惡化型抗磷脂綜合征與多器官衰竭

顧菲菲，鄒陽春

惡化型抗磷脂綜合征與多器官衰竭

顧菲菲，鄒陽春

多器官衰竭；抗磷脂綜合征

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一種非炎癥性自身免疫性疾病，臨床上以反復發(fā)生動脈或靜脈血栓栓塞、反復妊娠失敗(流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎)及血小板減少為主要表現(xiàn)，血循環(huán)中出現(xiàn)抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies，aPL)。惡化型抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)又稱作 Asherson綜合征，是APS的一種加速進展的少見類型，最早于1992年由Asherson提出[1]，其病理特點為多發(fā)性小血管閉塞，導致快速、進行性多器官衰竭，早期文獻報道死亡率約為50%，近來隨著早期抗凝、皮質類固醇、血漿置換及靜脈應用免疫球蛋白等治療措施的應用，CAPS患者預后得到明顯改善，死亡率下降至20%左右[2]。對于APS患者出現(xiàn)不明原因多器官衰竭應警惕該病的可能，臨床上需要高度重視。

1 CAPS的流行病學及臨床特點

APS患者中發(fā)生CAPS者不足1%[3]，CAPS患者女性多見，發(fā)病率約為男性的 2.3倍[4]。Cervera等[5]在CAPS注冊研究中對280例CAPS患者分析顯示，129例(49.6%)CAPS患者既往存在原發(fā)性APS，112例(40%)患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其余患者大多數(shù)存在其他潛在風濕性疾病，如系統(tǒng)性硬化、風濕性關節(jié)炎、Behcet病及炎癥性腸病等。患者的臨床表現(xiàn)取決于發(fā)生血栓的部位，大多數(shù)病變是由于小血管閉塞所致，少數(shù)患者表現(xiàn)為大血管閉塞，約占 1/3[6]。臨床上腹腔內臟器受累最多見[5]，主要包括腎臟(71%)，肝臟(33%)，胃腸道(25%)，脾臟(19%)，腎上腺(13%)及胰腺(8%)，其次易受累及的器官為肺臟，占66%，其中21%發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征，腦部疾病占60%，心臟疾病占52%，皮膚表現(xiàn)占47%[7]，比較少見的表現(xiàn)包括骨髓壞死、局灶性肝壞死、多發(fā)性神經(jīng)病及脾或腎上腺梗死。胰腺、視網(wǎng)膜、外周神經(jīng)受累導致局部神經(jīng)炎也有報道。Garcia、Carrasco等[3]對 250例CAPS患者分析發(fā)現(xiàn)，71%患者有明確死因，主要包括：腦卒中(19.5%)、心臟疾病(14.1%)、感染(13.3%)、肺部疾病(7.1%)，腹部疾病(4.5%)，多器官衰竭(12.4%)。高齡及受累器官數(shù)目與死亡相關，心臟和肺部合并癥與不良預后和死亡的相關性更為密切[6，8]。Cervera等[9]發(fā)現(xiàn)，腎臟 、脾臟、肺或腎上腺受累與不良預后也存在相關性。

2 CAPS的發(fā)病機制

血栓形成是APS的主要病理基礎，也是導致患者死亡的重要原因。aPL和血栓形成之間存在顯著相關性，隨抗體滴度升高血栓風險提高，aPL導致血栓形成傾向的機制尚未完全清楚，目前認為可能與aPL致自身免疫反應、血管內皮細胞受損、血小板消耗、補體水平降低及凝血纖溶系統(tǒng)異常有關[10，11]。

CAPS的病理生理機制尚不清楚，雖然有學者提出一些理論[12]，但未被明確證實。CAPS的發(fā)病與多種因素有關，53%患者存在觸發(fā)因素[5]，其中感染最常見，占35%，其次是手術、外傷和侵入性操作，占13%，腫瘤相關占8%，抗凝藥物中斷占8%，產(chǎn)科合并癥占6%[13]，還有許多患者找不到明確的觸發(fā)因素[9，14]。1998年 Kitchens等[15]提出在CAPS患者血凝塊繼續(xù)產(chǎn)生凝血酶、纖溶酶原激活物抑制劑增加、凝血激活產(chǎn)物增加以及自身抗凝蛋白如蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ消耗，從而引起進行性凝血反應，被稱作“血栓風暴”。Vega OstertagⅠ等[16]提出aPL，特別是抗β2糖蛋白Ⅰ(β2-GPⅠ)，在內皮細胞激活中的作用可能是APS患者血栓形成的病理機制。Asherson和Shoenfeld等[17]提出“分子模擬”理論，一些感染過程中產(chǎn)生的物質引起抗β2-GPⅠ合成，導致內皮細胞激活和發(fā)生凝血過程[18]。另外，CAPS的發(fā)生可能與患者的遺傳易感性有關，近來發(fā)現(xiàn)了一些與aPL產(chǎn)生和活性相關的遺傳因素，如Val 247β2-GPI等位基因[19]。

3 CAPS分類標準[20]

2003年公布的關于CAPS分類標準及治療指南的國際共識聲明中指出：(1)≥3個器官、系統(tǒng)和(或)組織受累的證據(jù)；(2)臨床表現(xiàn)同時或在1周內出現(xiàn)；(3)至少1個器官或組織的組織病理學證實存在小血管閉塞；(4)實驗室證實出現(xiàn)抗磷脂抗體〔LA和(或)aCL抗體〕。如果患者符合以上四項診斷標準稱為“明確的”CAPS；如果出現(xiàn)下列情況稱為“可能的”CAPS：(1)四項標準中僅有2個器官和(或)組織受累；(2)缺少至少相隔6周的實驗室證據(jù)；(3)符合 1、2、4 項；(4)符合 1 、3、4 項 ，盡管給予抗凝治療，第3個器官/系統(tǒng)受累發(fā)生在1周以后且在1個月之內。該標準的敏感性為 90.3%，特異性為99.4%。需要強調的是，上述標準大部分是經(jīng)驗性的，用于進行分類，而不是用來對患者進行嚴格診斷。

4 CAPS治療及預后

即使對CAPS患者進行積極治療，其短期預后仍然難以確定，但對于度過急性期而存活的患者遠期預后良好。由于缺少前瞻性研究，目前尚無CAPS的最佳治療方案。聯(lián)合應用抗凝治療、皮質類固醇及血漿置換或靜脈應用γ球蛋白者生存率最高，約為 70%。目前可推薦的治療指南建議如下[4，20]：

4.1 首先處理觸發(fā)因素 充分應用抗生素治療相關感染；迅速切除壞死器官；對于接受侵入性操作的APS患者應高度警惕CAPS發(fā)生，無論進行多么輕微的操作都應保證充分的胃腸外抗凝藥物覆蓋全程。

4.2 如果患者的情況未危及生命，應用有效抗凝和大劑量類固醇治療 抗凝治療靜脈肝素通常應用7～10 d，隨之口服抗凝藥物，使INR在3左右。皮質類固醇通過抑制過度的細胞因子炎性反應，主要用于治療廣泛組織壞死引起的全身性炎癥反應綜合征，推薦應用甲潑尼龍(甲基強的松龍)1000 mg/d，至少 3 d，根據(jù)患者的反應決定是否繼續(xù)應用。

4.3 如果患者情況危急，需加用血漿置換和(或)靜脈輸注γ球蛋白 血漿置換能夠改善經(jīng)典APS患者預后，也用于治療小血管閉塞引起的血栓性血小板減少，在血漿置換過程中，同時去除aPL、細胞因子或其他炎性介質至關重要。需要強調的是，替換血漿的最佳液體目前尚存爭議，根據(jù)指南推薦，CAPS注冊研究中大多數(shù)使用新鮮冰凍血漿，但由于新鮮冰凍血漿不僅含有天然的抗凝物質(如抗凝血酶Ⅲ及蛋白C)，而且含有和一些凝血因子，可能加重CAPS血栓風暴[16，22，23]。近來研究發(fā)現(xiàn) ，白蛋白溶液能夠減少輸注血漿導致的變應性反應，可以用來替換血漿[23，24]。

靜脈注射免疫球蛋白對于嚴重血小板減少的患者尤其有益，應在停用血漿置換后，推薦劑量0.4 mg/(kg?d)，應用4～5 d。有報道大劑量、快速輸注免疫球蛋白時發(fā)生血栓形成，特別是在合并糖尿病、高血壓或高膽固醇血癥的老年患者，但考慮到大多數(shù)CAPS患者同時接受抗凝治療，免疫球蛋白成為一項主要的治療措施[22]。

4.4 如果臨床癥狀無改善，其他治療包括

4.4.1 環(huán)磷酰胺：CAPS注冊研究顯示應用環(huán)磷酰胺與不良預后相關，因此不推薦常規(guī)應用，但可用于血漿置換后出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡突發(fā)時預防α PL反跳[20，22]。

4.4.2 利妥昔單抗：是近來使用的生物制劑抗CD-20分子，主要應用于CAPS引起的嚴重血小板減少[22，25]。利妥昔單抗可使多數(shù)CAPS患者血液方面指標改善，但由于CAPS患者同時接受抗凝及多種免疫抑制藥物，無法評估其抗血栓效應[22]。

4.4.3 其他藥物：如前列環(huán)素、重組蛋白C、達那唑、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、纖溶藥物、蝮蛇抗栓酶及去纖維蛋白多核苷酸[9]。理論上對于難治性CAPS的治療可能有重要作用。在APS實驗模型顯示，羥氯喹、他汀類藥物、補體抑制劑、細胞因子拮抗劑及其他靶向治療對于 aPL持續(xù)陽性的患者可能有益[22，26]。

4.5 支持治療 如血液透析、機械通氣、血管活性藥物及抑制全身炎癥反應綜合征的皮質類固醇等。

CAPS在臨床上表現(xiàn)為惡化進展，死亡率高且無標準化的治療方案，造成CAPS的診斷及治療具有挑戰(zhàn)性，因而常常被忽視。作為多器官衰竭的病因之一，臨床醫(yī)師，特別是腎病專業(yè)醫(yī)師應警惕該綜合征的可能性，早期診斷及早期嚴密治療是提高CAPS患者生存率的關鍵，因此臨床醫(yī)師應該提高對這一少見疾病的認識。

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R593.2

A

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鄒陽春 ，E-mail：springzou99@126.com

2009-02-19；

2009-04-27)