zhēng)議[15]。

5 Rho 激酶抑制劑

Rho 激酶介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)降低,進(jìn)而使NO生成減少,導(dǎo)致血管收縮。Rho激酶抑制劑能預(yù)防和治療低氧誘導(dǎo)的、野百合堿誘導(dǎo)的和基因易感型的大鼠PAH。其機(jī)制可能是通過(guò)抑制Rho/Rho激酶信號(hào)通路而增加一氧化氮合酶表達(dá),從而改善內(nèi)皮依賴性的血管舒張,抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡,減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。法舒地爾是目前研究比較多的Rho 激酶抑制劑。Fukumoto等[16]觀察了法舒地爾單次給藥對(duì)9 例嚴(yán)重PAH 患者的急性作用,發(fā)現(xiàn)法舒地爾可以輕度降低肺動(dòng)脈壓力、增加心指數(shù),明顯降低肺血管阻力,且未引起低血壓等不良反應(yīng)。

6 他汀類藥物

近年來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中他汀類藥物能有效減輕甚至逆轉(zhuǎn)PAH以及肺血管重構(gòu)。目前研究最多的是辛伐他汀治療PAH。Nishimura等[17]用辛伐他汀對(duì)已形成嚴(yán)重PAH的大鼠模型進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示對(duì)照組大鼠肺動(dòng)脈壓兩周內(nèi)進(jìn)一步惡化并出現(xiàn)部分死亡;而辛伐他汀組的大鼠肺動(dòng)脈壓力在6 周內(nèi)明顯下降,右心室肥厚程度、小動(dòng)脈中膜厚度、血管阻塞分?jǐn)?shù)、新生內(nèi)膜厚度進(jìn)行性下降。Girgis 等[18]對(duì)大鼠慢性低氧性PAH模型使用辛伐他汀進(jìn)行干預(yù),結(jié)果顯示,辛伐他汀明顯減輕了PAH的形成。治療組的右心室肥厚程度、肺泡內(nèi)血管的肌化程度、小動(dòng)脈中膜厚度較對(duì)照組也明顯減輕。以上試驗(yàn)提示辛伐他汀不僅能減輕不同病因大鼠PAH 的形成,甚至還能逆轉(zhuǎn)已形成的嚴(yán)重PAH。目前對(duì)辛伐他汀減輕PAH的機(jī)制尚不清楚,可能作用機(jī)制:①對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用:他汀類藥物可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能;②對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的作用:他汀類藥物可抑制肺動(dòng)脈血管平滑肌的增殖,誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡;③對(duì)ET1的作用:辛伐他汀可通過(guò)降低動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞前ET-1 基因的轉(zhuǎn)錄速率,有效抑制ET-1介導(dǎo)的血管收縮;④對(duì)前列環(huán)素的作用:他汀類藥物通過(guò)抑制Rho 基因而上調(diào)環(huán)氧化酶22 (COX22)的表達(dá),從而使前列環(huán)素生成增加。前列環(huán)素可使內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO,NO 又使前列環(huán)素生成增加;⑤對(duì)局部炎性反應(yīng)的作用:他汀類藥物除了降血脂外,還有抗增殖和抗炎性反應(yīng)的作用[19]。間質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)可通過(guò)參與降解基底膜和平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖,促使PA H 形成。而辛伐他汀可通過(guò)抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn), 降低吸煙誘導(dǎo)的MMP29活性[20]。辛伐他汀治療PAH 的臨床研究已初步證實(shí)其有益的作用,且他汀類藥物已廣泛被冠心病患者長(zhǎng)期服用,無(wú)明顯不良反應(yīng),故其可能在PAH 患者的治療中會(huì)有較好的應(yīng)用前景。

7 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,隨著對(duì)PAH 發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,以及在發(fā)病不同途徑新藥物的臨床應(yīng)用,給PAH 治療開(kāi)辟了廣闊的前景。這些藥物和新的治療方法在臨床上應(yīng)用時(shí)間較短,對(duì)其遠(yuǎn)期療效觀察的研究還較少,尚需進(jìn)一步研究得出更為明確的結(jié)論,以提高對(duì)PAH的治療水平。

參 考 文 獻(xiàn)

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