陳 靜施慎遜

廣泛性焦慮障礙影像學(xué)研究進(jìn)展

陳 靜1，2施慎遜2

廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）是一種常見(jiàn)的精神障礙，世界范圍內(nèi)GAD成人的終身患病率估計(jì)為4.1%～6.6%。GAD的病因機(jī)制尚未明了。

根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及影像學(xué)研究結(jié)果，科學(xué)家提出焦慮恐懼情緒的基本神經(jīng)通路。杏仁核是調(diào)節(jié)警覺(jué)性和恐懼反應(yīng)的關(guān)鍵神經(jīng)結(jié)構(gòu)。杏仁中央核（central nucleus of the amygdala，CNA）整合感覺(jué)信息，傳出信號(hào)至臂旁核（parabrachial nucleus），引起呼吸急促；至下丘腦外側(cè)區(qū)，引起交感神經(jīng)反應(yīng)；至藍(lán)斑核引起血壓升高和心率加快以及對(duì)恐懼的行為反應(yīng)；至下丘腦室旁核，激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，引起腎上腺素分泌增加；至中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)（periaqueductal gray，PAG），誘發(fā)回避反應(yīng)。杏仁核與感覺(jué)丘腦、前額葉皮質(zhì)、島腦及軀體感覺(jué)皮質(zhì)相互聯(lián)系，對(duì)不同的恐懼相關(guān)信息形成2種不同的恐懼反應(yīng)模式。一種是快速的，但精細(xì)度較低的模式，對(duì)威脅作出迅速的反應(yīng)，通過(guò)感覺(jué)丘腦的直接輸入激活。另一種是較慢的，但更精細(xì)的反應(yīng)模式，通過(guò)丘腦-皮質(zhì)-杏仁核的輸入完成，皮層對(duì)恐懼相關(guān)信息進(jìn)行評(píng)估。目前認(rèn)為上述結(jié)構(gòu)中任何的異常都可能引起病理性焦慮。此外，海馬與學(xué)習(xí)記憶及信息的處理有關(guān)，海馬功能缺陷可能導(dǎo)致對(duì)潛在威脅信息過(guò)度評(píng)價(jià)，從而引起病理性焦慮。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)前額葉腹側(cè)的損傷會(huì)影響習(xí)得恐懼的正常消退，因此推測(cè)前額葉腹側(cè)的功能異常會(huì)影響無(wú)害刺激及威脅刺激相關(guān)既往經(jīng)驗(yàn)的調(diào)整，從而引起病理性的焦慮。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)為研究人腦功能提供了重要手段。精神醫(yī)學(xué)工作者利用影像學(xué)技術(shù)研究焦慮障礙的神經(jīng)通路異常模式，并已取得一定進(jìn)展。在此我們綜述GAD影像學(xué)研究現(xiàn)狀。

文獻(xiàn)檢索的關(guān)鍵詞包括：廣泛性焦慮障礙、GAD，神經(jīng)影像學(xué)、neuroimaging，磁共振（magnetic resonance）、MR，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（positron emission tomography）、PET，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描成像（single photon emission computed tomography）、SPECT。通過(guò)在PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，檢索年份為1989—2009。共檢索到相關(guān)論文28篇。現(xiàn)綜述如下。

1 腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究

GAD腦結(jié)構(gòu)磁共振的3項(xiàng)研究提示GAD可能存在杏仁核及顳葉體積的異常。如De Bellis等［1，2］研究顯示兒童、青少年GAD患者右側(cè)及總杏仁核體積增大，顳上回白質(zhì)、灰質(zhì)及總體積增大，右顳上回白質(zhì)體積大于左側(cè)。最近一項(xiàng)使用基于像素的形態(tài)測(cè)量學(xué)（voxel-based morphometry，VBM）方法處理影像學(xué)資料的研究顯示兒童焦慮障礙患者左側(cè)杏仁核灰質(zhì)容積減少［3］，但該研究樣本中包含了社交恐懼癥及分離性焦慮障礙，可能影響其結(jié)果的特異性。

2 功能影像學(xué)研究

2.1 PET及SPECT研究

目前僅有1項(xiàng)GAD的PET研究［4］。該研究顯示GAD患者基底結(jié)及白質(zhì)絕對(duì)代謝率降低，警覺(jué)任務(wù)時(shí)患者基底節(jié)代謝被激活；苯二氮卓艸治療后患者皮質(zhì)表面、邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)絕對(duì)代謝率降低。該研究提示基底節(jié)可能在GAD的病理機(jī)制中起重要作用。國(guó)內(nèi)3項(xiàng)SPECT研究結(jié)果顯示焦慮癥患者（包括GAD和驚恐障礙）額葉、顳葉等腦區(qū)局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF）降低［5-7］，兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示患者基底節(jié)rCBF降低［5，6］，但有1項(xiàng)研究結(jié)果顯示基底節(jié)rCBF增加［7］。

2.2 功能磁共振研究（fMRI）

Hoehn-Sarica等（2004）fMRI研究顯示GAD患者大腦大部分區(qū)域?qū)χ行院拓?fù)性聽(tīng)覺(jué)刺激反應(yīng)過(guò)度，西酞普蘭治療7周后反應(yīng)下降；提示患者對(duì)外界信息放大并曲解，藥物治療能改變這種腦功能異常。但該研究樣本量?。╪=6），且缺乏對(duì)照組。

此后一些研究使用不同的任務(wù)刺激模式對(duì)GAD患者進(jìn)行了fMRI掃描。Monk等［8］對(duì)青少年GAD患者的研究顯示憤怒表情面孔顯著激活腹外側(cè)前額葉，隨著激活的增加癥狀減輕。該研究提示腹外側(cè)前額葉的激活可能是對(duì)其他腦區(qū)功能異常的代償。McClure等［9］研究顯示青少年GAD患者在專注于主觀恐懼時(shí)，恐懼表情面孔對(duì)杏仁核、腹側(cè)前額葉和前扣帶回的激活明顯強(qiáng)于高興表情面孔，右側(cè)杏仁核尤為明顯。而且右側(cè)杏仁核的激活與腹側(cè)前額葉的激活正相關(guān)。Monk等［10］研究顯示，兒童、青少年GAD患者在呈現(xiàn)馬賽克處理的憤怒面孔時(shí)右側(cè)杏仁核激活強(qiáng)于對(duì)照，且與焦慮障礙的嚴(yán)重程度正相關(guān)。功能關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)右側(cè)杏仁核與右腹外側(cè)前額葉顯著負(fù)相關(guān)。Krain等［11］以HiLo游戲?yàn)槿蝿?wù)的fMRI研究顯示，在不確定狀態(tài)下青少年焦慮癥患者（GAD+

3 小結(jié)

現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究提示，GAD存在杏仁核及顳葉體積的異常。功能影像學(xué)研究提示，GAD患者杏仁核、前額葉、前扣帶回活性增高或?qū)Υ碳さ姆磻?yīng)性增高。杏仁核、前扣帶回、額葉功能可能與癥狀嚴(yán)重程度及療效有關(guān)。此外GAD可能存在腦功能模式不同的亞型。

國(guó)外功能影像學(xué)研究主要發(fā)現(xiàn)GAD患者杏仁核及額葉的活性增加，國(guó)內(nèi)有5篇文獻(xiàn)報(bào)道焦慮癥患者（包括GAD和驚恐障礙）額葉或部分額葉結(jié)構(gòu)活性降低，其他腦區(qū)功能改變的結(jié)果也缺乏重復(fù)一致性。分析目前研究結(jié)果不一致的原因可能有以下幾點(diǎn)：研究方法的不一致及局限性；研究樣本較?。谎芯繉?duì)象存在很大的異質(zhì)性，如是否接受治療，病情處于穩(wěn)定期還是發(fā)作期，是否共病其他精神障礙；國(guó)內(nèi)大多數(shù)研究都將GAD和驚恐障礙患者作為同一研究組，有證據(jù)提示GAD和驚恐障礙可能存在不同的腦功能異常環(huán)路，因此這些研究結(jié)果可能會(huì)受到質(zhì)疑；功能影像學(xué)研究的任務(wù)設(shè)計(jì)也各不相同；處理圖像數(shù)據(jù)的方法不同。此外參與GAD病理生理學(xué)過(guò)程有關(guān)腦區(qū)的多樣性及復(fù)雜性也是研究結(jié)果不一致的原因之一。

雖然目前研究得到的結(jié)果有不一致的地方，但現(xiàn)有的研究提示GAD存在腦結(jié)構(gòu)及功能的異常，主要涉及皮質(zhì)及杏仁核。與其他焦慮障礙不同，目前沒(méi)有證據(jù)顯示海馬功能異常與GAD有關(guān)，可見(jiàn)GAD的腦功能異常模式可能與其他焦慮障礙不同。今后有待方法學(xué)和統(tǒng)計(jì)技術(shù)的改進(jìn)，進(jìn)一步的探索GAD腦功能異常機(jī)制。GAD與其他焦慮障礙腦功能異常模式的差異也是今后研究方向之一。

1 De Bellis MD，Casey BJ，Dahl RE，et al.A pilot study of amygdala volumes in pediatric generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2000，48（1）：51-57.

2 De Bellis MD，Keshavan MS，Shifflett H，et al.Superior temporal gyrus volumes in pediatric generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2002，51（7）：553-562.

3 Milham MP，Nugent AC，Drevets WC，et al.Selective reduction in amygdala volume in pediatric anxiety disorders：a voxel-based morphometry investigation.Biol Psychiat，2005，57（9）：961-966.

4 Wu JC，Buchsbaum MS，Hershey TG，et al.PET in generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，1991，29（12）：1181-1199.

5 孫達(dá)，李惠春，占宏偉，等.焦慮癥患者rCBF變化與局部腦功能的關(guān)系.中華核醫(yī)學(xué)雜志，2005，25（3）：148-150.

6 萬(wàn)黎，劉健，吳文源，等.焦慮癥患者平靜及緊張狀態(tài)局部腦血流灌注改變.中華核醫(yī)學(xué)雜志，2002，22（4）：206-208.

7 江旭峰，肖澤萍，李培勇，等.用99mTc-ECD分析焦慮癥患者局部腦血流變化.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2002，13（2）：77-79.

8 Monk CS，Nelson EE，McClure EB，et al.Ventrolateral prefrontal cortex activation and attentional bias in response to angry faces in adolescents with generalized anxiety disorder.Am J Psychiat，2006，163（6）：1091-1097.

9 McClure EB，Monk CS，Nelson EE，et al.Abnormal attention modulation of fear circuit function in pediatric generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiat，2007，64（1）：97-106.

10 Monk CS，Telzer EH，Mogg K，et al.Amygdala and ventrolateral prefrontal cortex activation to masked angry faces in children and adolescents with generalized anxiety disorder.Arch Gen Psychiat，2008，65（5）：568-576.

11 Krain AL，Gotimer K，Hefton S，et al.A functional magnetic resonance imaging investigation of uncertainty in adolescents with anxiety disorders.Biol Psychiat，2008，63（6）：563-568.

12 Blair K，Shaywitz J，Smith BW，et al.Response to emotional expressions in generalized social phobia and generalized anxiety disorder：evidence for separate disorders.Am J Psychiat，2008，165（9）：1193-1202.

13 Nitschke JB，Sarinopoulos I，Pathes DJ，et al.Anticipatory activation in the amygdala and anterior cingulate in generalized anxiety disorder and prediction of treatment response.Am J Psychiat，2009，166（3）：302-310.

14 趙小虎，王培軍，李春波，等.廣泛焦慮癥的可能神經(jīng)機(jī)制.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（14）：955-960.

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17 Zhao XH，Wang PJ，Li CB，et al.Altered default mode network activity in patient with anxiety disorders：an fMRI study.Eur J Radiol，2007，63（3）：373-8.

18 李清偉，李春波，吳文源，等.焦慮癥患者情緒處理機(jī)制的fMRI研究.心理學(xué)報(bào)，2005，37（增刊）：853-859.

19 Whalen PJ，Johnstone T，Somerville LH，et al.A functional magnetic resonance imaging predictor of treatment response to venlafaxine in generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2008，63（9）：858-863.

20 Mathew SJ，Price RB，Mao X，et al.Hippocampal N-acetylaspartate concentration and response to riluzole in generalized anxiety disorder.Biol Psychiat，2008，63（9）：891-898.

（本文編輯：張紅霞）

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 200030；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 200040。通信作者：施慎遜，電子信箱shenxun@online.sh.cn社交恐懼癥）與對(duì)照者的大腦激活沒(méi)有差異。焦慮癥組不確定程度及焦慮程度高的患者眶額部及邊緣系統(tǒng)激活較強(qiáng)（包括左側(cè)杏仁核、喙部前扣帶回和膝下部）。Blair等［12］研究顯示，相對(duì)中性表情、恐懼表情刺激時(shí)GAD患者杏仁核激活弱于健康對(duì)照者，與其他研究結(jié)果相反；但額中回側(cè)面、顳前葉激活強(qiáng)于對(duì)照者，額中回側(cè)面激活程度與焦慮特質(zhì)問(wèn)卷評(píng)分正相關(guān)。Nitschke等［13］研究顯示，期待厭惡或中性圖片出現(xiàn)時(shí)GAD患者雙側(cè)杏仁核背側(cè)激活強(qiáng)于健康對(duì)照者。治療前前扣帶回激活高的患者文拉法辛治療后焦慮和擔(dān)憂癥狀改善更明顯。國(guó)內(nèi)趙小虎等［14］研究顯示，GAD患者的前額葉及顳葉可能存在功能異常，主要表現(xiàn)為對(duì)刺激加工的過(guò)度反應(yīng)。李清偉等［15］研究顯示GAD腦功能異常表現(xiàn)以右側(cè)為主，主要是右側(cè)額中回、右側(cè)海馬、右側(cè)小腦和枕葉等。與其他一些研究不同，這兩項(xiàng)研究都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)GAD患者杏仁核功能與對(duì)照有差異，研究者認(rèn)為這可能與fMRI的任務(wù)設(shè)計(jì)有關(guān)。國(guó)內(nèi)其他一些研究顯示焦慮癥患者（包括GAD及驚恐障礙）存在顳葉、額葉、扣帶回、枕葉、小腦等廣泛的腦區(qū)功能異常［16-18］。但不同報(bào)道之間有較多不一致的地方。

有兩項(xiàng)fMRI研究探索了大腦某些區(qū)域活性與治療效果的關(guān)系。Whalen等［19］研究發(fā)現(xiàn)，治療前恐懼面孔刺激時(shí)喙部、前扣帶回激活高，而杏仁核激活低的患者文拉法辛治療8周后HAMA分?jǐn)?shù)改善更明顯。McClure等（2007）研究顯示青少年焦慮癥患者（9例GAD+3例社交恐懼癥）氟西汀或認(rèn)知行為治療的療效與治療前左側(cè)杏仁核激活程度負(fù)相關(guān)。

現(xiàn)有的fMRI研究顯示，GAD患者存在杏仁核、前額葉、前扣帶回等腦區(qū)的活性異常，多數(shù)研究結(jié)果支持GAD患者杏仁核及前額葉反應(yīng)性增加，1項(xiàng)研究結(jié)果相反。額葉活性可能與焦慮癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)，杏仁核及前扣帶回功能可能與療效有關(guān)。2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)杏仁核及前額葉的功能存在關(guān)聯(lián)，但結(jié)果相反。

2.3 磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）研究

目前僅有3項(xiàng)GAD磁共振波譜研究。Mathew等（2004）研究顯示GAD患者右前額葉背外側(cè)N-乙酰門(mén)冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/肌酐（creatine，Cr）比值較健康對(duì)照者高16.5%，而兒童期受虐待的患者右前額葉背外側(cè)NAA/Cr低于未受虐待的患者。Coplan等（2006）研究發(fā)現(xiàn)，GAD患者雙側(cè)半卵圓中心膽堿及Cr較健康對(duì)照者低，但有早期創(chuàng)傷經(jīng)歷的GAD患者雙側(cè)半卵圓中心膽堿及Cr濃度與健康對(duì)照者無(wú)差異。Mathew等［20］的另一項(xiàng)研究顯示，力魯唑（riluzole）治療有效的GAD患者海馬NAA增高，NAA濃度和比例的增高與癥狀的改善成正比。治療無(wú)效的患者，海馬NAA下降。這2項(xiàng)研究提示GAD可能存在不同的亞型。

2.4 受體影像學(xué)研究

臨床及藥理學(xué)資料提示5-羥色胺、去甲腎上腺素、苯二氮卓艸等受體系統(tǒng)可能與GAD的病理機(jī)制有關(guān)。但目前關(guān)于GAD的受體影像學(xué)研究報(bào)道僅3篇，難以根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)和推斷。

Tiihonen等（1997）SPECT研究顯示，未用藥的女性患者左側(cè)顳極苯二氮卓艸受體與放射性配體的結(jié)合較健康對(duì)照者顯著降低。Maron等（2004）研究發(fā)現(xiàn)，GAD患者中腦示蹤劑與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合水平與焦慮嚴(yán)重程度顯著負(fù)相關(guān)。

Abadie等（1999）應(yīng)用PET對(duì)焦慮障礙患者（4例GAD，4例驚恐障礙合并廣場(chǎng)恐怖，1例驚恐障礙無(wú)廣場(chǎng)恐怖，1例廣泛型社交恐怖）中樞苯二氮卓艸受體進(jìn)行了定量研究。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)患者中樞苯二氮卓艸受體密度和親和性與健康對(duì)照有差異。該研究樣本包括3種焦慮障礙，感興趣區(qū)（region of interest，RPI）方法可能遺漏了其他可能有改變的腦區(qū)，患者既往用藥情況也可能對(duì)結(jié)果有影響。

2009-05-20）