組織特異性細(xì)胞啟動(dòng)子和microRNA調(diào)節(jié)機(jī)制協(xié)同控制惡性腫瘤治療中的自殺基因表達(dá)

使用組織特異性細(xì)胞啟動(dòng)子可提供轉(zhuǎn)錄靶向性，是近年來強(qiáng)有力的限制轉(zhuǎn)基因在目標(biāo)組織內(nèi)表達(dá)水平的有效方法。在惡性腫瘤細(xì)胞自殺基因治療領(lǐng)域，使用這個(gè)方法可能導(dǎo)致相關(guān)治療在發(fā)揮殺滅癌細(xì)胞的藥理作用同時(shí)也對(duì)同種正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用?？紤]到microRNA(miRNA)在后轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因表達(dá)的能力，作者設(shè)計(jì)了一個(gè)病毒載體平臺(tái)，該平臺(tái)結(jié)合了基于細(xì)胞啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄靶向性技術(shù)和miRNA調(diào)節(jié)技術(shù)，用以對(duì)小鼠腦內(nèi)的膠質(zhì)瘤進(jìn)行細(xì)胞自殺基因治療。在該治療方法中，研究者在一個(gè)桿狀病毒載體上放置了一個(gè)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)基因啟動(dòng)子以及重復(fù)的在星形細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá)但在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤內(nèi)表達(dá)下調(diào)的3種miRNA的靶序列，以控制單純皰疹病毒胸苷激酶(herpes simplex virus thymidine kinase，HSVtk)基因。在活體實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組(沒有miRNA調(diào)節(jié)機(jī)制的載體)相比，這種設(shè)計(jì)顯著改善了載體的選擇性，使研究者得以在獲得有效消滅人類膠質(zhì)瘤異體移植灶的治療效果的同時(shí)，對(duì)正常星形細(xì)胞產(chǎn)生最小的、幾乎可以忽略不計(jì)的毒性作用。因此，將miRNA調(diào)節(jié)機(jī)制整合到轉(zhuǎn)錄靶向性載體上，相當(dāng)于為預(yù)防轉(zhuǎn)基因在非靶目標(biāo)組織中的表達(dá)上了一道"雙保險(xiǎn)"。這對(duì)將來為治療腫瘤而開發(fā)新的具有高度靶向特異性的基因轉(zhuǎn)運(yùn)載體具有重要的指導(dǎo)意義。