張 問 焦 燕 楊曉春 曲極冰

吉林大學基礎醫(yī)學院藥理學教研室，吉林 長春 130021

目前對腦缺血/再灌注帶來的損傷還無理想治療方法，給病人留下了不同程度的后遺癥，因此新藥研究具有重要的社會意義。藥物作用靶點是新藥研究的關鍵，本文將結合國內(nèi)外的研究進展，對抗腦缺血損傷的新藥靶點的最新研究進展予以綜述。

1 藥物作用靶點的研究

國內(nèi)一些學者對HAX－1蛋白進行了進一步研究，發(fā)現(xiàn)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元HAX－1蛋白在大鼠全腦缺血6h表達最高，隨著時間的延長而逐漸降低，且均低于正常組;而Caspase－3蛋白隨著缺血時間延長呈逐漸增高，神經(jīng)元凋亡的數(shù)目也逐漸增加［1]。有報導HAX－1在體外能發(fā)揮抗凋亡作用是參與了線粒體介導的凋亡途徑［2]，HAX－1蛋白作為一種抗凋亡蛋白，如果通過藥物來提高HAX－1蛋白的表達，可為有效地治療缺血再灌注損傷提供一條新的研究途徑。

Toll樣受體4(TLR4)是一種跨膜蛋白受體。研究發(fā)現(xiàn)［3]，Toll樣受體4(TLR4)對腦缺血再灌注小鼠皮質(zhì)干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF－3)和β干擾素 (IFN－β)的表達產(chǎn)生影響，實驗中用TLR4抗體封閉阻斷TLR4，檢測小鼠皮質(zhì)中TLR4、IRF－3和IFN－β表達變化，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注組TLR4、IRF－3和IFN－β表達水平明顯高于假手術組，而TLR4阻斷組表達水平明顯低于缺血再灌注組。提示在腦缺血再灌注的病理發(fā)展過程中，TLR4－IRF－3－IFN－β信號通路可能被激活，TLR4通過上調(diào)IRF－3和IFN－β表達參與腦缺血再灌注的反應機制。如果阻斷TLR4，對腦缺血再灌注損傷可能有保護作用。

CD40與CD40L結合可誘導基質(zhì)金屬蛋白酶－3(MMP－3)的表達，而MMP－3有降解細胞外基質(zhì)的作用，可改變血管通透性，介導血管源性腦水腫。田永青［4]證實了腦組織中CD40L、MMP－3與腦缺血再灌注損傷密切相關。CD40L在腦缺血再灌注損傷的炎癥級聯(lián)反應中處在上游，如果能及時有效的阻斷CD40/CD40L通路，將能極大的減少再灌注損傷。

2 保護腦神經(jīng)的新藥靶點

鉀離子在腦細胞損傷中起重要作用，用大鼠tMCAO模型驗證鉀通道阻斷劑四乙銨 (TEA)對腦缺血損傷的保護作用，發(fā)現(xiàn)TEA可以顯著減小tMCAO模型大鼠的腦梗死體積;還可以降低氧糖剝奪導致的Kv2.1－HEK293細胞死亡率，對氧糖剝奪導致的Kv2.1－HEK293細胞損傷有明顯保護作用。有研究報導在tMCAO模型大鼠腦內(nèi) Kv2.1的mRNA表達水平顯著提高［5]，鉀通道阻斷劑TEA對缺氧缺血損傷的保護作用與Kv2.1的阻斷密切相關，介導延遲整流鉀電流的Kv2.1通道在缺氧缺血引發(fā)的細胞損傷中發(fā)揮著重要作用，提示Kv2．1是抗腦缺血藥物開發(fā)的潛在作用靶點。一些研究認為在腦缺血時TREK－1雙孔鉀通道開放對腦神經(jīng)有保護作用［6]，因此TREK－1雙孔鉀通道也被認為是腦保護作用的藥物新靶點。

3 結語

目前的研究現(xiàn)狀來看，腦缺血的治療應加強藥物作用靶點的研究，由于藥物靶點的單一性和局限性導致許多新藥從動物實驗到臨床實踐過渡的失敗，如神經(jīng)保護劑。要想在新藥研發(fā)中有所突破，加強藥物治療靶點的研究是關鍵。近期研究中發(fā)現(xiàn)［7]，在腦缺血再灌注損傷后成年大鼠海馬組織中RGMb的表達明顯上調(diào);在體外培養(yǎng)的RGMb能抑制新生大鼠EC(內(nèi)嗅皮層)細胞軸突的生長，這為我們今后對神經(jīng)保護藥的研究提供了新思路。

［1]范沁林，焦巖，劉國軍，等．大鼠全腦缺血再灌注后HAX－1蛋白與皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡的關系［J]．2010，32(6)．

［2]李姍姍，李靜平，高音．TLR4對腦缺血再灌注小鼠皮質(zhì)IRF－3和IFN－β表達的影響［J]．中國醫(yī)科大學學報，2010，39(2)：98－104．

［3]田永青，李東芳，李光來，等．大鼠腦缺血再灌注后腦組織 CD40L、MMP－3的表達［J]．中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2010，8(3)：314－316．

［4]Zhang HX，Li ZB，Wang XL．mRNA expression of voltage－dependent potassium channels in the brain of rats after middle cerebral artery occlusion ［J]．Yao Xue Xue Bao．2006，41(4)：328－32．

［5]Patel，A．J．a(chǎn)nd Honore，E．Properties and modulation of mammalian 2P domain K+channels．Trends Neurosci．1999．24：422 －426．

［6]劉曉湘，方秀斌，山下俊英．腦缺血再灌注損傷后RGMb表達的變化及其對軸突生長的作用［J]．解剖科學進展，2010，16(2)：146－148．