羅格列酮的抗氧化功能及其機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究＊

李琛,郭志剛,鐘建開(kāi),范永臻,賴文巖,屠燕

羅格列酮的抗氧化功能及其機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究＊

李琛,郭志剛,鐘建開(kāi),范永臻,賴文巖,屠燕＊

目的：觀察羅格列酮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化兔高密度脂蛋白(HDL)亞組分結(jié)構(gòu)與抗氧化功能的影響,并進(jìn)一步探討羅格列酮抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制。

方法：18只新西蘭大白兔隨機(jī)分為：①正常對(duì)照組(n=6)：給予普通飲食喂養(yǎng);②動(dòng)脈粥樣硬化組(n=6)：飼以高脂飼料;③羅格列酮組(n=6)：在飼以高脂飼料基礎(chǔ)上予以灌服羅格列酮 0.5mg/(kg?d)。喂養(yǎng) 12周后取血,以酶法測(cè)定血脂;分光光度計(jì)法測(cè)量血清屏氧酶 1活性;化學(xué)沉淀法測(cè)定 HDL亞組分的比例;將主動(dòng)脈常規(guī)蘇木素-伊紅(Hematoxylin-eosin,HE)染色進(jìn)行組織病理學(xué)觀察。

結(jié)果：實(shí)驗(yàn) 12周后,與動(dòng)脈粥樣硬化組相比,羅格列酮組血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平顯著升高(P=0.001);屏氧酶 1活性顯著升高(P=0.000);HDL2/HDL比例明顯升高(P=0.000),主動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度明顯減少(P=0.000),斑塊面積/血管腔面積比值顯著下降(P=0.002),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)論：羅格列酮能升高血清HDL-C水平,增加HDL2/HDL比例,升高血清PON 1活性,減少主動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及斑塊面積/血管腔面積比值,改善了 HDL功能,具有減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊作用。關(guān)鍵詞 羅格列酮;高密度脂蛋白亞組分;屏氧酶 1活性;動(dòng)脈粥樣硬化

Objective：To observe the high density lipoprotein(HDL)sub-fractions and anti-oxidation function of Rosiglitazone,and to further explore the potential anti-atherosclerosismechanism of Rosiglitazone in rabbits.

Methods：A totalof 18 rabbits were randomly divided into three groups：Control group,the animals were fed with regular diet;Atherosclerosis group,the animals were fed with high cholesterol diet;and Rosiglitazone group,the animals were fed with high cholesterol diet p lus Rosiglitazone 0.5mg/kg/day.n=6 in each group and all rabbitswere treated for 12 weeks.Serum lipids were checked by enzymatic method and paraoxonase1(PON 1)activity was assessed by spectrophotometry.HDL distribution was determined with chemical precipitation and the aorta tissue was observed by histological exam ination.

Resu lts：Compared with Atherosclerosis group,the serum level of HDL cholesterol(HDL-C),PON 1 activity and the ratio of HDL2/HDL were significantly increased in Rosiglitazonegroup;theaortic intima-media thickness and the percentage of plaque area(surface area of plaque/surfacearea ofwhole intima)were significantly decreased in Rosiglitazonegroup.All the differences had the statisticmeaning.

Conclusion：Rosiglitazone could increase the serum level of HDL,PON 1activity,and the ratio of HDL2/HDL;decrease the aortic intima-media thickness and the percentage of p laque area,those activitiesmight p lay the role of anti-atherosclerosis.Key words Rosiglitazone;H igh density lipoprotein sub-fraction;Paraoxonase1 activity;Atherosclerosis

(Chinese Circulation Journal,2010,25：472.)

冠心病是嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病之一。傳統(tǒng)資料表明,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平與冠心病的發(fā)生率及死亡率呈負(fù)相關(guān)[1],有研究發(fā)現(xiàn) HDL-C水平高低并不準(zhǔn)確代表高密度脂蛋白(HDL)的整體功能[2],高密度脂蛋白(HDL)抗動(dòng)脈粥樣硬化功能主要表現(xiàn)在逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)及抗炎抗氧化功能上。噻唑烷二酮類藥物是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ主要的合成激動(dòng)劑,也是口服降糖藥之一。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn),噻唑烷二酮類藥物通過(guò)抑制多種炎癥因子、調(diào)控細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等途徑,抑制平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞的增殖和遷移,降低炎癥反應(yīng),還能通過(guò)誘導(dǎo)與HDL代謝相關(guān)基因 B族Ⅰ型清道夫受體,三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1等的表達(dá)來(lái)促進(jìn)巨噬細(xì)胞—泡沫細(xì)胞的逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn),維持細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的平衡,抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[3]。但有關(guān)羅格列酮對(duì)與 HDL抗氧化功能相關(guān)的屏氧酶 1活性及 HDL亞組分結(jié)構(gòu)的影響,國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。因此,我們通過(guò)建立動(dòng)脈粥樣硬化兔模型,研究羅格列酮對(duì) HDL亞組分結(jié)構(gòu)及與其抗氧化功能有關(guān)的屏氧酶 1方面的影響,以進(jìn)一步探討羅格列酮的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

1 材料和方法

材料 2008-12至 2010-02選取健康雄性新西蘭大白兔 18只,4個(gè)月齡,體重(2.0±0.1)kg,由本院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心負(fù)責(zé)提供飼養(yǎng)和觀察場(chǎng)地(飼養(yǎng)環(huán)境溫度控制在約 25℃,濕度約 7%,自動(dòng)通風(fēng)器保持室內(nèi)通風(fēng)),Ⅳ型膠原酶、膽固醇粉、膽鹽購(gòu)自廣州威佳科技有限公司,乙酸苯酯購(gòu)自美國(guó) Sigma公司,生化自動(dòng)分析儀為日本奧林巴斯(OLYMBAS)公司產(chǎn) AU-5421型,低溫冷凍高速離心機(jī)由美國(guó) Hettich公司產(chǎn) Universal 16R型,分光光度儀為美國(guó)產(chǎn) ND-1000 Spectrophotometer型。電子顯微鏡及圖像采集系統(tǒng)均為奧林巴斯公司產(chǎn) BX51型。

方法 動(dòng)物干預(yù)：18只新西蘭大白兔隨機(jī)分為 3組(各組 n=6)：正常對(duì)照組：給予普通飼料喂養(yǎng);動(dòng)脈粥樣硬化組：飼以高脂飼料;羅格列酮組：在飼以高脂飼料基礎(chǔ)上予以灌服羅格列酮 0.5 mg/(kg?d)。高脂飲食具體配方如下：1%的膽固醇、8%豬油、0.05%膽鹽、其它為正常顆粒飼料。每只兔每日總食量約120 g,羅格列酮粉拌入第 1口普通飼料,待其食完后再補(bǔ)充普通飼料。單籠飼養(yǎng),飲水不限。飼養(yǎng) 12周。

血脂測(cè)定 分別于實(shí)驗(yàn)的 0周、12周在空腹 12 h狀態(tài)下抽取兔耳緣靜脈血,分別離心取血清及血漿,置于 -70℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎妹阜ㄔ谌詣?dòng)生化儀上測(cè)定血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、HDL-C、甘油三酯 (TG)[4]。

血清屏氧酶 1活性測(cè)定 采用分光光度計(jì)法[5]：取反應(yīng)緩沖液 (CaCl22 mmol/L,Tris-HCl 0.1mmol/L,pH8.0)1.3ml,加入 5mmol/L的乙酸苯酯 150μl,于25℃預(yù)溫 20min后,加入 1∶10倍稀釋的樣本血清50μl(稀釋液為反應(yīng)緩沖液),反應(yīng) 90 s,用 0.5mol/L依地酸(EDTA)100μl終止反應(yīng)。然后用分光光度計(jì)于 270 nm波長(zhǎng)測(cè)定吸光度值。同時(shí)設(shè)立血清對(duì)照和底物對(duì)照。屏氧酶 1活性(Ku/L)=A×103×f×FV/t×SV×L×ε。A為凈吸光度值[(即標(biāo)本吸光度值 -血清對(duì)照和底物對(duì)照的吸光度值),f為標(biāo)本稀釋倍數(shù),FV為反應(yīng)終體積,t為反應(yīng)時(shí)間,SV為樣品體積,L為光徑,ε(1310/(M?cm)為摩爾消光系數(shù),酶的活性單位定義為每分鐘催化 1μmol乙酸苯酯水解所需的酶量為 1U]。

血漿 HDL亞組分測(cè)定 HDL亞組分的比例測(cè)定采用 Bachorik等[6]的化學(xué)沉淀法：將 3 ml血漿中加入0.3m l肝素 /氯化錳(MnCl2),徹底混勻,室溫下放置10～20 min。以 1500 g在 4℃下離心 1 h,立即取出部分透明上清液進(jìn)行下一步操作,并同時(shí)進(jìn)行總 HDL-C測(cè)定。在 2 ml上層清液中加入 0.2 ml硫酸右旋糖酐溶液,徹底混勻,室溫下放置 20min。以 1500 g在 4℃下離心 30min,立即取出部分透明上清液進(jìn)行 HDL3-C測(cè)定?？?HDL-C和 HDL3-C濃度測(cè)定后,HDL2-C濃度則等于總 HDL-C減去 HDL3-C濃度。而 HDL2/HDL值即為 HDL2-C濃度 /總 HDL-C濃度的值。

主動(dòng)脈病理切片制作與斑塊測(cè)量 實(shí)驗(yàn) 12周末空氣栓塞處死動(dòng)物后,從升主動(dòng)脈起始部至髂動(dòng)脈分叉處分離兔主動(dòng)脈血管,然后用甲醛溶液與磷酸鹽緩沖液按1∶9的比例配成固定液;固定 48 h后,將其切成 3部分：升主動(dòng)脈、降主動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈,每部分取最下段標(biāo)本一段經(jīng)脫水、透明及浸蠟后,進(jìn)行石蠟包埋,制成 4μm厚的連續(xù)切片進(jìn)行蘇木素—伊紅(HE)染色,中性樹(shù)膠封片。在 OLYMBAS顯微鏡下觀察采集各個(gè)切片 40倍、100倍及 200倍圖像數(shù)張,并用 Image-plus 6.0專業(yè)圖像分析軟件分析已采集圖像,分別測(cè)量斑塊面積和血管面積,并計(jì)算動(dòng)脈斑塊/血管面積比。

2 結(jié)果

3組兔血脂水平的變化：實(shí)驗(yàn) 0周時(shí)各組動(dòng)物間血脂水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表 1可見(jiàn)實(shí)驗(yàn) 12周時(shí),動(dòng)脈粥樣硬化組血清總膽固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯水平較正常對(duì)照組水平升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);羅格列酮組較動(dòng)脈粥樣硬化組 HDL-C水平升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表 1 12周時(shí) 3組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血脂情況(±s,mmol/L)

表 1 12周時(shí) 3組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血脂情況(±s,mmol/L)

注：與正常對(duì)照組比較＊P＜0.01：與動(dòng)脈粥樣硬化組比較△P＜0.05

組別 只數(shù) 總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 甘油三酯 高密度脂蛋白膽固醇正常對(duì)照組6 1.79±0.21 1.09±0.23 1.02±0.15 0.45±0.12動(dòng)脈粥樣硬化組6 23.26±3.30＊ 18.09±4.04＊ 1.58±0.25＊ 1.11±0.09＊羅格列酮組6 19.78±1.68 15.57±1.81 1.54±0.15 1.94±0.30△

3組兔血清屏氧酶 1活性變化：實(shí)驗(yàn) 12周時(shí),與正常對(duì)照組[(96.77±5.58)U/ml]比較,動(dòng)脈粥樣硬化組血清屏氧酶 1活性[(72.26±12.03)U/ml,t=4.526,P=0.001]降低;而羅格列酮組[(105.18±8.49)U/m l,t=5.476,P=0.000]較動(dòng)脈粥樣硬化組升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3組兔血漿 HDL亞組分比例變化：12周后各組兔血漿 HDL亞組分結(jié)構(gòu)也發(fā)生了改變,與正常對(duì)照組[(39.67±2.58)%]比較,動(dòng)脈粥樣硬化組中的HDL2/HDL[(33.00±2.90)%,t=4.207,P=0.002]比例下降;而羅格列酮組 [(43.27±3.26)%,t=5.770,P=0.000],較動(dòng)脈粥樣硬化組的 HDL2/HDL比例上升,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3組兔主動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及斑塊面積的病理觀察：光鏡下觀察可見(jiàn)正常對(duì)照組主動(dòng)脈血管內(nèi)膜光滑,連續(xù),內(nèi)皮細(xì)胞完整;動(dòng)脈粥樣硬化組血管內(nèi)膜明顯增厚,血管腔明顯縮小;由表 2可見(jiàn)與正常對(duì)照組比較,動(dòng)脈粥樣硬化組主動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚、斑塊/血管內(nèi)膜表面積增大(P＜0.001),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與動(dòng)脈粥樣硬化組比較,羅格列酮組主動(dòng)脈內(nèi)中膜變薄、斑塊/血管內(nèi)膜表面積減小(P＜0.01),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(表 2、圖 1)

表 2 各組兔的主動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及斑塊面積比例(±s)

表 2 各組兔的主動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及斑塊面積比例(±s)

注：與正常對(duì)照組比較＊P＜0.001;與動(dòng)脈粥樣硬化組比較△P＜0.005

組別 只數(shù) 主動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(μm)斑塊/血管內(nèi)膜表面積(%)正常對(duì)照組 6 203.21±30.61 0.00± 0.00動(dòng)脈粥樣硬化組 6 527.42±85.16＊ 27.78± 12.00＊羅格列酮組 6 291.46±50.18△ 5.88± 3.31△

圖 1 3組兔主動(dòng)脈內(nèi)膜光鏡下觀(蘇木素伊紅染色) A、D：正常對(duì)照組 B、E：動(dòng)脈粥樣硬化組 C、F：羅格列酮組 A、B、C為 4×10倍 D、E、F為 20×10倍光鏡下觀察

相關(guān)性分析：我們將動(dòng)脈粥樣硬化組與羅格列酮組測(cè)得的血清屏氧酶 1活性與 HDL2/HDL比例、主動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及斑塊/血管內(nèi)膜表面積的比進(jìn)行相關(guān)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清屏氧酶 1活性與 HDL2/HDL比例(r=0.781,P=0.003)呈顯著正相關(guān)關(guān)系,與主動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(r=-0.750,P=0.005)及斑塊/血管內(nèi)膜表面積比(r=-0.893,P=0.000)均分別呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系。

3 討論

在本研究中,高脂飼養(yǎng) 12周的新西蘭大白兔血脂水平明顯升高,主動(dòng)脈病理切片 HE染色可見(jiàn)明顯斑塊形成,提示動(dòng)脈粥樣硬化兔模型造模成功。藥物組經(jīng)羅格列酮干預(yù)后,與動(dòng)脈粥樣硬化組比較,血清總膽固醇、LDL-C水平均明顯降低,而同時(shí)血清 HDL-C水平明顯升高,與相關(guān)研究結(jié)果一致[7]。

HDL是由不同大小、密度、組分和功能的顆粒組成的異質(zhì)性脂蛋白,應(yīng)用密度梯度超速離心技術(shù),可將HDL顆粒按其密度大小分為 HDL1、HDL2和 HDL3 3種亞類,血漿中以 HDL2和 HDL3為主(各占 1/3和 2/3)。HDL3為小的、密度較大、未成熟的顆粒,HDL2為大的、密度較小、成熟的顆粒[8]。流行病學(xué)資料顯示成熟的 HDL2的動(dòng)脈保護(hù)作用強(qiáng)于 HDL3[9],冠心病患者的 HDL2/HDL水平低于正常人,且與冠狀動(dòng)脈粥樣程度呈負(fù)相關(guān)[10]。在逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中[8,11],HDL3在卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)下酯化游離膽固醇轉(zhuǎn)化成熟為 HDL2,HDL2經(jīng)肝細(xì)胞 B族Ⅰ型清道夫受體選擇性吸收其富含的膽固醇,吸收的膽固醇再經(jīng)肝臟代謝。這些 HDL亞類在促進(jìn)逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)及抗氧化功能上起著各自不同的作用。而近來(lái)對(duì)正常人進(jìn)行 HDL亞組分的蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[12],主要在HDL3中,特殊蛋白的水平,尤其是屏氧酶 1與 HDL3阻止 LDL氧化的能力有關(guān),實(shí)驗(yàn)表明 HDL亞組分蛋白質(zhì)組成是決定 HDL的功能的基礎(chǔ),屏氧酶 1的抗氧化功能表現(xiàn)在,屏氧酶 1能促進(jìn)這種促動(dòng)脈粥樣硬化形成的脂質(zhì)過(guò)氧化物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的對(duì)機(jī)體無(wú)害的脂質(zhì)氫氧化物。

羅格列酮是口服降糖藥中同時(shí)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的噻唑烷二酮類藥物,但其抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制并未闡明。過(guò)去我們研究組已研究發(fā)現(xiàn)[13],羅格列酮通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子 A1的表達(dá)而提高了血清 HDL-C水平,同時(shí)還提高了腹腔巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞[3H]膽固醇轉(zhuǎn)出率,改善了 HDL顆粒的逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)功能,促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化兔巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出。而本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)羅格列酮還能升高血清屏氧酶 1活性,增加HDL2/HDL比例,減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。我們知道,屏氧酶 1是與 HDL抗氧化功能相關(guān)的重要酶之一,其必須結(jié)合載脂蛋白 A1才能發(fā)揮抗氧化功能,所以屏氧酶 1的血清濃度不能完全代表 HDL抗氧化功能的大小,而其活性才能更好的代表 HDL抗氧化功能[2]。因此,本研究顯示,羅格列酮還能通過(guò)升高屏氧酶 1活性改善 HDL的抗氧化功能。同時(shí)羅格列酮還增加了能攜帶更多膽固醇的大而成熟的 HDL2在HDL中的比例,使其攜帶更多的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟代謝,從而提高了 HDL的逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)作用。

本研究中還顯示血清屏氧酶 1活性與主動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及斑塊/血管內(nèi)膜表面積比均分別呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系,這與之前的相關(guān)研究表明,屏氧酶 1活性及濃度還與冠心病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)的報(bào)道是一致的[14]。

綜上所述,羅格列酮能改善 HDL抗氧化功能及升高 HDL2/HDL比例,促進(jìn)膽固醇的代謝,減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成,從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

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(編輯：梅平)

The Experim ental Research on Anti-Oxidation Function of Rosiglitazone With its PotentialMechanism in Rabbits

LIChen,GUO Zhi-gang,ZHONG Jian-kai,FAN Yong-zhen,LAIWen-yan,TU Yan.
Department of Cardiology,Nangfang Hospital of Southern Medical University,Guangzhou(510515),Guangdong,China Corresponding Author：GUO Zhi-gang,Email：guozhigang126@126.com

廣東省科技計(jì)劃(2008B 030301158)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院院長(zhǎng)重點(diǎn)基金(2008A003)

510515 廣東省廣州市,南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院 心內(nèi)科

李琛 碩士研究生 主要從事血脂代謝及冠心病研究 Email：lichen1010@yahoo.cn 通訊作者：郭志剛 Email：guozhigang126

@126.com

R541

A

1000-3614(2010)06-0472-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.019

2010-04-23)

?綜述?