秦永章（綜述） 胡 敬 榮海欽（審校）

山東省內(nèi)分泌與代謝病研究所（250062）

5-羥色胺（5-HT）是體內(nèi)一種常見(jiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)，不但在神經(jīng)精神系統(tǒng)中發(fā)揮重要功能，而且5-HT還涉及諸多疾病，如代謝綜合征、糖尿病及其并發(fā)癥、心血管系統(tǒng)疾病等。近年來(lái)，大量研究顯示其在葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起重要調(diào)節(jié)作用，本文僅就5-HT和血糖的一些關(guān)系以及參與血糖調(diào)控可能的機(jī)制作一綜述。

1 5-HT生物學(xué)特點(diǎn)

5-HT又名血清素，是體內(nèi)重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，由Ersparmer和Vialli在1937年首次分離。5-HT是由體內(nèi)必需氨基酸色氨酸（Trp）在色氨酸羥化酶（Tph）的作用下合成的。Tph是其主要合成限速酶，分Tph1和Tph2兩種亞型，Tph1是外周5-HT合成的限速酶，而Tph2主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其合成代謝路徑是：首先，L-Trp在Tph羥基化作用下形成5-羥色氨酸（5-HTP），5-HTP再在左旋氨基酸脫羧酶結(jié)合必須輔因子維生素B6、維生素B3、Mg2+的催化下形成5-HT，進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)功能。整個(gè)合成過(guò)程是一個(gè)級(jí)聯(lián)限速反應(yīng)，氧、四氫蝶啶是整個(gè)合成過(guò)程的重要始動(dòng)因子。而未被利用的5-HT經(jīng)單胺氧化酶（MAO）轉(zhuǎn)化為5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）分泌入尿液排出體外。

外周5-HT不能透過(guò)血腦屏障，而5-HTP和5-HIAA可以自由通過(guò)。95%的外周5-HT由胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞合成，并釋放入血液，由位于血小板上的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT或SERT）迅速攝取并儲(chǔ)存在血小板致密體內(nèi)，外周循環(huán)中的5-HT主要來(lái)源于血小板致密體；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，5-HT以分泌顆粒的形式釋放入突觸間隙，與突觸后膜上的5-HT受體結(jié)合發(fā)揮生理功能，而后再由5-羥色胺能神經(jīng)元突觸終末上的5-HTT重?cái)z取至突觸前膜使其失活。

2 5-HT與血糖

2.1 5-HT與糖尿病

早期研究證實(shí)5-HT與胰島素共同儲(chǔ)存在胰島β細(xì)胞的β顆粒中，當(dāng)胰島細(xì)胞受到葡萄糖的刺激后，二者同時(shí)從β顆粒中以胞吐的形式釋放出來(lái)，這種共同存在與共同釋放的生理意義在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中所起的作用尚不明了。后續(xù)研究報(bào)道T1DM患者的血漿5-HT水平是低下的[1]。用STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT水平低于正常[2]。Herrera等[3]研究顯示，兒童T1DM患者5-HTP的合成前體L-Trp游離片段的水平低于正常。Ramakrishnan等[4]一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，糖尿病大鼠不同區(qū)域腦組織內(nèi)伴有不同程度的5-HT水平改變。Kino等[5]也發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠腦內(nèi)5-HT低于正常水平。以上這些都說(shuō)明5-HT與糖尿病之間存在某種內(nèi)在的聯(lián)系，但如何參與誘發(fā)糖尿病的確切機(jī)制，目前尚不清楚。

2.2 5-HT與血糖水平

目前就5-HT與血糖水平之間的關(guān)系主要存在兩種觀點(diǎn)，具體表現(xiàn)在5-HT對(duì)血糖的雙向作用效應(yīng)：一些研究結(jié)果顯示5-HT具有降低血糖的作用：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，往肝門(mén)靜脈內(nèi)輸注5-HT 或5-HTP都能增加凈肝葡萄糖攝?。∟HGU），且能抑制餐后高血糖，提示5-HT和5-HTP可能都能降低血糖[6,7]。Furman等[8]研究顯示，5-HTP能誘發(fā)劑量依賴性低血糖，同時(shí)伴有免疫源性胰島素（IRI）升高，考慮低血糖的發(fā)生可能是由于IRI升高所致。Yamada等[9]的研究也表明，5-HT能誘導(dǎo)正常小鼠低血糖發(fā)生，同時(shí)也伴有IRI釋放增加。同樣，日本研究者[10]發(fā)現(xiàn)，5-HT能夠誘導(dǎo)正常小鼠劑量依賴性低血糖發(fā)生，同時(shí)增加血漿胰島素水平；而且5-HT能顯著抑制外源性葡萄糖誘導(dǎo)的高血糖，同時(shí)增加葡萄糖刺激的胰島素釋放量。臺(tái)灣學(xué)者[11]的研究結(jié)果也支持上述觀點(diǎn)。而另外又有一些研究成果表明5-HT具有致高血糖效應(yīng)，Hsiao等[12]的研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)。就目前各家研究成果而言，大部分更傾向于5-HT具有降低血糖的作用。

值得一提的是：利用免疫組織化學(xué)和放射免疫技術(shù)發(fā)現(xiàn)，5-HT能促進(jìn)正常大鼠胰島釋放胰島素同時(shí)抑制胰高血糖素釋放，而在糖尿病大鼠卻是抑制胰島素釋放，刺激胰高血糖素釋放[13]。提示5-HT可能確實(shí)具有降低血糖的作用，但在糖尿病狀態(tài)下，5-羥色胺能系統(tǒng)代謝紊亂，進(jìn)而產(chǎn)生負(fù)面作用，形成一個(gè)惡性循環(huán)，同時(shí)這可能也解釋了不同研究成果得出5-HT對(duì)血糖雙向作用。

3 5-HT調(diào)控血糖的可能機(jī)制

3.1 5-HT與SERT

5-HT本身不能單獨(dú)發(fā)揮作用，必須結(jié)合相應(yīng)的5-羥色胺受體，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)行使其功能，而其失活主要依賴于細(xì)胞膜上或神經(jīng)突觸前膜上的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白（SERT）的重?cái)z取作用，這主要發(fā)生在神經(jīng)元細(xì)胞上，而在血小板、腸嗜鉻細(xì)胞或其他內(nèi)分泌細(xì)胞上的SERT主要起到一個(gè)通道或轉(zhuǎn)運(yùn)載體功能，并非使其失活。SERT對(duì)5-HT主要在時(shí)間和量上即攝取效率上產(chǎn)生影響。Homberg等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SERT基因敲除大鼠（SERT-/-）在給予高脂高糖飲食喂養(yǎng)一段時(shí)間后，其血漿葡萄糖水平并沒(méi)有增加，而在對(duì)照組野生型大鼠是增加的，這給我們一個(gè)提示：SERT缺乏即重?cái)z取5-HT的能力缺失，這必然會(huì)導(dǎo)致5-HT在突觸間隙或細(xì)胞外液堆積，而SERT-/-大鼠血糖并未升高，這間接說(shuō)明5-HT具有降低血糖的作用。Viau等[15]妊娠期糖尿病患者胎盤(pán)絨毛滋養(yǎng)層組織SERT蛋白表達(dá)量顯著低于正常妊娠者（P＜0.05）。Unal等[16]研究顯示，胎盤(pán)絨毛膜癌細(xì)胞在高糖環(huán)境（25mmol/L）培養(yǎng)下，5-HT攝取率比在低濃度組（5.5～15mmol/L）明顯降低，SERT蛋白表達(dá)在高糖濃度組是下降的。Gon?alves等[17]研究顯示Caco-2細(xì)胞短期暴露在高糖（30～40 mmol/L）環(huán)境下，發(fā)現(xiàn)5-HT攝取率下降20%～30%?？梢?jiàn)，高糖環(huán)境可能抑制SERT進(jìn)而影響5-HT的功能，提示糖尿病患者的5-羥色胺能系統(tǒng)代謝是紊亂的。

3.2 5-HT與5-HTRs

前面提到5-HT必須結(jié)合相應(yīng)的5-羥色胺受體（5-HTRs）才能發(fā)揮生物學(xué)功能。5-HTRs主要存在7個(gè)家族，定義為5-HT1～7。其中每一個(gè)家族又可分為多個(gè)亞族。5-HT1A受體激動(dòng)劑8-羥基-2-（雙-正丙胺基）-四氫萘滿（8-OH-DPAT）能升高大鼠血糖，應(yīng)用5-HT1A受體阻斷劑可以拮抗這種效應(yīng)，提示5-HT1A可能參與升高血糖[18]。Gilles等[19]研究結(jié)果顯示，5-HT2阻斷劑酮舍林能夠降低健康人的胰島素敏感度（P=0.047），其原因可能是參與調(diào)控骨骼肌攝取葡萄糖的5-HT2A受體受到抑制。5-HT2C能夠顯著提高鼠類葡萄糖耐量，這一過(guò)程需要下游黑皮質(zhì)素受體（MC4Rs）的激活并協(xié)同參與[20]。但藥物不良反應(yīng)調(diào)查結(jié)果表明，與5-HT2C親和力高的抗抑郁藥與高血糖的發(fā)生相關(guān)[21]。Heimes等[22]研究顯示5-HT3受體參與抑制胰島素的釋放，其作用可以被5-HT3受體拮抗劑托吡西隆抑制。往雄性wistar大鼠第三腦室內(nèi)注射5-HT3激動(dòng)劑能誘發(fā)血糖升高[23]。5-HT4受體激動(dòng)劑莫沙必利能顯著降低T2DM患者空腹血糖、糖化血紅蛋白和果糖胺濃度[24]，這在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)ob/ob小鼠[25]中也得到了相似的結(jié)果。另有研究顯示，5-HT通過(guò)增加β內(nèi)啡肽激活下游阿片受體，以增加外周葡萄糖的利用率而實(shí)現(xiàn)降低血漿葡萄糖水平，而這一個(gè)過(guò)程可能由5-HT7介導(dǎo)[11]?？梢?jiàn)，5-HTRs從多方參與血糖調(diào)控，不同受體對(duì)血糖的影響是不一致的，以上可能為治療糖尿病找到一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

3.3 5-HT與Tph & Ca2+

Tph1作為外周5-HT合成限速酶，其缺乏必然會(huì)導(dǎo)致外周5-HT合成急速減少。研究顯示[26]，Tph1-/-小鼠其血漿5-HT水平僅僅只能達(dá)到野生型的10%，這種小鼠空腹血糖、糖耐量試驗(yàn)都是受損的，且有明顯的胰島素抵抗。Tph1-/-小鼠在糖負(fù)荷之后立即給予5-HTP，發(fā)現(xiàn)胰島素水平較未給予5-HTP組小鼠高（P＜0.05），結(jié)果顯示這種改變是通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)的5-HT水平實(shí)現(xiàn)的。糖尿病大鼠模型顯示Ca2+依賴蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）參與吲哚胺（5-HT和5-HIAA）介導(dǎo)下的血糖調(diào)控[27]。利用膜片鉗技術(shù)對(duì)體外培養(yǎng)的Tph1-/--β細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究[26]發(fā)現(xiàn)，Ca2+起重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用?？赡艿臋C(jī)制是：Ca2+首先激活下游信號(hào)通路中的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TGases），活化后的TGases介導(dǎo)β細(xì)胞內(nèi)的5-HT和Rab蛋白家族（主要是Rab3a和Rab27a）結(jié)合，這一過(guò)程稱之為“血清素化”。形成后的活性復(fù)合體促發(fā)β顆粒中的5-HT和胰島素同時(shí)出胞。當(dāng)細(xì)胞外5-HT達(dá)到一定濃度后，通過(guò)結(jié)合細(xì)胞膜上的5-HT1A受體對(duì)胰島素分泌起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，細(xì)胞膜上的SERT主要調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外5-HT的濃度，將胞外5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)。當(dāng)細(xì)胞外[5-HT]e遠(yuǎn)大于細(xì)胞內(nèi)[5-HT]i的濃度時(shí)，胰島素釋放下降，反之，胰島素釋放增加。在整個(gè)信號(hào)通路中，細(xì)胞內(nèi)5-HT起主要作用。

綜上小結(jié)，5-HT參與調(diào)控血糖不是一個(gè)單一的機(jī)制，而是一個(gè)多機(jī)制、多通路的反應(yīng)體系。

4 選擇性5-HT再攝取抑制劑與血糖控制

選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）是一類廣泛應(yīng)用于臨床的新型抗抑郁藥物。SSRIs對(duì)5-HT具有高度選擇性，其作用靶點(diǎn)主要是SERT，通過(guò)選擇性抑制突觸前膜吸收突觸間隙的5-HT，使5-HT在突觸間隙的濃度增高，進(jìn)而提高5-羥色胺能神經(jīng)的傳導(dǎo)。其藥理作用特點(diǎn)說(shuō)明5-HT濃度的改變可以直接影響其發(fā)揮功能。臨床應(yīng)用上，SSRIs治療單一精神病患者、糖尿病抑郁癥或伴有其他精神系統(tǒng)疾病中時(shí)有低血糖發(fā)生，亦有高血糖案例報(bào)道?；仡櫺匝芯縖28]分析認(rèn)為，SSRIs在治療抑郁癥合并糖尿病時(shí)能夠改善患者的血糖。薈萃分析[29]顯示SSRIs具有致低血糖的作用，尤其是對(duì)患者空腹血糖的影響。藥物不良反應(yīng)研究調(diào)查表明，與SERT親和力較高的抗抑郁藥物與低血糖的發(fā)生相關(guān)[21]。Derijks等[30]巢式病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：受試對(duì)象應(yīng)用與SERT親和力高的抗抑郁藥物具有發(fā)生低血糖高風(fēng)險(xiǎn)性，發(fā)生嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)隨年限的延長(zhǎng)而增加（OR: 2.75 （95%CI 1.31～5.77））。近期前瞻性研究得出應(yīng)用抗抑郁藥物能明顯提高對(duì)糖尿病合并抑郁癥患者的血糖代謝紊亂的控制[31]。Knol等[32]研究得出應(yīng)用SSRIs可以減少糖尿病患者的胰島素用量。以上這些研究成果都說(shuō)明SSRIs可能導(dǎo)致低血糖發(fā)生，而SSRIs是最終通過(guò)影響5-HT的濃度而發(fā)揮作用，這間接支持5-HT具有致低血糖的作用，而這種改變是通過(guò)改變5-HT的濃度實(shí)現(xiàn)的。但SSRIs主要作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)，推測(cè)中樞5-羥色胺能系統(tǒng)對(duì)外周血糖是有影響的。臨床研究認(rèn)為應(yīng)用SSRIs會(huì)加劇糖尿病患者低血糖的發(fā)生頻率，其原因可能是削弱了血糖反調(diào)節(jié)激素（CRR）的作用。但Sanders等[33]證實(shí)SSRIs能加強(qiáng)CRR對(duì)低血糖的反應(yīng)。Briscoe等[34]研究表明健康人給予SSRIs一段時(shí)間（6周）之后，CRR對(duì)用高胰島素誘導(dǎo)的低血糖反應(yīng)較對(duì)照組（安慰劑組）明顯增強(qiáng)（P＜0.01）。顯然，SSRIs削弱CRR反應(yīng)強(qiáng)度而導(dǎo)致低血糖發(fā)生的觀念是不成立的。這再次表明起主導(dǎo)作用的可能仍然是5-HT。

5 問(wèn)題與展望

5-HT因不能透過(guò)血腦屏障和Tph合成分布不同而形成中樞和外周差異，那么，中樞和外周5-羥色胺能系統(tǒng)之間是如何協(xié)調(diào)調(diào)控血糖的，其具體機(jī)制不明。或許5-HTP（能自由通過(guò)）是一個(gè)聯(lián)系樞紐，有待進(jìn)一步研究。5-HTRs在血糖調(diào)控中起重要作用，不同5-HTRs之間是否有協(xié)同/拮抗作用，且之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)依然不清楚。但值得期待的是，或許從它們中可以找到治療糖尿病的新靶點(diǎn)。SSRIs的應(yīng)用在糖尿病合并抑郁癥人群尚需更多臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)其安全性，鑒于其可能有降低血糖的效應(yīng)，使開(kāi)發(fā)新一類降糖藥具備了一定的理論基礎(chǔ)。

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