袁景姝 陳 玲

子宮內膜異位癥（endometriosis，EM）是育齡婦女的常見病，關于其發(fā)病機制尚無一個滿意的解釋?，F在認為在月經期子宮內膜逆流入腹腔是一個普遍現象，但發(fā)生異位內膜種植引起EM的僅占10%～15%，所以要防止EM發(fā)生最重要的是腹腔內對異位的子宮內膜的破壞和清除作用。而腹腔內巨噬細胞（Mφ）、N細胞等非特異性免疫是參與這種清除作用的首要防線，如果這種非特異的免疫清除缺陷、腹腔內免疫穩(wěn)定機制失衡，則是導致EM的根本原因。本文就EM非特異性免疫研究進展作一綜述，以進一步闡明EM的發(fā)病機制。

1 非特異性免疫缺陷與失衡

1.1 巨噬細胞（Mφ）

Mφ是腹腔非特異性免疫的主要組成部分，它在清除腹腔變性、壞死的細胞，維持腹腔環(huán)境穩(wěn)定中起到關鍵性的作用。在EM患者主要表現為腹腔M中 數量增加，分泌活性增強，但對異位內膜的清除力降低，導致異位內膜細胞存活、增殖、局部炎性反應加強。

1.1.1 EM腹腔Mφ變化

大多數研究證實，EM患者外周血單核細胞的百分比無明顯變化但活性增加，同時腹腔Mφ的細胞總數和活性方面明顯增加；而在DonaldLsa研究中發(fā)現：EM患者腹腔Mcb對自體內膜細胞的殺傷活性較外周血單核細胞明顯降低，但二者對腫瘤敏感細胞株的殺傷活性無明顯差異。有研究還表明，Ⅰ、Ⅱ期EM患者腹腔Mφ的細胞毒性較正常對照組升高，而Ⅲ、Ⅳ期EM患者腹腔Mφ的細胞毒作用低于Ⅰ、Ⅱ期。這表明在子宮內膜逆流入腹腔早期，腹腔Mφ數量增加，活性增強，有利于清除異位內膜細胞。在正常婦女Mφ等非特異免疫可將異位內膜完全清除，但在EM患者，由于Mφ功能缺陷或受抑，不能完全清除異位內膜，其中“活力強”的異位內膜存活、增殖而發(fā)生EM。Mφ的這種清除障礙也與異位內膜對Mφ誘導的細胞凋亡的抵抗或分泌抑制因子有關。但Mφ對其他細胞的殺傷活性不變或增強。

1.1.2 EM腹腔Mφ分泌活性增強

EM患者腹腔Mφ數量增加，雖對異位內膜殺傷活性沒有增強，但其分泌活性卻顯著增加。如EM患者腹腔液IL-l、IL-6、IL-8、TNFα等Mφ分泌的細胞因子顯著高于正常婦女，且與疾病的嚴重程度呈平行關系。這些細胞因子相互作用，導致腹腔局部炎性反應，纖維組織增生、膠原沉積造成EM患者盆腔的纖維化粘連。

IL-8還是一種強生血管活性的細胞因子。它可使盆腔異位內膜基底部毛細血管的數量和面積均顯著增多，促進了異位內膜的種植和浸入腹膜組織中。

研究已證IL-l、TNFα、大量的IL-6對胚胎均具有毒性，它們可能通過干擾生殖活動的一些重要環(huán)節(jié)而致不孕。IL-6還可促進B細胞 活化、增殖、產生多種自身抗體，更進一步加重了炎癥的反應和不孕的發(fā)生。

IL-10也是Mφ分泌的細胞因子。在EM患者腹腔液中的變化，報道不一致。Punnonen等報道EM患者腹腔液中IL-10水平明顯高于非EM者，認為它是EM中強效的B細胞生長分化促進因子。IL-10還有廣泛的免疫抑制作用，它是否可能是Mφ、T、NK細胞對異位內膜殺傷活性降低的原因，還有待進一步探討。但也有人認為EM患者腹腔液IL-10水平與非EM患者無差異。

1.2 NK細胞

作為機體天然屏障的第一道防線，在體內對自體和異體的異常細胞具有自發(fā)的細胞毒作用。為此，腹腔NK細胞對防止EM的發(fā)生至關重要。

1.2.1 EM患者NK細胞的變化

Oosterlynck等證實EM患者外周血和腹腔NK活性較正常對照組明顯降低，且腹腔液NK活性較外周血NK活性下降更為明顯。NK活性的下降與EM的病程呈負相關。1wasaki等應用熒光激活細胞分類儀（FACS）對EM患者腹腔液、外周血進行分析，結果顯示：NK總數及其在淋巴細胞亞群中所占百分比基本處于正常范圍，甚至呈升高狀態(tài)。免疫組織化學染色表明Ⅰ、Ⅱ期EM患者腹腔液、外周血中NK數明顯升高。提示NK活性下降是一種功能性改變，在EM進行性發(fā)展前已存在，有可能是一種細胞

原發(fā)性缺陷。所以NK活性下降是造成腹腔對異位內膜清除缺陷的又一原因。

1.2.2 NK活性降低的原因

①NK細胞功能原發(fā)缺陷；②雌二醇對NK細胞毒性的直接抑制作用。韓璐等[7]L12J研究發(fā)現EM患者存在著高雌激素水平和低NK活性現象。NK活性與外周血雌二醇濃度呈負相關，Ⅲ、Ⅳ期患者較I、Ⅱ期患者雌二醇水平明顯升高；③異位內膜產生免疫抑制因子：Gilore將正常婦女及EM患者的內膜細胞與淋巴細胞進行混合培養(yǎng)，發(fā)現正常婦女的內膜細胞能促進淋巴細胞增殖，而EM患者的內膜細胞則無此作用。若將培養(yǎng)異位內膜細胞24h后的培養(yǎng)上清再培養(yǎng)淋巴細胞，則其細胞毒功能顯著降低。故可推測腹腔異位內膜細胞可分泌淋巴細胞抑制因子，從而抑制NK及其他淋巴細胞的活性；④EM患者NK細胞IL-2R表達無障礙，但IL-12R表達下降。EM患者腹腔液IL-12亞單位P40水平較正常對照組明顯增加，P40通過與IL-12競爭NK細胞上的IL-12R或降低NK細胞IL-12R的表達，致使IL-12激活NK細胞的活性下降；⑤異位內膜細胞ICAM表達升高，可產生免疫抑制和降低NK細胞的殺傷活性。

1.3 IL-12 IL-12是由單核巨噬細胞產生的具有免疫調節(jié)功能的細胞因子，是連接非特異性免疫與特異性免疫的橋梁。IL-12是由P40亞基（40KDa）和P35亞基（35KDa）組成的P70雜二聚體，具有激活NK細胞和T細胞的作用。

1.3.I EM腹腔IL-12的變化與NK的關系

Mazzeo等研究結果顯示EM患者腹腔液IL-12水平與非EM患者無明顯差異，但EM患者腹腔液P40明顯升高，且IL-12+P40的濃度隨病變的加重而增加。同時體外實驗證實IL-12可促進NK細胞對子宮內膜細胞的殺傷作用，但可被P40抑制并呈劑量依賴性。P40的這種抑制效應主要通過下調NK細胞上TL-12R的表達，降低比-12與IL-12R的結合，從而造成NK活性的降低。而HoHN等認為EM患者腹腔液IL-12水平較正常對照組明顯升高。這種差異可能與病例的選擇有關。至于IL-12在EM發(fā)病中的作用還有待進一步闡明。

2 紅細胞免疫功能缺陷

紅細胞的免疫作用主要依賴細胞表面的C3b受體（CR1）的免疫黏附作用，血清中的免疫復合物大部分借助紅細胞的黏附、轉運而清除。紅細胞的免疫黏附作用還受血清促進因子和抑制因子的雙重調控。紅細胞免疫也是構成機體非特異性免疫的一個重要組成部分。

EM患者紅細胞膜CR1數量減少，活性下降使紅細胞免疫黏附能力降低，黏附免疫復合物的數量減少，從而使循環(huán)中免疫復合物增加。由此可見，由于紅細胞免疫功能降低，沉積于異位和在位子宮內膜的免疫復合物不能及時清除而引起局部的炎性反應。胡小良等[8]研究還證實EM患者紅細胞免疫黏附促進因子低于對照組，而紅細胞免疫黏附抑制因子高于對照組。這說明紅細胞免疫功能降低或缺陷與EM發(fā)病有關。彭新萍等[9]研究發(fā)現，EM患者紅細胞免疫黏附功能下降與NK活性降低呈正相關。因Shau等證實紅細胞可釋放NK細胞增強因子，以增強NK活性。故EM患者NK活性的降低與紅細胞免疫功能下降也有關。

綜上所述，EM患者呈現一種非特異性免疫功能降低狀態(tài)，使腹腔內異位內膜不能被清除，在異位內膜釋放抑制因子或Mφ分泌的細胞因子的作用下，可繼發(fā)T細胞功能降低、B細胞功能紊亂，從而進一步加重EM的病變。

[1]Halme J,Hammond MG,Hulka JF,et al.Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis[J].Obstet Gynecol,1984,64(2):151-155.

[2]Houston DE,Noller KL,Melton LJ 3rd,et al.Incidence of pelvic endometriosis in Rochester, Minnesota, 1970-1979[J].Am J Epidemiol,1987,125(6):959-969.

[3]Braun DP,Gebel H,Rana N,et al.Cytolysis of eutopic endometrial cells by peripheral blood monocytes and peritoneal macrophages in women with endometriosis[J].Fertil Steril,1998,69(6):1103-1108.

[4]Ueki M,Tsurunaga T,Ushiroyama T,et al.Macrophage activation factors and cytokines in peritoneal fl uid from patients with endometriosis[J].Asia Oceania J Obstet Gynecol,1994,20(4):427-431.

[5]Gebel HM,Braun DP,Tambur A,et al.Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis[J].Fertil Steril,1998,69(6):1042-1047.

[6]高虹,壽克讓,吳光耀,等.白介素VI(IL-6)的一般生殖毒性實驗[J].中國實驗動物學雜志,1998,8(2):33-36.

[7]韓璐,常德安.子宮內膜異位癥患者血中自然殺傷細胞及腹腔液中腫瘤壞死因子的測定 [J].中華婦產科雜志,1999,34(1):43-44.

[8]胡小良,林秋華.子宮內膜異位癥患者紅細胞免疫功能的研究[J].中華婦產科雜志,1999,34(4):207-209.

[9]彭新萍,催英,郭峰.子宮內膜異位癥患者紅細胞與白細胞免疫功能的相關性研究[J].中國實用婦科與產科雜志,1999,15(4):213-215.