李宇琛

(天津市海河醫(yī)院,天津 300350)

慢性心力衰竭(CHF)是各種病因所致心臟疾病的終末階段,也是最主要的死亡原因。隨著人口老齡化,CHF發(fā)病率逐年增高,年存活率與惡性腫瘤相仿,已成為主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。近年來(lái)對(duì)其病理生理機(jī)制的研究和臨床治療取得了重要進(jìn)展。目前,CHF治療模式以謀求改善神經(jīng)內(nèi)分泌異常、減少心室重構(gòu)及阻斷惡性循環(huán)為主?，F(xiàn)就近年來(lái) CHF的藥物治療情況作一概述。

1 正性肌力藥研究進(jìn)展

臨床常用的西地蘭、米力農(nóng)、氨力農(nóng)等正性肌力藥物,盡管可在短期內(nèi)改善患者的充血癥狀,但幾項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)均表明其無(wú)助于改善心力衰竭(心衰)患者的預(yù)后。

左西孟旦[2]是一種新型鈣離子增敏劑,RUSSLAN試驗(yàn)對(duì)左西孟旦治療急性心肌梗死后失代償性心力衰竭的安全性進(jìn)行了研究,結(jié)果表明,其治療心力衰竭效果好,且不良反應(yīng)小,主要為低血壓、心動(dòng)過(guò)速、血紅蛋白減少和低鉀血癥。Silva-Cardoso等[3]評(píng)價(jià)了左西孟旦靜脈給藥對(duì)急性心力衰竭患者的有效性及安全性。試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)與前瞻性研究,選擇 129例患者,靜脈注射左西孟旦 10μg/kg?min-1,注射 10min后,其后以 0.05～0.2μg/kg?min-1靜脈滴注維持 24 h。結(jié)果顯示,給左西孟旦后 1d和 5d有效率分別為80.6%和 79.7%,用藥后 6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭住院日數(shù)較用藥前顯著下降(P＜0.01)。

鹽酸椒苯酮胺(PPTA)是中國(guó)自主研發(fā)的鈣增敏劑類強(qiáng)心藥及心肌保護(hù)劑,具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),目前已完成 127例Ⅰ期臨床試驗(yàn)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)共 16個(gè)組,觀察了健康受試者對(duì) PPTA的耐受性及藥物代謝特點(diǎn)。結(jié)果顯示,該藥的人體耐受性良好,臨床藥代動(dòng)力學(xué)特征與臨床前實(shí)驗(yàn)一致。臨床前研究發(fā)現(xiàn),其具有良好的保護(hù)受損心肌、增強(qiáng)心功能并降低心肌耗氧量的雙重作用;可增加心肌收縮蛋白對(duì) Ca2+的敏感性,而不增加心肌細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度,甚至有抗 Ca2+超載作用,無(wú)致心律失常的危險(xiǎn);可通過(guò)開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞鈣敏感鉀離子通道產(chǎn)生舒張血管作用;藥物代謝快,不會(huì)在體內(nèi)積蓄[4,5],目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)同類藥物。

2 新型利尿劑研究進(jìn)展

利鈉肽(natriureticpeptide,NP)系統(tǒng)由數(shù)種 NP組成,其中最重要的是心房利鈉肽(ANP)和腦利鈉肽(BNP)。ANP和 BNP均具有利鈉、利尿、擴(kuò)張血管和減輕前負(fù)荷作用,此外,還可抑制腎素分泌,減少血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮釋放,降低交感神經(jīng)活性,CHF患者血漿 NP水平比正常明顯增高,但實(shí)際上仍呈相對(duì)缺乏。奈西立肽(nesiritide)是基因重組 BNP(rhBNP),具有與 BNP相似的氨基酸序列和空間結(jié)構(gòu),產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)與 BNP相同。奈西立肽長(zhǎng)期用于慢性心力衰竭,患者安全性與耐受性較好,與標(biāo)準(zhǔn)治療相比,BNP治療組患者醫(yī)院外生存時(shí)間更長(zhǎng)[6]。

精氨酸加壓素(AVP)受體拮抗劑[7,8],也稱抗利尿激素(ADH),是一種非肽類激素,由腦垂體后葉分泌,主要作用為維持血漿滲透壓,通過(guò)腎臟排泄游離水進(jìn)行調(diào)控。根據(jù)研究報(bào)道,服用 AVP受體拮抗劑Tolvaptan后可增加游離水排泄和血漿滲透壓,升高低鈉血癥患者的血鈉水平,并能減輕體質(zhì)量和瘀血癥狀;心衰患者服用另一種 AVP受體拮抗劑Conivaptan后肺毛細(xì)血管楔壓和右房壓力降低,心率和血壓無(wú)明顯改變。至于 AVP受體拮抗劑的長(zhǎng)期療效、安全性及與其他利尿劑合用的療效有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

3 改善左室重構(gòu)及神經(jīng)內(nèi)分泌異常的藥物

3.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)[9]AHA/ACC的治療指南和國(guó)內(nèi)的治療建議均將 ACEI作為CHF的首選藥物。心衰的治療對(duì)策主要是抗重塑效應(yīng)。ACEI不但具有一般血管擴(kuò)張劑的降低心臟負(fù)荷,減少平滑肌細(xì)胞增生、肥厚與遷移作用,而且能調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的異常,已有較多研究證實(shí)用于 CHF治療有效。

3.2 AngⅡ受體阻滯劑[10]AngII受體阻滯劑有阻滯AngII受體的作用,與 ACEI治療作用相似的 AngⅡ受體阻滯劑具有潛在的心力衰竭藥物治療價(jià)值。理論上ACEI和 AngⅡ受體阻滯劑聯(lián)用對(duì)腎素 -血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)應(yīng)該起到更強(qiáng)的阻斷作用,但ONTARGET研究[11]證實(shí),二者聯(lián)用可能產(chǎn)生嚴(yán)重副作用,對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

3.3 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑的主要治療作用為延緩和逆轉(zhuǎn)心室功能不全和心力衰竭的進(jìn)展,降低 CHF的猝死率。該藥改善心室功能的作用需數(shù)月才能充分顯示出來(lái),而降低猝死的作用出現(xiàn)較快。β-受體阻滯劑 3個(gè)重要的臨床試驗(yàn) CIBISII、MERIT-HF和 COPERNI-CUS研究證實(shí),β-受體阻滯劑能改善患者的心功能,目前選擇性 β1-受體拮抗劑比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)和非選擇性 β-受體拮抗劑卡維地洛(carvedilol)應(yīng)作為心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥。在心力衰竭代償早期盡早使用 β-受體拮抗劑,有助于改善心力衰竭患者的預(yù)后[12]。

3.4 醛固酮受體拮抗劑 ACEI對(duì)醛固酮的抑制作用是暫時(shí)和不完全的。心力衰竭患者經(jīng) ACEI治療一段時(shí)間后,血醛固酮濃度重新升高,稱為醛固酮逃逸現(xiàn)象,此時(shí)只有加用醛固酮受體拮抗劑才能對(duì)抗醛固酮的有害作用。有試驗(yàn)顯示,急性心肌梗死后左室功能不全患者在服用 ACEI和 β-受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加用新型醛固酮受體拮抗劑依普利酮(eplerenone)可明顯降低所有原因的病死率和心血管病死率[13]。

3.5 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素(ET)-1為縮血管肽類,由血管平滑肌細(xì)胞合成,其主要作用為維持肺循環(huán)血管阻力。CHF患者血 ET-1水平增高,為形成周圍血管阻力增高的重要因素之一,且可促使心室功能減退和液體潴留。CHF患者血 ET-1水平與心衰癥狀和血流動(dòng)力學(xué)惡化程度呈正相關(guān),為患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一。因此,ET-1受體也成為心衰治療的靶點(diǎn)。當(dāng)前用于臨床的 ET-1受體拮抗劑有波生坦(bosentan)和達(dá)洛生坦(darusentan)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)顯示兩者的療效相似,波生坦和達(dá)洛生坦都能改善心衰動(dòng)物的血流動(dòng)力學(xué),防止左室擴(kuò)張和肥厚,增加鈉排泄,甚至可改善生存率。但在 ENABLE研究中發(fā)現(xiàn),低劑量波生坦與安慰組相比,未能有效降低心力衰竭患者的病死率和住院率,且治療早期有加重心力衰竭的傾向,可能與早期的水鈉潴留有關(guān)[14]。

3.6 他汀類藥物(statins) 即羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,除了可以降低血脂,減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率與病死率外,還對(duì)心血管有多重效應(yīng),主要生物學(xué)效應(yīng)有：抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生;改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,增加 NO合成;抗氧化作用;抑制 AngII介導(dǎo)的心肌肥厚與纖維化[15]。

4 其他正在研究的藥物

4.1 腫瘤壞死因子[16]CHF患者血中炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)等含量顯著升高,而且 TNF表達(dá)水平與心衰嚴(yán)重程度直接相關(guān)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)P75TNF受體融合蛋白可阻止 TNF與受體相結(jié)合,具有特異的抗 TNF作用?？扇苄?TNF-α受體拮抗劑依那西普(etanercept)和 TNF-α單克隆抗體英利昔單抗(in-flixmiab)可以有效地改善心功能。

4.2 促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO) 多項(xiàng)研究表明,EPO在保護(hù)心肌細(xì)胞,改善心功能方面有一定作用,尤其是缺血 -再灌注所引起的損傷,這種作用可能與 EPO通過(guò)其受體活化 JAK/STAT和 MARK等多種細(xì)胞信號(hào)通路有關(guān)。Li等[17]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,EPO能夠減少抗腫瘤藥物阿霉素(doxorubicin)介導(dǎo)的心肌細(xì)胞萎縮變性、心肌纖維化和炎性細(xì)胞浸潤(rùn);環(huán)氧化酶 -2(COX-2)在心肌細(xì)胞中表達(dá)也相對(duì)下調(diào);更未出現(xiàn)阿霉素介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、TNF-α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)表達(dá)增加現(xiàn)象。但是,EPO對(duì)于已處于心力衰竭慢性階段的心功能不全效果不佳。

4.3 甲狀腺激素 國(guó)內(nèi)外均有研究表明[18],CHF患者大多存在三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平和游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平降低,且 T3的降低程度可能與 CHF的嚴(yán)重程度密切相關(guān),而對(duì)一些 T3降低的CHF患者小劑量使用甲狀腺激素進(jìn)行補(bǔ)充治療取得了較好的療效。與此同時(shí),很多學(xué)者認(rèn)為 CHF在常規(guī)治療基礎(chǔ)上用小劑量甲狀腺素短程治療,有利于糾正難治性心衰,縮短病程,是治療難治性 CHF的一條新途徑。目前常用的制劑有：L-甲狀腺激素(L-T4)、3,5-二碘甲狀腺原氨酸和甲狀腺素片。

4.4 生長(zhǎng)激素(GH) 近年應(yīng)用 GH治療 CHF的研究[19]越來(lái)越引起人們的關(guān)注,可望為 CHF的藥物治療提供更合理的方法。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,補(bǔ)充生長(zhǎng)激素后,心肌細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白和肌凝蛋白的橫橋數(shù)量增多,收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性增加,在肌小節(jié)收縮中有更多的鈣離子參與。心臟的這些代償性變化可能使其收縮狀態(tài)更為有效。

新型藥物開(kāi)發(fā)為 CHF的臨床治療帶來(lái)了新的希望,但這些新型藥物的長(zhǎng)期療效及其對(duì)于患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響還不很清楚。相信隨著新型藥物的不斷開(kāi)發(fā)與大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步深入,CHF的治療必將迎來(lái)新的階段。

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