王偉強(qiáng) 顧海寧 李小玲

（1.浙江京新藥業(yè)股份有限公司，浙江 新昌 312500；2.浙江大學(xué)分析測試中心，浙江 杭州 310028；3.杭州師范大學(xué)，材化學(xué)院，浙江 杭州 310036；4.杭州廣林生物醫(yī)藥有限公司，浙江 杭州 310028）

0 前言

喹諾酮類抗菌藥具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、給藥方便、不良反應(yīng)小、與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性等優(yōu)點而成為臨床聯(lián)合用藥的首選，用量已超過頭孢類抗生素，成為第一大抗菌用藥。2-氨基丙醇，作為合成喹諾酮類抗菌藥氧氟沙星［1］的起始原料，其合成尤顯重要。

1 合成路線研究

關(guān)于2-氨基丙醇的合成，國內(nèi)報道［2、3］較少。課題組結(jié)合已有報道的（S）-（+）-2-氨基丙醇合成工藝，對2-氨基丙醇的合成方法進(jìn)行了探索研究。

1.1 羥基丙酮氨解法

蔣錦等［2］課題組采用氯丙酮為原料，以碳酸二甲酯為溶劑、KI為催化劑，經(jīng)乙酸基化后，水解得到羥基丙酮，再經(jīng)Raney Ni催化下還原氨化制得目標(biāo)產(chǎn)物1，總收率44％。反應(yīng)式如下：

該方法所涉及到羥基丙酮成本較貴，催化劑制備復(fù)雜，產(chǎn)品收率不高，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 丙氨酸還原法［4～6］

此類方法是以丙氨酸或丙氨酸衍生物為起始原料，經(jīng)Raney Ni、NaBH4等還原劑還原得到2-氨基丙醇。這類方法所用到的原料和還原劑價格昂貴，不宜大規(guī)模生產(chǎn)。

1.3 2-氯-1-丙醇氨解法

方法以環(huán)氧丙烷與鹽酸開環(huán)生成2-氯-1-丙醇，然后以2-氯-1-丙醇為原料氨解制得2-氨基丙醇，反應(yīng)式如下：

該工藝解決了上述工藝原料成本過高的問題，而且生產(chǎn)工藝簡單，操作條件相對溫和，是一條全新的合成工藝，但是也存在不足之處，理論上環(huán)氧丙烷與鹽酸開環(huán)加成主產(chǎn)物為2-氯-1-丙醇，即β-氯丙醇，而實驗結(jié)果主產(chǎn)物卻是α-氯丙醇，StewartC A等［7］人的實驗結(jié)果顯示β-氯丙醇和α-氯丙醇的摩爾比為11：89，國內(nèi)張勝幫等［8］也報道了上述開環(huán)反應(yīng)，結(jié)果顯示主要產(chǎn)物也是α-氯丙醇。

1.4 新工藝方法

為解決上述第二種工藝方法中反應(yīng)產(chǎn)物的選擇性問題，課題組經(jīng)過實驗研究，采用精餾方法分別提取β-氯丙醇和α-氯丙醇，其中β-氯丙醇經(jīng)催化氨解制得目標(biāo)產(chǎn)物1；α-氯丙醇經(jīng)皂化反應(yīng)生成起始原料環(huán)氧丙烷，如此循環(huán)進(jìn)行：

在環(huán)氧丙烷的開環(huán)反應(yīng)中，通過對反應(yīng)機(jī)理的探討，課題組認(rèn)為該反應(yīng)是一個符合馬式規(guī)則的烯烴親電加成反應(yīng)，即HO-Cl中的鹵素正離子大部分加成到帶有較多氫原子的碳上，形成α-氯丙醇。

為提高轉(zhuǎn)化率，并使反應(yīng)得到盡可能多的β-氯丙醇，課題組對反應(yīng)的溫度、投料方式和反應(yīng)溶劑進(jìn)行了優(yōu)化：控制反應(yīng)溫度在55～60℃，采用無溶劑狀態(tài)下，直接滴加環(huán)氧丙烷到液面下的投料方式，減少了原料的損失，使得轉(zhuǎn)化率提高到了92.7％，β-氯丙醇和α-氯丙醇的摩爾比提高到了40：60。

該方法是對第二種工藝方法的有效改進(jìn)，不僅降低了成本，而且提高了原子經(jīng)濟(jì)性、減少了三廢排放量，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2 實驗部分

2.1 儀器及試劑

儀器為Bruker-400MHz型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；GC-16A型氣相色譜儀、Bruker Vector22型紅外光譜儀（Shimadzu公司，日本）；化學(xué)試劑均為化學(xué)純。

2.2 合成部分

2.2.1 β-氯丙醇和α-氯丙醇的制備

370g濃鹽酸加到80g水中配成30％的鹽酸水溶液，預(yù)熱到50℃，開始滴加冷的200g環(huán)氧丙烷，直接滴加到液面下，滴加時溫度維持在55～60℃，約45min滴加完畢，攪拌15min，冷卻至室溫，加固體無水碳酸鈉中和反應(yīng)液至pH＝7，靜置分層，水層待用，上層油層用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液進(jìn)行精餾，收集到127～130℃餾分即α-氯丙醇180.1g，132～134℃餾分即β-氯丙醇122.0g。

2.2.2 α-氯丙醇的循環(huán)利用

將85g氫氧化鈣與100g水混合成石灰乳懸浮液，攪拌預(yù)熱至100℃左右，另外將餾分α-氯丙醇180.1g加到上述水層中，攪拌預(yù)熱至90℃，然后滴加到懸浮液中，滴加時保持反應(yīng)液溫度在95～100℃，同時蒸汽氣提出環(huán)氧丙烷，約45min后反應(yīng)結(jié)束，蒸出物冷卻靜置分層取上層即環(huán)氧丙烷層，滴加到50℃的鹽酸水溶液（30％，250g）中，滴加時溫度維持在55～60℃，約35min滴加完畢，攪拌15min，冷卻至室溫，加固體無水碳酸鈉中和反應(yīng)液至pH＝7，靜置分層取上層油層，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液進(jìn)行精餾，收集到132～134℃餾分即β-氯丙醇65.0g。

循環(huán)反應(yīng)一次，β-氯丙醇的總收率為57.4％。

2.2.3 2-氨基丙醇的制備

將30g β-氯丙醇和0.5g KI加到帶攪拌器的高壓反應(yīng)釜中，用氮氣置換釜內(nèi)空氣3次，然后通入過量的液氨（約100g），使釜內(nèi)氨壓約為0.8MPa，攪拌下逐漸加熱升溫，保持溫度在130～140℃下反應(yīng)約20h，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，放空氨氣，濾除固體，減壓蒸餾收集72～74℃/1.3KPa餾分，即2-氨基丙醇共18.5g，收率77.7％，GC含量＞99％。

1H NMR（CDC13）δ：1.04（3H，d，J=6.4Hz，CH3），2.99（1H，m，CH），3.23，3.50（2H，m，CH2）。

3 結(jié)論

本工藝反應(yīng)簡單，操作方便；采用了循環(huán)反應(yīng)的方法回收套用副產(chǎn)物，原子經(jīng)濟(jì)性高；避免使用昂貴的Raney Ni、NaBH4等作為還原劑，大大降低了成本，減少了污染物的排放，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向，工業(yè)化前景良好。

［1］杜 璇，屠錫德.氧氟沙星的臨床用藥進(jìn)展［J］.江蘇藥學(xué)與臨床研究，2005，13（5）：16-18.

［2］蔣 錦，王玉成，郭慧元.（R，S）-2-氨基丙醇的制備［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37（1）：8-9.

［3］王菊仙，郭 強(qiáng)，郭慧元.2-氨基丙醇的制備［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38（8）：551-556.

［4］AntonsS，BeitzkeB.Processforoptically active alcohols：US，5731479［P］.1998-03-24.

［5］Antons S，Beitzke B.Process for optically active amino alcohols：US，6310254［P］.2001-10-30.

［6］Jere F，Jackson J，Miller D.Kinetics ofthe aqueous phase hydrogenation of L-alanine to L-alaninol［J］.Ind Eng Chem Res，2004，43：3297-3303.

［7］Stewart C A，Calvix A，Vaxder Werf.Reaction of propylene oxide with hydrogen halides.［J］.J Am Chem Soc.1954，76：1259-1264.

［8］張勝幫，邵利民.環(huán)氧丙烷在鹽酸中開環(huán)反應(yīng)的機(jī)理［J］.應(yīng)用化學(xué)，2000，17（2）：214-216.