孫建業(yè)，秦偉濤

（1.黑龍江省同江市人民醫(yī)院內(nèi)科，黑龍江同江 156400；2.黑龍江省雙鴨山市消防支隊衛(wèi)生隊，黑龍江雙鴨山 155100）

血液灌流（hem perfusion，HP）是利用活性炭或樹脂將血液中的有害物質(zhì)吸附，是治療藥物或毒物急性中毒迅速、有效的血液凈化方法之一。血液灌流進行時血液主要在體外循環(huán)中進行，抗凝不充分，常會發(fā)生血液凝固，導(dǎo)致不能回血、失血、固體堵塞、氣體栓塞等時常發(fā)生，如果抗凝過度，則易導(dǎo)致廣泛性出血。如何防治凝血，又不導(dǎo)致抗凝過度，在臨床治療中是一個難題。因此合理的使用抗凝劑是非常重要的，目前使用廣泛的抗凝劑是肝素。

1 肝素的分類及特點

1.1 肝素（UFH）

肝素是一種存在于哺乳動物組織中的帶強負(fù)電荷的硫酸黏多糖，分子量為6000～25000道爾頓，能干擾血凝過程的許多環(huán)節(jié)，臨床常用的為普通肝素。其優(yōu)點為：①起效快，能靜脈注射給藥；②代謝快，血液濃度易于監(jiān)測；③有相應(yīng)的拮抗劑，出血可以補救。缺點有：①對血小板功能和血管通透性有影響，容易導(dǎo)致出血，需要監(jiān)測凝血時間；②有效劑量區(qū)間狹窄，生物利用度不高，為15%～20%；③可以導(dǎo)致血小板減少。

1.2 低分子肝素（LMWH）

低分子肝素是非片段肝素通過硝酸高碘酸氧化及酶解等方法而獲得，分子量為4000～8000道爾頓，抑制第Xa因子，而對凝血酶的抑制作用降低。其主要特點是：①抗血栓的活性增強；②血小板凝集作用降低，不引起血小板減少；③量效關(guān)系明確，生物利用度高，可達95%；④血漿半衰期是普通肝素的4～5倍，安全性高，使用方便。

2 肝素的抗凝原理

肝素的抗凝活性與分子量大小有關(guān)。肝素在消化道可以被滅活，口服無效。靜脈注射肝素可迅速產(chǎn)生抗凝作用，半衰期在30～120 min，在肝臟滅活，通過腎臟排出。主要通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，而增強后者對活化的Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa凝血因子的抑制達到抗凝作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破壞，妨礙凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原變?yōu)槟福灰种颇?，從而妨礙纖維蛋白原變成纖維蛋白，中和組織凝血活素（因子Ⅲ），抑制血小板的聚集和釋放，達到抗凝目的。低分子肝素的主要作用特點是抑制第Xa因子，對凝血酶的抑制作用降低，抗血栓的活性增強，血小板凝集作用降低，不引起血小板減少。

3 肝素在血液灌流中的應(yīng)用

3.1 體外肝素化

用于有出血傾向的患者，不給首次劑量肝素。灌流開始時從肝素泵持續(xù)地注入適量肝素，并自靜脈端不斷地注入魚精蛋白以中和肝素。魚精蛋白主要是由精氨酸組成的多價陽離子物質(zhì)，通過其氨基與肝素的硫酸基結(jié)合，分離肝素和凝血酶復(fù)合物，從而中和肝素，1 ml硫酸或鹽酸魚精蛋白相當(dāng)于100抗肝素單位，使用魚精蛋白時要注意有2%～4%的人易發(fā)生過敏反應(yīng)，臨床反應(yīng)為潮紅、皮疹、支氣管痙攣、低血壓、心動過緩，因此使用時要嚴(yán)密觀察。體外肝素化每小時注入肝素量可參考以下公式：

肝素量（U/h）=0.375×QB×60

QB=血流量（ml/min） 60=60 min

3.1.1 先做體外中和試驗，即預(yù)測出用多少毫克魚精蛋白可以中和1 mg肝素。一般肝素：魚精蛋白=1.0:0.87～1.2。

3.1.2 靜注魚精蛋白要慢，小于500 U/min。否則可引起呼吸抑制或過敏反應(yīng)，甚至休克。

3.1.3 肝素-魚精蛋白復(fù)合物是一種不穩(wěn)定的結(jié)合，由于血漿中蛋白酶的作用，魚精蛋白的分解速度比肝素快，因此在肝素-魚精蛋白復(fù)合物分解后會出現(xiàn)肝素再抗凝及出血現(xiàn)象，此稱為反跳現(xiàn)象要引起重視。

3.2 小劑量肝素化

適用于輕度出血或有心包炎的患者，首次肝素劑量為1～1.5 mg/kg，全血部分凝血活酶時間（Whole blood partial thromboplastin time，WBPTT）、全血活化凝血時間（activated clotting time，ACT）應(yīng)比基礎(chǔ)值延長40%，以后追加肝素5～7 mg/h。

3.3 全身肝素化

適用于無出血傾向的患者。首次肝素劑量為1.5～3.0 mg/kg。追加8～15 mg/h。一般不需要監(jiān)測，如有特殊需要可檢測WBPTT，其延長不應(yīng)>對照的2倍，床邊調(diào)整劑量可用ACT。

4 肝素抗凝的監(jiān)測

為防止肝素加重患者的出血傾向，常應(yīng)用下列指標(biāo)監(jiān)測肝素的抗凝作用。

4.1 全血部分凝血活酶時間

正常值為60～85 s。取0.4 ml血樣加入0.2 ml肌動蛋白FS試劑以加速凝血過程。將此混合物置入37℃保溫器中30 s，然后5 s傾斜1次，試驗直到血液凝集。

4.2 活化凝血時間

正常值為120～150 s。ACT與WBPTT試驗操作相似，但使用硅藻土來加速凝血過程，其重復(fù)性低于WBPTT，尤其在血肝素水平較低時。

4.3 試管凝血時間（Lee-white clotting time，LWCT）

正常值為4～8 min。此試驗在溫室下進行，將0.4 ml血液加入玻璃試管內(nèi)，每30秒反轉(zhuǎn)1次，直至血液凝集，此方法重復(fù)性差。

5 肝素相關(guān)并發(fā)癥

5.1 出血

肝素使用不當(dāng)可造成出血，尤其用在高危出血的患者時，其出血率為10%～30%，應(yīng)用肝素出血時，可用魚精蛋白中和，用1 mg魚精蛋白中和1 mg肝素，一般靜脈注射不宜超過50 mg，有過敏體質(zhì)可先試用1～5 mg。

5.2 血小板減少

肝素相關(guān)性抗體形成，有兩種類型的肝素相關(guān)性血小板減少（HAT）。Ⅰ型HAT，血小板數(shù)量減少的發(fā)生為時間和劑量依賴方式，與肝素量的大小相關(guān)。2型HAT，是抗肝素-血小板因子4復(fù)合物IgG抗體形成所致，多由來自牛的肝素引起，來自豬的肝素較少引起。

5.3 血脂異常

肝素激活脂蛋白脂肪酶，使血清三酰甘油的濃度增加。高密度脂蛋白膽固醇水平降低也與肝素使用有關(guān)。當(dāng)用低分子肝素后，上述脂質(zhì)異常可能有改善。

5.4 高血鉀癥

肝素相關(guān)的高血鉀癥，是由肝素引起的醛固酮抑制導(dǎo)致的。有報道提示改用低分子肝素可以改善醛固酮/血漿腎素活性比，并輕度改善透析患者高鉀血癥。

5.5 骨質(zhì)疏松

肝素引起骨質(zhì)疏松的機制可能是多因素的，發(fā)病機制尚不十分清楚，有待證實。最重要的因素可能是肝素引起從腸吸收鈣不足所致的1，25（OH）D水平降低，即使在飲食中鈣的供給是正常的情況下亦是如此。但如果在飲食中缺少維生素D，骨吸收的危險必定大大增加。肝素是一種對各種酶反應(yīng)較強的抑制劑，通過對酶系統(tǒng)的作用，可降低骨膠原合成和維生素D的活性以及對甲狀旁腺激素作用而引起骨的環(huán)磷酸腺增加等。

5.6 皮膚瘙癢

肝素局部皮下注射時可導(dǎo)致皮膚瘙癢，據(jù)推測肝素可能是透析中瘙癢和其他變態(tài)反應(yīng)的原理。

7 小結(jié)

普通肝素是血液凈化中最常見的抗凝劑，但因抗凝效果欠穩(wěn)定，易導(dǎo)致凝血和出血監(jiān)測WBPTT和ACT較為繁瑣，個體差異較大。低分子肝素抗凝時間長，穩(wěn)定，不增加出血的危險，對血小板無影響，可按體重給藥，不需根據(jù)WBPTT和ACT調(diào)整劑量，一般不需實驗室監(jiān)測，生物利用度高，使用方便，在血液灌流中更利于應(yīng)用。

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