指南5：分析方法（Analysis Method）

解釋：

（1）直接效益是指實(shí)行某項(xiàng)干預(yù)措施后所節(jié)省的衛(wèi)生資源。間接效益是指實(shí)行某項(xiàng)干預(yù)措施后所減少的病人健康時(shí)間的損失或勞動(dòng)生產(chǎn)力恢復(fù)帶來(lái)的效益。無(wú)形效益是指實(shí)行某項(xiàng)干預(yù)措施后減輕或者避免病人身體和精神上的痛苦，以及康復(fù)后帶來(lái)的舒適和愉快等。

（2）人力資本法是指用患者增加的健康時(shí)間所帶來(lái)的工資收益表示健康效益。意愿支付法是指在個(gè)人總體效用值不變的情況下通過(guò)犧牲一部分貨幣收益來(lái)提高健康狀態(tài)。意愿支付法偏好的來(lái)源應(yīng)根據(jù)研究角度的不同而不同。目前采用意愿支付法健康效益測(cè)量并不十分成熟，而且仍然存在一些倫理學(xué)上的爭(zhēng)議。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的分析方法很多，包括成本分析（Cost Analysis, CA），最小成本分析（Cost-Minimization Analysis, CMA），成本效果分析（Cost-Effectiveness Analysis, CEA），成本效用分析（Cost-Utility Analysis, CUA）和成本效益分析（Cost-Benefit Analysis, CBA）等。成本分析主要估計(jì)干預(yù)手段產(chǎn)生的總成本，不考慮健康產(chǎn)出本身的價(jià)值；最小成本分析在假定健康產(chǎn)出基本相同的前提下，進(jìn)行不同干預(yù)手段的成本比較分析；而其他分析方法的根本差別在于對(duì)健康產(chǎn)出的衡量單位不同。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，應(yīng)用所有這些分析方法的一個(gè)共同的基本原則是：增量分析（Incremental Analysis），即干預(yù)手段間的橫向比較

分析。關(guān)于實(shí)證模型的估計(jì)手段有兩大類：決策樹(shù)模型和計(jì)量經(jīng)濟(jì)方法。

5.1 評(píng)價(jià)方法（Evaluation Techniques）

5.1.1 研究者應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究中干預(yù)措施的特點(diǎn)、數(shù)據(jù)的可獲得性以及評(píng)價(jià)的目的與要求選擇適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)方法。在條件許可時(shí)，建議優(yōu)先考慮CUA或CBA，也可以采用CEA、CMA或CA，但應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其理由。

5.1.2 研究者可同時(shí)采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，或者以一種方法為主聯(lián)合其他方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，并比較和分析各種評(píng)價(jià)方法結(jié)果之間的差異。

解釋：

（1）各種評(píng)價(jià)類型的適用情況如下：

CA：成本分析是對(duì)各備選方案的總成本進(jìn)行比較，由于沒(méi)有將健康產(chǎn)出納入比較，該方法屬于部分評(píng)價(jià)（Partial Evaluation）。由于不能提供治療方案臨床產(chǎn)出評(píng)價(jià)的信息，僅可作為完整評(píng)價(jià)（Full Evaluation）的中間過(guò)程。如果單獨(dú)使用成本分析，則應(yīng)當(dāng)盡可能進(jìn)行全成本分析（Full Cost Analysis），需要強(qiáng)調(diào)成本的全面性，包括隱性成本，加大成本分析的力度。

CMA：當(dāng)有證據(jù)顯示藥物治療的干預(yù)組與對(duì)照組的重要臨床產(chǎn)出（如療效和安全性）相同或很類似時(shí)，選擇該評(píng)價(jià)方法。在證明兩治療方案臨床產(chǎn)出的無(wú)差異性時(shí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異性和臨床無(wú)差異性均可接受，當(dāng)存在公認(rèn)的臨床無(wú)差異標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可以臨床無(wú)差異性為準(zhǔn)。

CEA：該評(píng)價(jià)方法一般適用于具有相同臨床產(chǎn)出指標(biāo)方案之間的比較，其測(cè)量單位一般為物理或自然單位。當(dāng)疾病較為單純，治療方案的產(chǎn)出只體現(xiàn)在或主要體現(xiàn)在某一個(gè)臨床產(chǎn)出指標(biāo)時(shí)，CEA較為適用（如普通感冒治療采用感冒癥狀緩解天數(shù)作為效果指標(biāo)）。當(dāng)疾病治療效果可以有多個(gè)指標(biāo)來(lái)反映時(shí)，應(yīng)采用對(duì)疾病治療或者對(duì)患者最為重要的效果指標(biāo)，也可以多個(gè)效果指標(biāo)分別進(jìn)行成本-效果分析。例如，對(duì)非小細(xì)胞肺癌治療方案采用CEA進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，可以選擇的效果指標(biāo)較多，如無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-free Survival, PFS）、1年生存率、有效率（Objective Response Rate, ORR）和疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）等（Carlson，2008）。成本效果分析的優(yōu)點(diǎn)是：任意產(chǎn)出單位都可以使用；存在的缺點(diǎn)是：當(dāng)兩個(gè)比較方案選用不同健康產(chǎn)出測(cè)量量綱時(shí)，導(dǎo)致決策者無(wú)法決策，難以疾病之間的比較。

CUA：該評(píng)價(jià)方法適用于臨床產(chǎn)出指標(biāo)不同的各種不同治療藥物之間的比較，產(chǎn)出的評(píng)價(jià)通常采用生存質(zhì)量調(diào)整年（QALY）來(lái)表示。CUA在產(chǎn)出評(píng)價(jià)方面既考慮了治療方案給患者帶來(lái)的生存時(shí)間的影響，也考慮了治療方案給患者帶來(lái)的生存質(zhì)量方面的影響，并且生存質(zhì)量的評(píng)價(jià)包含了對(duì)患者生理、心理和社會(huì)功能的評(píng)價(jià)，因此該評(píng)價(jià)方法比其他評(píng)價(jià)方法更為全面。CUA尤其適用于慢性疾病治療方案的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。

CBA：從理論上來(lái)說(shuō)，CBA直接建立在福利經(jīng)濟(jì)學(xué)（Welfare Economics）理論基礎(chǔ)之上，其研究結(jié)果可直接支持決策者的相關(guān)衛(wèi)生決策。但是，CBA研究中將健康產(chǎn)出貨幣化的方法主要是意愿支付法（willingness-to-pay, WTP），該方法仍然處于發(fā)展之中，方法學(xué)上并未達(dá)成廣泛一致（Dutch guidelines for pharmacoeconomic research, 1999）。CBA的結(jié)果建議以凈效益（Net Benefit）方式報(bào)告。在分析和報(bào)告中需要解釋健康產(chǎn)出轉(zhuǎn)換成貨幣值采用的所有步驟，并使用敏感性分析驗(yàn)證主要假設(shè)。當(dāng)治療方案的產(chǎn)出難以采用QALY或其他任何單個(gè)效果指標(biāo)測(cè)量時(shí)，或者當(dāng)治療方案對(duì)病人的影響主要體現(xiàn)在過(guò)程產(chǎn)出（Process Outcome）時(shí)，可以單獨(dú)采用CBA（CCOHTA，2006）。

（2）在一項(xiàng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告中，僅僅報(bào)告CA、CEA、CUA、CMA或CBA的結(jié)果可能會(huì)忽略治療方案給病人帶來(lái)影響的其他方面。因此，在報(bào)告了主要結(jié)果之后，還應(yīng)當(dāng)描述其他各相關(guān)方面的影響，以更為全面和透明的反映全部重要信息。例如，非小細(xì)胞肺癌治療方案評(píng)價(jià)中，除了采用無(wú)進(jìn)展生存期、1年生存率、有效率或疾病控制率進(jìn)行CEA外，研究者還應(yīng)當(dāng)報(bào)告其他相關(guān)臨床信息，如不良反應(yīng)發(fā)生率、生存質(zhì)量、癥狀改善以及病人對(duì)治療方案的依從性等信息。

5.2 增量分析（Incremental Analysis）

5.2.1 增量分析（以CEA為例）是計(jì)算一個(gè)新干預(yù)手段相對(duì)于常規(guī)干預(yù)手段的相對(duì)成本和效果之差的比值，也即增量成本效果比（Incremental Cost Effectiveness Ratio, ICER）。

5.2.2 當(dāng)ICER計(jì)算中出現(xiàn)負(fù)值時(shí)，說(shuō)明其中一個(gè)治療方案相對(duì)于另一個(gè)治療方案成本更高而效果（效用）更差，則應(yīng)當(dāng)直接報(bào)告該方案為“劣勢(shì)方案（Dominated）”。

解釋：

（1）在經(jīng)濟(jì)學(xué)理論中，通常采用邊際分析來(lái)指導(dǎo)經(jīng)濟(jì)決策。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)也是建立在福利經(jīng)濟(jì)學(xué)基礎(chǔ)之上的一個(gè)分支學(xué)科，為了與該理論保持一致，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，必須報(bào)告邊際分析的結(jié)果，即增量分析的結(jié)果。

（2）在增量分析中，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有關(guān)于QLAY價(jià)值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)WHO關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見(jiàn)：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加的成本不值得（WHO）。

5.3 模型法（Modeling）

采用模型法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，模型的構(gòu)建應(yīng)當(dāng)遵循統(tǒng)一的規(guī)范。應(yīng)當(dāng)對(duì)模型中的假設(shè)、結(jié)構(gòu)和參數(shù)來(lái)源進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，并對(duì)其合理性進(jìn)行解釋。

5.3.1模型假設(shè)。研究者應(yīng)對(duì)模型中的各種因果關(guān)系、使用的外推技術(shù)、模型范圍、結(jié)構(gòu)及數(shù)據(jù)等方面的假設(shè)進(jìn)行解釋和說(shuō)明。對(duì)于重要的假設(shè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行不確定性分析。數(shù)據(jù)的外推應(yīng)當(dāng)建立在能夠反應(yīng)科學(xué)合理證據(jù)有效的技術(shù)基礎(chǔ)之上，并通過(guò)敏感性分析檢驗(yàn)。

5.3.2 模型結(jié)構(gòu)。模型結(jié)構(gòu)是指疾病的詳細(xì)情況、治療的臨床路徑、相關(guān)臨床事件和因果關(guān)系等。模型結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)能夠反應(yīng)研究疾病的相關(guān)理論、疾病的進(jìn)展（Progression）、疾病治療方案的影響以及與研究有關(guān)的問(wèn)題。模型結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)既簡(jiǎn)潔明了，又能反應(yīng)問(wèn)題的主要方面。對(duì)模型結(jié)構(gòu)的介紹要表達(dá)清楚，建議用模型結(jié)構(gòu)圖進(jìn)行展示。研究者應(yīng)當(dāng)對(duì)模型結(jié)構(gòu)進(jìn)行驗(yàn)證，說(shuō)明驗(yàn)證的過(guò)程和結(jié)果。

5.3.3 參數(shù)來(lái)源。研究者應(yīng)當(dāng)系統(tǒng)地識(shí)別、收集和評(píng)價(jià)模型中使用的數(shù)據(jù)，詳細(xì)說(shuō)明模型中所有參數(shù)的來(lái)源和選擇依據(jù)。

5.3.4 Markov模型。當(dāng)采用Markov模型進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，需要明確闡述和定義模型中的各Markov狀態(tài)、模型結(jié)構(gòu)、循環(huán)周期（Cycle Length）、循環(huán)終止條件等特征，并闡明其理由，以及指出進(jìn)行Markov模型分析中所使用的軟件。

解釋：

（1）在模型法評(píng)價(jià)中，其結(jié)果決定于模型的結(jié)構(gòu)、范圍、假設(shè)、數(shù)據(jù)等各個(gè)方面，并且這些方面在一定程度上容易受到研究者主觀意見(jiàn)的影響。因此，研究者應(yīng)當(dāng)盡量詳細(xì)表述以上各個(gè)方面，解釋其合理性，提高模型的透明度。從而，決策者可以根據(jù)實(shí)際面臨的決策環(huán)境來(lái)判斷該模型研究結(jié)果是否適用于當(dāng)前的決策。

（2）成本數(shù)據(jù)必須來(lái)自本國(guó)的相關(guān)研究文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)庫(kù)、臨床病例、診療規(guī)范、價(jià)格標(biāo)準(zhǔn)或?qū)＜乙庖?jiàn)；臨床產(chǎn)出數(shù)據(jù)可以來(lái)自國(guó)外的相關(guān)研究結(jié)果，但必須考慮各治療方案是否可能在本國(guó)人群和數(shù)據(jù)來(lái)源的人群之間產(chǎn)生臨床產(chǎn)出方面的差異，并指出相應(yīng)的證據(jù)支持。

（3）模型既要能反映問(wèn)題的主要方面，也要能夠簡(jiǎn)化需要進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)問(wèn)題，并且允許進(jìn)行足夠的不確定性分析。模型應(yīng)當(dāng)具有一定的靈活性，允許使用更新數(shù)據(jù)對(duì)模型結(jié)果進(jìn)行更新。

（4）模型結(jié)構(gòu)不能僅僅定義為目前的治療模式，因?yàn)槟Ｐ托枰脕?lái)評(píng)估治療模式的變化。那些不符合邏輯的或者理論上在各干預(yù)措施之間不會(huì)產(chǎn)生差異的臨床事件不需要包括在模型中。

（5）模型參數(shù)可以來(lái)自于各種來(lái)源，例如Meta分析、RCTs、觀察性研究、數(shù)據(jù)庫(kù)、病例資料、專家意見(jiàn)、醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目單價(jià)以及研究者假設(shè)或者指南中的規(guī)定（如貼現(xiàn)率）等。數(shù)據(jù)的選擇應(yīng)當(dāng)適合于研究的問(wèn)題以及研究結(jié)果的目標(biāo)讀者。數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與模型設(shè)計(jì)的特征相一致（如研究角度），并且與干預(yù)措施作用的人群相關(guān)。模型中所有的數(shù)據(jù)都應(yīng)當(dāng)明確報(bào)告其來(lái)源和選擇理由。有關(guān)數(shù)據(jù)的詳細(xì)背景信息也需要描述，例如數(shù)據(jù)來(lái)源的人群特征是否與模型中假設(shè)人群特征一致。當(dāng)同一數(shù)據(jù)資料有多種來(lái)源時(shí)，應(yīng)當(dāng)參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)選擇證據(jù)等級(jí)較高的數(shù)據(jù)（李幼平，2008；見(jiàn)表2）。

表2 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)

系統(tǒng)綜述或者M(jìn)eta分析能夠產(chǎn)生高質(zhì)量等級(jí)的數(shù)據(jù)，模型分析中采用這些數(shù)據(jù)可以提高經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的可靠性。系統(tǒng)綜述也能夠?yàn)橛嘘P(guān)變量的不確定性的敏感性分析提供有用信息。需要特別注意模型中最為敏感的關(guān)鍵變量。采用專家意見(jiàn)法時(shí)需要謹(jǐn)慎，需要說(shuō)明采用專家意見(jiàn)法的理由、意見(jiàn)的來(lái)源、獲取方法以及意見(jiàn)結(jié)果等。并且需要進(jìn)行敏感性分析。

（6）當(dāng)采用Markov模型進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，模型循環(huán)周期應(yīng)當(dāng)明確定義，并且說(shuō)明理由。循環(huán)周期應(yīng)當(dāng)是病人疾病病理或癥狀期望發(fā)生變化的最小時(shí)間間隔。

（7）研究者應(yīng)當(dāng)盡量報(bào)告模型的局限性、模型是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證、模型的方法和結(jié)果等信息。外部效度檢驗(yàn)是用來(lái)核對(duì)基本模型結(jié)構(gòu)、假設(shè)和參數(shù)是否能合理、精確反映疾病過(guò)程和干預(yù)方案的影響?？梢杂妹舾行苑治鰜?lái)評(píng)估模型結(jié)構(gòu)假設(shè)的不確定性。模型的結(jié)果可以與其他模型的結(jié)果進(jìn)行比較（即跨模型比較）。

5.4 計(jì)量法（Econometric Method）

5.4.1 在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析中，可采用計(jì)量分析模型進(jìn)行總成本的參數(shù)估計(jì)和影響因素分析，以及不同干預(yù)措施和不同人群（亞組分析）的成本差異分析。同樣道理，如果健康產(chǎn)出的變量可以量化，也可以應(yīng)用計(jì)量模型進(jìn)行相應(yīng)的分析。

5.4.2 通過(guò)計(jì)量經(jīng)濟(jì)模型方法，也可以直接估計(jì)ICER，并得到其相關(guān)的區(qū)間估計(jì)值（Interval Estimates）(Liu and Zhao, 1999)。其中，凈效益回歸模型（Net Benefit Regression Model）是比較方便的方法（Hock，2002）。

5.4.3 當(dāng)采用凈效益框架（Net Benefit Framework）的計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)該詳細(xì)闡述模型中的各變量，比較治療手段對(duì)凈效益的影響，特別是單位健康產(chǎn)出的貨幣值（λ）的設(shè)定等。λ的取值通?？梢圆捎靡庠钢Ц斗ㄟM(jìn)行偏好調(diào)查得到，或者也可以采用經(jīng)驗(yàn)值，后者需要進(jìn)行敏感性分析。

解釋：

（1）在無(wú)干預(yù)觀察性藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，研究者通過(guò)非干預(yù)的隨訪觀察來(lái)獲得數(shù)據(jù)資料的研究。由于未經(jīng)病人的選擇和隨機(jī)分組，將存在一些由于自選擇而導(dǎo)致兩組病人在各個(gè)方面非齊同可比。此時(shí)，采用計(jì)算成本效果（效用）比的方式進(jìn)行評(píng)價(jià)已不合適，可以采用構(gòu)建計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)模型的方法，以凈效益作為因變量，控制各混雜因素，分析各治療方案對(duì)凈效益的影響。

（2）凈效益框架的計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)模型可以用下式表示：

其中，NMBi是指凈貨幣效益（Net-Monetary-Benefit），NMBi=λ·Ei-Ci，λ表示單位健康產(chǎn)出的貨幣價(jià)值；xij是控制變量，總共有p個(gè)；ti表示是否為治療組的啞變量（Dummy Variable）；是一個(gè)治療措施與各控制變量的交叉項(xiàng)。（Hock，2002）

（3）在采用計(jì)量經(jīng)濟(jì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，需要注意在模型中控制各重要混雜因素。由于某些疾病受到的影響因素很多，而且影響方式非常復(fù)雜，對(duì)模型的異方差、多重共線性等問(wèn)題進(jìn)行檢驗(yàn)非常必要。

（4）由于成本數(shù)據(jù)通常不服從正態(tài)分布，λ取值的大小將對(duì)模型有效性帶來(lái)很大的影響，因此研究者需要說(shuō)明模型中λ取值的合理性，并報(bào)告采用多個(gè)λ取值進(jìn)行分析的結(jié)果