毛懿,陳紀(jì)林

2010歐洲心臟病學(xué)年會(huì)(ESC)會(huì)議紀(jì)要

毛懿,陳紀(jì)林＊

心力衰竭(心衰)治療方面最大的熱點(diǎn)莫過于對(duì)伊伐布雷定(Ivabradine)治療心衰研究結(jié)果的公布。伊伐布雷定作為竇房結(jié)If通道抑制劑,已經(jīng)可以用于冠心病治療。根據(jù)在熱點(diǎn)分會(huì)以及同步在柳葉刀雜志發(fā)表的結(jié)果提示,當(dāng)它被用于治療慢性心衰合并心率較快患者的時(shí)候,可以顯著降低心血管病死亡率以及住院率。

來自巴黎的該項(xiàng)目主要研究者M(jìn)ichel Komajda教授報(bào)道：用 If抑制劑、伊伐布雷定治療收縮功能不全型心衰(Systolic Heart Failure treatment with the If inhibitor Ivabradine,SHIFT)研究是一個(gè)被設(shè)計(jì)用來研究伊伐布雷定對(duì)竇房If通道的抑制作用是否對(duì)心率大于 70次的心衰患者有益的研究。共有來自 37個(gè)國(guó)家,6 500多例患者在標(biāo)準(zhǔn)心衰治療基礎(chǔ)上,被隨機(jī)分配到伊伐布雷定研究組(5mg每日 2次,或調(diào)整到最大劑量 7.5mg每日2次,n=3 241)或安慰劑組(n=3 264)中去。入選的患者包括那些被診斷為中到重度心衰且左心室射血分?jǐn)?shù)小于 0.35的患者。平均隨診時(shí)間為 23個(gè)月。

試驗(yàn)結(jié)果顯示,首要終點(diǎn)：心血管死亡率或心衰住院率在伊伐布雷定組為 14.5%,而在安慰劑組為 17.7%(HR=0.82,P＜0.0001)。伊伐布雷定組的心衰住院率也下降 26%(P＜0.0001),心衰死亡率下降 26%(P＜0.014)?？傮w上,伊伐布雷定比較安全,而且耐受性良好,而不像β阻滯劑那樣降低心肌收縮力。相反,在安慰劑組發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)更頻繁一些。伊伐布雷定的應(yīng)用導(dǎo)致心衰患者的心率平均下降 15次/分,這顯然對(duì)心衰患者有益。

Komajda認(rèn)為“SHIFT”是一個(gè)重大發(fā)現(xiàn),在經(jīng)歷了數(shù)年的失望以后,我們很高興得到了一個(gè)陽(yáng)性的結(jié)果。該研究的結(jié)果是在其它藥物治療的基礎(chǔ)上獲得的。因此,對(duì)患者和醫(yī)生來說,甚至在已經(jīng)應(yīng)用了目前能獲得的最好藥物,伊伐布雷定仍可以進(jìn)一步降低心衰住院和死亡率 25%以上。伊伐布雷定只有一種已知的心臟作用,它在SHIFT研究中第一次向我們展示,單純降低心率對(duì)心衰患者有益。

然而,在柳葉刀雜志上的討論中,來自圣弗朗西斯科退伍軍人醫(yī)學(xué)中心的 John Teerlink教授評(píng)論,伊伐布雷定對(duì)心衰有益的機(jī)制可能存在于除降低心率作用以外的效應(yīng);但是無論如何,SHIFT的研究結(jié)果確實(shí)為回答伊伐布雷定能否在其它藥物治療基礎(chǔ)上改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

在冠心病血管重建方面歐洲心臟病學(xué)年會(huì)(ESC)發(fā)布的最新指南第一次由介入專家和外科醫(yī)生共同起草。該指南更強(qiáng)調(diào)包括介入專家、普通心臟專家、心外科醫(yī)生以及麻醉師和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生等心臟醫(yī)療小組的中心作用。對(duì)于冠心病患者的治療,采取介入?冠狀動(dòng)脈(冠脈)搭橋?或僅藥物治療,最好是在綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)和診斷結(jié)果后,由有組織的多學(xué)科組成的心臟小組決定。其中很多建議可能產(chǎn)生爭(zhēng)議。在本指南中,還第一次建議對(duì)不是很復(fù)雜的左主干病變,可以考慮介入治療。

在對(duì)于是否進(jìn)行完全血管重建的預(yù)后研究在動(dòng)脈血運(yùn)重建治療研究—第二部分(ARTS-Ⅱ,The Arterial Revascularization Therapy Studies)試驗(yàn)中得到結(jié)論。研究的主要目的是對(duì)比多支血管病變的患者,通過經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)或冠脈旁路移植術(shù)(CABG)進(jìn)行完全血運(yùn)重建與不完全血運(yùn)重建后五年的臨床結(jié)果。ARTS-Ⅱ是一個(gè)歐洲多中心,觀察雷帕霉素藥物支架治療多血管病變冠心病患者的安全性與有效性的研究。ARTS-Ⅰ研究中外科手術(shù)與裸支架治療的數(shù)據(jù)被用作對(duì)照組。該研究分析了在 ARTS-Ⅰ中進(jìn)行 CABG術(shù)的 567例患者與ARTS-Ⅱ中進(jìn)行藥物支架治療的 588例患者。在ARTS-Ⅱ的人群中,試驗(yàn)設(shè)計(jì)參照了 REVEL研究。本研究為不記名使用藥物支架的研究,平均每個(gè)患者置入 3.7個(gè)支架,且支架總長(zhǎng)度平均達(dá)到 72.5mm。不完全血管重建被定義為,在支架置入術(shù)后,與直徑大于1.5mm的參照血管比較,存在大于 50%的狹窄。所有的研究對(duì)象完成了被評(píng)估的再血管化。經(jīng)PCI治療,未完全完成血管化的患者被按照SYNTAX評(píng)分進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

結(jié)果顯示,在藥物支架 PCI治療的 588例患者中 360例患者(61.2%)完成完全再血管化。而 CABG治療組,567患者中477例患者(84.1%)完成了完全血管重建(P＜0.001)?？傮w上,在 5年無主要不良心腦血管事件比率上,無論接受PCI或CABG治療的患者,完全血管重建與不完全血管重建組都無顯著差別。五年無主要不良心腦血管事件生存率在不完全血管重建的 PCI治療患者中,高 SYNTAX積分組生存率低于低SYNTAX積分組(P=0.04)和中等 SYNTAX積分組(P=0.02)。然而,在中等和低SYNTAX積分組,生存率無顯著差別(P=0.71)。本研究也提供了補(bǔ)充證據(jù)證實(shí)了,在高 SYNTAX積分且冠脈解剖復(fù)雜的患者中,外科血管重建是最佳的治療手段。ARTS-Ⅱ研究是隨診時(shí)間最長(zhǎng)的通過對(duì)照藥物支架 PCI或CABG方法,完全與不完全血運(yùn)重建治療效果的研究。

同時(shí),一個(gè)新的薈萃分析也報(bào)道了依維莫司(everolimus)支架較紫杉醇藥物支架更好的安全性與療效。這篇來自阿爾巴尼亞和德國(guó)的摘要發(fā)現(xiàn),接受依維莫司支架的患者接受重復(fù)手術(shù)的比例較紫杉醇藥物支架低 49%。此外包括SPIRITⅡ、SPIRITⅢ、SPIRITⅣ和COMPARE等研究近來正進(jìn)行研究評(píng)估依維莫司支架對(duì)比紫杉醇藥物支架的臨床表現(xiàn)?？傮w上依維莫司支架的臨床結(jié)果較好,但這些研究并沒有一致的看到其臨床優(yōu)越性。個(gè)別臨床研究在評(píng)估支架內(nèi)血栓、心肌梗死和死亡率等少發(fā)事件上,缺乏說服力。但從結(jié)果上看,與紫三醇藥物支架對(duì)比,依維莫司支架明顯減少靶血管重建比例(RR 0.51,P＜0.001)。而紫杉醇藥物支架組的心肌梗死比例(RR 0.58,P＜0.001)和支架內(nèi)血栓比例(RR 0.35,P＜0.001)較低。但是兩組支架對(duì)比,死亡率無顯著差別(P=0.62)。

這些患者中,導(dǎo)致死亡的危險(xiǎn)因素是多因素的。支架內(nèi)血栓僅占到事件中很小的比例。就隨訪點(diǎn)的死亡率而言,臨床結(jié)果上依維莫司支架占優(yōu),但趨勢(shì)并不明顯。大的樣本研究可能在死亡率上顯現(xiàn)顯著差別。

置入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)植入指征方面,關(guān)于射血分?jǐn)?shù)小于 0.30,ICD預(yù)防心源性猝死的專家意見仍不統(tǒng)一。來自意大利的 Maurizio Gasparini教授認(rèn)為,經(jīng)過近 30年的臨床實(shí)踐和大量的前瞻性研究證實(shí),對(duì)于恰當(dāng)選擇的患者,植入 ICD是ⅠA類適應(yīng)征。在Ⅱ類預(yù)防中忽略ICD這個(gè)有效工具于情于理是不能接受的。

目前的爭(zhēng)論主要是對(duì)射血分?jǐn)?shù)小于 0.30患者的初級(jí)預(yù)防方面。對(duì)于這些患者,從目前已經(jīng)獲得的數(shù)據(jù)來看,獲益很小。至今已經(jīng)有 6個(gè)一級(jí)預(yù)防的臨床研究,共入選 3 907例射血分?jǐn)?shù)小于 0.35患者。其中的 MADITⅡ(n=1 232)研究,入選患者射血分?jǐn)?shù)小于 0.30?？傮w上,ICD植入后的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.72,意味著與傳統(tǒng)治療相比,全因死亡率下降 28%。該試驗(yàn)獲得的總死亡率的減少主要是由于猝死的減少,然而這些患者的心衰死亡比率仍然較高(很多持不同意見學(xué)者認(rèn)為ICD只是把患者的死亡模式由猝死變成了心衰死亡)。如果我們整體考慮 ICD以及回溯 CRT-D治療時(shí),這類假設(shè)并不成立。實(shí)際上CRT-D除了去除了猝死的風(fēng)險(xiǎn)外,已經(jīng)在改善心衰以及獲得遠(yuǎn)期總死亡率降低上獲得顯著效果。對(duì)MADIT-Ⅱ試驗(yàn)的 8年的延期臨床結(jié)果顯示,死亡率減低 38%(該試驗(yàn)在進(jìn)行到第 20個(gè)月時(shí),死亡率降低 31%而被提前終止)。也就是說過去認(rèn)為的每治療 17例患者可以減少 1例死亡的比例,變?yōu)槊恐委?6例患者可以減少 1例死亡。ICD植入治療已經(jīng)不是一個(gè)短期治療而是一個(gè)長(zhǎng)期治療手段。因此我們也確信,ICD應(yīng)該對(duì)所有射血分?jǐn)?shù) ＜0.30的患者植入。當(dāng)然那些合并嚴(yán)重的共患疾病,并嚴(yán)重縮短患者生存期的患者不應(yīng)該接受ICD治療,而且這個(gè)亞組的患者應(yīng)該被重新確定治療方案。如果我們能夠排除這些患者,指南中提到的推薦射血分?jǐn)?shù)＜0.30的患者植入ICD完全正確。那對(duì)于老年患者是否適用呢?一些近期的研究提示,老年患者(年齡﹥ 75歲)在 ICD植入后,仍有 5年生存期,與年輕人相當(dāng)。在介入醫(yī)療史上,很少有一項(xiàng)技術(shù)可以在 10多年的隨訪過程中,減少總死亡率達(dá) 20%～30%。對(duì)臨床醫(yī)生來講,無論是從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)或循證醫(yī)學(xué)角度考慮,進(jìn)行一項(xiàng)延長(zhǎng)生命的治療當(dāng)然有其合理性。

但是以英國(guó)教授John Cleland為代表的學(xué)者認(rèn)為,對(duì)于缺血性和非缺血性心臟病,且射血分?jǐn)?shù)＜0.30的患者植入ICD確實(shí)有益。但對(duì)于僅有心律失常,而不引起癥狀的患者效果有限。在 MADIT-Ⅱ研究中,隨機(jī)入選既往得過心肌梗死,且射血分?jǐn)?shù) ＜0.30的患者到ICD組和對(duì)照組。對(duì)于有嚴(yán)重的共患疾病或NYHA分級(jí)心功能Ⅳ級(jí)的患者被排除。第三年,對(duì)照組死亡率 31%,而植入ICD治療組 22%(P=0.007)。對(duì)于嚴(yán)格入選的患者,無論年紀(jì)大小,植入 ICD獲益相近。在這 3年里,每100例患者中,約 20例患者被電擊,約 20例患者曾被抗心律失常起搏(ATP),與對(duì)照組比較,存活患者多出 9例。但是盡管已植入 ICD,22例患者仍將死亡,有 69例存活患者既沒有受到電擊也沒有受到抗心動(dòng)過速起搏。在對(duì)照組的死亡患者中,49%的患者猝死,心衰原因致死 20%,非心源性原因致死12%;對(duì)于ICD組分別為 23%,38%和 21%。ICD減少猝死達(dá)2/3,但預(yù)防猝死植入 ICD后,導(dǎo)致由其它原因死亡的比例增加,或許是ICD增加了心衰致死的比例。與該試驗(yàn)類似,SCDHeFT研究入選大致相同數(shù)量的,射血分?jǐn)?shù) ＜0.35的患者,并把他們隨機(jī)分配到安慰劑組、胺碘酮組、單純除顫 ICD組。5年時(shí),在對(duì)照組,死亡率 36%,試驗(yàn)組(胺碘酮組及單純除顫 ICD組)為 29%(P=0.007)。但是對(duì)于有更嚴(yán)重心衰的患者(NYHAⅢ級(jí)以上),ICD植入并未見到明顯益處,甚至有害。在 5年中,每 100例 NYHAⅡ級(jí)心衰并植入ICD患者中,31人發(fā)生電擊、29人死亡、64人則即便未植入ICD,仍將生存。目前仍不清楚ICD是否加重NYHAⅢ ～Ⅳ級(jí)患者的心衰,但是對(duì)照組死亡患者中猝死 39%、心衰原因致死 27%、而非心源性致死 22%;ICD組中分別為 20%、40%和 26%。

面對(duì) ICD高昂的植入和維護(hù)費(fèi)用,考慮到其本身的致病性和其減少死亡率的微弱效應(yīng),心臟病專家在選擇患者時(shí)應(yīng)該認(rèn)真考慮。顯然,如果患者要想從 ICD獲益,那就必須能夠生存足夠長(zhǎng)的時(shí)間。研究提示,10年期隨訪,ICD植入可以使患者死亡率每年減少 1%～3%。10年時(shí),這個(gè)效果將非常顯著。如果患者因心律失常以外的原因不能生存那么長(zhǎng)的時(shí)間,ICD的效應(yīng)將明顯減弱。

年齡是嚴(yán)重共患疾病的一個(gè)決定性因素。大多數(shù)心衰患者年齡都大于 70歲。那些晚期心衰癥狀明顯,有明確腎功能不全,肺病或年齡大于 70歲的患者,總體上來說,不應(yīng)該安裝ICD,因?yàn)樗麄兒芸赡芩烙谛膭?dòng)過速以外的其它疾病。當(dāng)然這些也不是 ICD植入的絕對(duì)禁忌證。有更嚴(yán)重心衰的患者應(yīng)該考慮帶有除顫或不帶有除顫功能心臟再同步化治療(CRT)。目前還沒有證據(jù)證明 ICD植入,在減少猝死及全因死亡率上,比單純 CRT治療更有效。

(編輯：汪碧蓉)

100037 北京市,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

毛懿 主治醫(yī)師 博士 主要從事冠心病的臨床及介入治療研究 Email：heart_recover@sohu.com

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1000-3614(2010)06-0487-01

10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.024

2010-09-13)

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