裴 小 靜

(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲 1號(hào)，100038)

2007年 10月 1日，我國(guó)實(shí)施了新的 《藥品注冊(cè)管理辦法》。2008年 1月 7日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了 《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》。上述 2個(gè)法規(guī)的實(shí)施，標(biāo)志著我國(guó)中藥藥物研究、審批進(jìn)入了一個(gè)更加注重科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性的新時(shí)期。隨著新法規(guī)的實(shí)施，目前中藥藥物研發(fā)中存在的新的問(wèn)題和矛盾逐漸暴露和顯現(xiàn)。不少在企業(yè)或中藥研究院所從事中藥藥物研發(fā)的人員感嘆中藥藥物研究難度加大，甚至無(wú)從下手。而另一方面，中藥注冊(cè)申請(qǐng)不批準(zhǔn)也屢見(jiàn)不鮮。對(duì)此問(wèn)題，我們結(jié)合審評(píng)中所看到的申報(bào)品種的整體狀況，進(jìn)行了客觀的分析和思考，認(rèn)為其中一個(gè)重要原因是中藥藥物研發(fā)中對(duì)于臨床問(wèn)題重視不夠，研發(fā)隊(duì)伍中臨床方面力量偏弱，造成目前中藥藥物研發(fā)在立題時(shí)的困惑以及整體研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增大。這也是中藥藥物研發(fā)中較普遍存在的實(shí)際狀況。為此，我們認(rèn)為目前中藥新藥研發(fā)中需要從根本上加強(qiáng)對(duì)于臨床問(wèn)題的重視，大力充實(shí)臨床專業(yè)研究隊(duì)伍，有效整合、利用臨床技術(shù)資源，這樣才能全面提升中藥新藥研發(fā)水準(zhǔn)。

1 藥物開(kāi)發(fā)的意義在于服務(wù)于臨床需要

藥物開(kāi)發(fā)的目的是用于臨床治療疾病，用于根除、減緩患者病癥需要。也就是說(shuō)，藥物最終服務(wù)于臨床，在開(kāi)發(fā)的藥物是否具有臨床價(jià)值問(wèn)題上，對(duì)于各種疾病研究、治療進(jìn)展、治療難點(diǎn)有深入研究和思考的臨床專業(yè)醫(yī)生是最有發(fā)言權(quán)的。因此，藥物開(kāi)發(fā)不能離開(kāi)臨床專業(yè)人員的深入研究和參與。由于受到歷史局限性，我國(guó)眾多的中藥研究院所、中藥企業(yè)研發(fā)機(jī)構(gòu)大都以中藥專業(yè)人員為主，規(guī)模較大的研究機(jī)構(gòu)中設(shè)有藥理專業(yè)研究人員，但是，普遍缺乏穩(wěn)定的臨床專業(yè)研究技術(shù)力量。臨床醫(yī)學(xué)是一個(gè)很大的概念，大的方面分為內(nèi)、外、婦、兒等學(xué)科。隨著科學(xué)的進(jìn)步，各個(gè)專業(yè)分科越來(lái)越細(xì)，研究專業(yè)性越來(lái)越強(qiáng)。對(duì)于一個(gè)研究人員，要想精通臨床醫(yī)學(xué)各個(gè)專科、各個(gè)疾病的研究、治療進(jìn)展是幾乎不可能做到的。因此，藥物研發(fā)隊(duì)伍中的臨床專業(yè)人員無(wú)論在數(shù)量上還是質(zhì)量上都迫切需要得到較大的提高。

2 早期合理確定臨床定位的重要性

此處所指的“臨床定位”，是指藥物在臨床疾病治療中的的具體用途。目前，在治療疾病方面，可能會(huì)涉及到中藥、西藥、手術(shù)治療、物理治療等多種方法，中藥、西藥又各自包含許多具體藥物。開(kāi)發(fā)一個(gè)針對(duì)于某種疾病的藥物，應(yīng)首先明確是擬用于改善何癥狀/體征或者什么指標(biāo)。只有明確了上述問(wèn)題，才能判斷這個(gè)藥物開(kāi)發(fā)立題是否符合臨床需要，是否具有臨床意義;藥效學(xué)研究才能有的放矢，進(jìn)行有針對(duì)性、深入的研究。否則，如果臨床定位不確定，藥效學(xué)研究猶如在汪洋大海中失去方向的孤舟，難以到達(dá)成功的彼岸。

3 臨床試驗(yàn)方案中關(guān)鍵問(wèn)題涉及到立題合理性

目前我國(guó)中藥藥物申報(bào)、審批實(shí)行申請(qǐng)臨床研究、申請(qǐng)生產(chǎn) 2個(gè)階段分別進(jìn)行。通常，申清臨床研究階段的注冊(cè)申請(qǐng)，因?yàn)樵谂R床研究實(shí)施前還可以仔細(xì)完善臨床試驗(yàn)方案，因此，審評(píng)、審批時(shí)對(duì)于臨床方案并不是要求盡善盡美，沒(méi)有瑕疵。但是，這并不代表申請(qǐng)臨床研究時(shí)可以隨意拼湊臨床試驗(yàn)方案。事實(shí)上，臨床試驗(yàn)方案中試驗(yàn)?zāi)康?、用藥方法、用藥周期、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、主要指標(biāo)以及對(duì)照藥物選擇、假設(shè)檢驗(yàn)類別等，其中包含了關(guān)于藥物臨床定位等關(guān)鍵問(wèn)題的確定的重要信息。審評(píng)人員常常需要通過(guò)臨床試驗(yàn)方案中提供的信息來(lái)分析藥物擬定的臨床定位，進(jìn)一步判斷其立題是否合理。

如前所述，可能由于研發(fā)隊(duì)伍中缺乏兼通臨床專業(yè)以及藥物臨床試驗(yàn)、具有較高水平的技術(shù)力量，一些臨床研究申請(qǐng)中的臨床試驗(yàn)方案中，反映出對(duì)于觀察人群、用藥方法、主要指標(biāo)以及假設(shè)檢驗(yàn)類別等重大問(wèn)題缺乏認(rèn)真、深入的研究和思考，導(dǎo)致無(wú)法判斷該藥物開(kāi)發(fā)的臨床價(jià)值和合理性。因此，在申請(qǐng)臨床研究階段，應(yīng)重視對(duì)于臨床試驗(yàn)方案中關(guān)鍵問(wèn)題的設(shè)計(jì)和思考。

4 藥物的價(jià)值最終通過(guò)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)加以實(shí)現(xiàn)和體現(xiàn)

中醫(yī)藥在疾病治療中的作用是不容置疑的。作為治療疾病的藥物中的一個(gè)組成部分，中藥藥物研究也應(yīng)遵循藥物研究的共同規(guī)律。也就是，最終通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)體現(xiàn)藥物的價(jià)值和特點(diǎn)。與化學(xué)藥物相比，中藥的優(yōu)勢(shì)在于，它可能已經(jīng)具有一定的臨床應(yīng)用歷史，因此，臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)依據(jù)更加充分，可以少走彎路。但是，這并不代表對(duì)于中藥新藥的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)可以不加思考和隨意而為，或者說(shuō)降低對(duì)于科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性的要求。

中藥和化學(xué)藥物在疾病治療中具有各自不同的作用和特點(diǎn)。那么，對(duì)于具體的中藥藥物而言，它究竟適用于疾病的哪個(gè)階段、何種病情，可以改善什么癥狀/體征 /指標(biāo)，改善的程度/多少，臨床如何用藥，給藥周期、是否合并用藥、近期療效、遠(yuǎn)期療效、不良反應(yīng)如何等問(wèn)題，都需要縝密、合理設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案并加以實(shí)施后才能給出令人信服的答案。

中藥藥物的研究，也不必拘泥于既有的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。由于近幾年我國(guó)藥物研究技術(shù)水平和認(rèn)識(shí)水平有了突飛猛進(jìn)的提高，指導(dǎo)原則已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足我國(guó)中藥藥物研究科學(xué)性的要求。另一方面，指導(dǎo)原則的撰寫(xiě)模式局限了研究者的思路，不利于引導(dǎo)研究者以創(chuàng)新的思維、針對(duì)藥物自身特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)性化的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)。目前，我們對(duì)于中藥藥物的評(píng)價(jià)已經(jīng)站在了更高的平臺(tái)。因此，研發(fā)人員應(yīng)注意跳出上述指導(dǎo)原則的窠臼和束縛，以全新的觀念和視角來(lái)進(jìn)行中藥藥物的開(kāi)發(fā)和研究。

中藥具有有別于化學(xué)藥物的特點(diǎn)，對(duì)于中藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，須以中藥本身特點(diǎn)為依據(jù)，廣開(kāi)思路，大膽探索。因此，中藥的研究，可以中藥在臨床實(shí)際應(yīng)用為基礎(chǔ)，針對(duì)適宜的觀察人群(如適宜的疾病階段、病情程度等)，給予適宜的給藥方法，研究適宜的給藥周期，選擇適宜的主要指標(biāo)(如結(jié)局指標(biāo))等。

總之，一個(gè)好的藥物來(lái)自于好的設(shè)計(jì)和研究。說(shuō)明書(shū)中所呈現(xiàn)的藥物使用方法以及療效依據(jù)均來(lái)自于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)結(jié)果。

5 中藥新藥研發(fā)需要臨床專業(yè)人員的全程、深入?yún)⑴c

若要作到以上幾點(diǎn)，需要臨床專業(yè)人員在較高水平上、全過(guò)程參與和介入。只有這樣，才有可能正確地把握中藥藥物研發(fā)的方向，盡可能防范風(fēng)險(xiǎn)，為后續(xù)研究平穩(wěn)過(guò)渡以及最終臨床價(jià)值的確認(rèn)提供最基本的保證。