陶國才

(第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院麻醉科,重慶400038)

全身麻醉(簡稱全麻)藥是一類能可逆性抑制中樞神經系統(tǒng)功能,從而使意識、感覺消失,肌肉松弛及內臟反射反應減弱的藥物,全麻藥分為吸入和靜脈麻醉藥?，F(xiàn)代全麻藥物的出現(xiàn)可以追溯到1772年Pristley首先發(fā)現(xiàn)氧化亞氮,臨床應用開始于1844年Wells用氧化亞氮進行牙科手術。其后,隨著科學技術的進步,全麻藥物的種類越來越多,應用也越來越廣泛,從外科手術到各種檢查,從術后鎮(zhèn)痛到重癥監(jiān)護病房等到處可見它的身影。全麻藥物的應用,至今已有160多年的歷史,它使非常復雜的外科手術得以安全實施,因此,人們在得到它好處的同時,不得不感嘆全麻是醫(yī)藥史上最偉大的進步,在長期的觀念當中,人們認為麻醉藥是一個必不可少的安全、有效的臨床工具也就不足為奇了。然而,自1980年有學者發(fā)現(xiàn)妊娠大鼠接觸亞濃度的氟烷可影響新生大鼠大腦神經的突觸發(fā)生以來,已從細胞和組織的培養(yǎng)、動物實驗、甚至最近的流行病學調查得到越來越多的證據(jù),顯示全麻藥物可以誘導廣泛的神經細胞凋亡和神經功能后遺癥,從而掀起了人們對全麻藥物在臨床應用安全性的關注。在此本文以全麻藥物對腦神經毒作用為重要內容,就目前國內外在這方面的研究進展作一闡述。

1 全麻藥物對腦神經毒作用的研究現(xiàn)狀

全麻藥物對神經結構影響的研究始于20多年前,1980年有學者第一次報道,妊娠期大鼠慢性接觸亞麻醉濃度的氟烷引起出生后小鼠突觸發(fā)生的延遲改變。其后,在一系列的研究當中,富有代表性的是1999年Ikonomidou等的研究報道,給處于中樞神經系統(tǒng)發(fā)育高峰期7 d齡大鼠注射N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑(氯胺酮),發(fā)生廣泛腦神經細胞凋亡的退行性改變,引起人們對全麻藥在兒科患者中使用的關注,掀起了麻醉藥物對中樞神經系統(tǒng)毒性作用的廣泛研究。到目前為止,在這新興的領域中,人們進行了廣泛的動物實驗。研究結果在體內外實驗當中,無不得到相似的結果,那就是在麻醉后得到可復制的神經細胞凋亡,這種情況可發(fā)生于目前臨床所應用的幾乎所有的鎮(zhèn)靜和麻醉藥物,包括咪達唑侖[1]、地西泮[2]、氯氨酮[1,3]、丙泊酚[3-4]、戊巴比妥[2]、水化氯醛[5]、氧化亞氮[6]、氟烷[1]、恩氟烷、異氟烷[1,6-7]、七氟烷[8]等?？砂l(fā)生于多種組織和細胞,包括淋巴細胞[9-10]、神經膠質瘤細胞[11-12]、肝細胞、神經分泌p12細胞及皮質和紋狀體神經元細胞[13-14]等?？砂l(fā)生于各年齡階段的動物,包括妊娠期[15]、新生兒期[16]、成年期[14,17]和老年期[18-20]。在人類的臨床研究方面,由于缺乏檢測中樞神經系統(tǒng)損傷穩(wěn)定的神經標志物以及進行臨床研究活體組織的難獲得性,只是通過神經心理學測試等間接手段來獲得神經系統(tǒng)損傷的證據(jù),但是又由于測試方法的難度和可變性等因素,所以在臨床的研究當中存在很大的難度。然而,盡管研究結果仍存爭議,主體的臨床研究數(shù)據(jù)顯示,全麻與術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)的發(fā)生明顯相關,而持久的POCD增加死亡率,特別是最近的兩個流行病學回顧性調查再次掀起了對麻醉藥神經毒性作用的大討論[21-22]。

2 全麻藥物對腦神經毒作用的病理生理研究

目前對全麻藥物導致神經元凋亡的確切機制還不十分清楚,現(xiàn)在一般認為,發(fā)育期神經系統(tǒng)對神經毒作用易感性很高,此時血腦屏障尚未發(fā)育完全、神經和突觸發(fā)生處于高速發(fā)展階段、神經遞質與成熟大腦相比具有不同的效應和功能,如γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑在成熟大腦具有抑制作用而對發(fā)育期神經系統(tǒng)具有興奮作用。在這時期所進行的麻醉,NMDA受體拮抗劑和(或)GABA受體激動劑干擾了神經和突觸發(fā)育的環(huán)境,啟動了神經毒性作用,導致大腦神經結構的損傷、神經認知功能的減退[23]。而對于成年動物腦神經毒性作用的解釋,認為與發(fā)育期大腦相似,成年大腦也產生新的神經元,這些新產生的神經元通過快速的、高動力性的過程不斷激活重塑以及形成突觸,這一過程被稱為突觸可塑性,這是學習和記憶的基礎,同時也是健康大腦功能的基礎[24]。這也就構成了成年大腦對全麻藥物神經毒性作用的易感性。以此理論來解釋腦神經毒作用的機制,對喪失可塑性和神經發(fā)生能力的老年大腦就應該較不敏感,如何解釋以往實驗及臨床實踐中老年大腦的易感性,大多數(shù)學者認為,老齡大腦在自然的過程中經受衰老的“摧殘”,包括神經元減少、各種神經遞質和受體丟失、神經和突觸生長速度明顯減緩,以及潛在的毒性副產物,導致老齡大腦儲備能力下降。由于老齡大腦的代償能力有限,年輕時期不會引起明顯打擊的變化可能會對老齡大腦造成明顯的功能損害(如認知能力下降)。從這種意義上來講,老齡大腦對于神經毒性也具有易感性。

3 目前研究中存在的問題

目前從細胞和組織培養(yǎng)、動物實驗得到越來越多的全麻藥物對腦神經毒作用的證據(jù),并且已引起眾多麻醉學專家的重視,然而,評估從這些動物模型上所獲得的數(shù)據(jù)應用于臨床的意義仍未知,其主要原因在于在當初細胞和組織、動物模型實驗的研究過程中,存在與臨床麻醉太多的不同點。(1)在麻醉管理方面,動物模型與臨床實踐存在不同。相關的因素包括氣道的管理、持續(xù)生理學指標的監(jiān)測、麻醉的時間和麻醉的劑量等。臨床麻醉過程中通常進行氣管插管、機械通氣和重要生命體征的持續(xù)監(jiān)測,而在動物實驗當中幾乎未進行氣道管理和生命體征的監(jiān)測,即使一些試圖接近臨床的動物實驗中進行生命體征的監(jiān)測甚或進行口腔氣管插管和機械通氣,仍然受到很大的限制,如酸/堿平衡、糖的失衡等[25-26],這樣必然導致更多的死亡率[7]。(2)與臨床麻醉實踐不同[27],大多數(shù)動物實驗麻醉模型中缺乏傷害性刺激。對于傷害性刺激的影響可能產生的結果,最近的一項研究認為,疼痛刺激相對于氯氨酮麻醉來說具有更高的神經凋亡率,更為奇特的是,氯氨酮麻醉甚至可改善疼痛刺激所導致的神經元凋亡[28]。(3)劑量和作用時間不同。在許多細胞、組織培養(yǎng)和動物實驗當中得出細胞凋亡的結論依賴于高劑量的麻醉藥物和(或)復合麻醉藥物,延遲的麻醉作用時間[29-30]。雖然相對于人來說,可能小動物要求的麻醉劑量要多,但由此得到的結果外推至臨床實踐就值得考慮,更何況在一些實驗當中,接近于臨床麻醉的低劑量麻醉劑并不增加神經細胞的凋亡。因此從動物實驗當中得到麻醉藥可以損傷神經細胞的結論應用于臨床就可能是有缺陷的,當然,是否通過同樣的機制起作用就更值得懷疑。(4)從目前的動物實驗的結果來看,神經細胞的易損期發(fā)生于出生后2周內,但是,對于人類來說卻存在不同的看法。根據(jù)簡單的估算即髓鞘形成的數(shù)量和程度來確定大腦的快速發(fā)育時期或突觸發(fā)生的時期,小嚙齒類動物出生后2周內時間相當于人類的妊娠后3個月致出生后3年。而使用當代神經科學、進化科學、統(tǒng)計模型、計算機科學來比較不同生物的發(fā)育期,發(fā)現(xiàn)出生后7 d的大鼠更接近于人類胎兒期17～22周[31]。

所以,盡管麻醉引起神經細胞凋亡的模型在動物身上可以復制,但應用于臨床仍存在許多的挑戰(zhàn)。不能從以往的實驗動物研究就得出全麻藥物必定損傷中樞神經系統(tǒng),從而引起不必要的恐慌。正如美國食品與藥物管理局(FDA)在對以往研究通過科學分析得到的結論所說的一樣,從目前所得到的數(shù)據(jù)看來,還不能得出麻醉藥必定損傷神經認知功能的結論。

4 目前仍未知的領域和急需解決的問題

盡管以上各實驗發(fā)現(xiàn)常用全麻藥物可以引起神經元細胞的凋亡,損傷中樞神經系統(tǒng),然而,真正要搞清臨床應用中麻醉藥物的風險,從遠期來看,還有一些重要問題有待闡明:(1)怎樣科學地總結動物模型中所得到的數(shù)據(jù)及對臨床麻醉的指導;(2)如何有效地確定與人類臨床麻醉中相適應的動物麻醉劑量和時間;(3)麻醉藥物引起神經細胞凋亡是其典型特征還是要單獨考慮每種麻醉藥物的作用;(4)局部麻醉(簡稱局麻)是否產生同樣神經凋亡效應;(5)什么是人類的易感期;(6)能否在臨床麻醉中探測到神經損傷的生物標志物;(7)行為學改變是永久性的,或是通過代償、適應能夠恢復的。

以上種種問題的提出,對臨床和科研醫(yī)務工作者來說,任重而道遠。目前急需解決的問題:(1)應提高研究的科學性,必須對所進行的動物模型做更進一步的優(yōu)化,如麻醉藥物的劑量和(或)濃度、持續(xù)的時間(應該對照人類),選擇的生長發(fā)育階段,以及選用有效的實驗方法來評估實驗的結果等。(2)需要進行更多的動物實驗來確定其危險因素、分子機制和潛在的治療方案,還不只是針對麻醉藥的特性卷入γ-氨基丁酸和NMDA受體的研究,甚至或進行一些特殊的機制研究。(3)加強局麻對大腦神經元損傷的研究,盡管目前還不知道局麻對神經認知功能的影響,但隨著局麻的增多,可能有影響也是合理的。(4)要加強臨床麻醉實踐的研究,單個的研究不可能有足夠的“健康”人經歷手術后識別輕微的神經認知功能的受損,要健全麻醉手術后的登記,至少全國幾家著名大醫(yī)院應聯(lián)合建立麻醉手術登記制度和訪視制度,有利于在接受麻醉手術后的長期追蹤結果。(5)著手應用蛋白質組學和基因組學的方法,于血液和(或)尿液中去尋找人類麻醉術后與神經認知功能損傷敏感性和特異性的生物標志物,來服務于以后所進行的遺傳學、藥理學、治療學的研究。

5 總 結

來自于細胞和組織、動物實驗和最近的回顧性調查研究結果發(fā)現(xiàn),常用全麻藥物有著潛在的神經凋亡和毒性作用。事實上討論全麻藥物介導神經毒性的目的是在于給應用全麻的醫(yī)生提出一個警示,但也不應該因此而恐懼,應該清楚地認識到已得到的數(shù)據(jù),各種屬之間的藥效學和藥動學的不同,麻醉濃度和時間的不同,實驗所設條件和臨床不同,由動物實驗外推至人類是值得懷疑和爭論的。另外,由于臨床實驗條件和取材的局限,這種已知的神經元損傷是否跟人類麻醉后的認知功能減退有關,以及如何尋找有效的方法去評估麻醉藥引起神經毒作用的實驗數(shù)據(jù)等,都有待深入研究。

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