注射用頭孢米諾鈉與更昔洛韋的配伍穩(wěn)定性考察

鄭厚林，陳陽建

(1.浙江省寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院，浙江 寧波 315040;2.浙江醫(yī)藥高等?？茖W校，浙江 寧波 315100)

頭孢米諾鈉(cefminox)為頭霉素衍生物，由半合成法制取，其作用性質(zhì)與第3代頭孢菌素相近，對大腸桿菌、鏈球菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、擬桿菌等有抗菌作用。更昔洛韋(ganciclovir)是核苷類抗病毒藥，其抗病毒作用與阿昔洛韋相似。臨床有時將兩藥聯(lián)合用于治療細菌和病毒的混合感染，但其配伍穩(wěn)定性尚未見文獻報道。為了給臨床合理用藥提供依據(jù)，筆者考察了兩者的配伍穩(wěn)定性，報道如下。

1 儀器與試藥

UV-2401 PC型紫外-可見分光光度計(日本島津);pHS-3C型精密pH計(上海雷磁儀器廠);HH恒溫水浴箱(江蘇省金壇市中大儀器廠);GWJ-3型微粒檢測儀(天津大學精密儀器廠)。頭孢米諾鈉對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號為130508-200301);注射用頭孢米諾鈉(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，批號為090607，規(guī)格為1.0 g/瓶);更昔洛韋對照品(貴州迪大科技有限責任公司，批號為100380-200901);注射用更昔洛韋(上海新先鋒藥業(yè)有限公司，批號為20081107，規(guī)格為250 mg/瓶);0.9%氯化鈉注射液(上海百特醫(yī)療用品有限公司，批號為S0907103，規(guī)格為250 mL∶2.25 g)。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測定

2.1.1 測定波長選擇

分別以0.9%氯化鈉注射液配制質(zhì)量濃度為30 μg/mL的頭孢米諾鈉溶液和10 μg/mL的更昔洛韋溶液以及混合溶液，以0.9%氯化鈉注射液為空白，于200～400 nm波長范圍內(nèi)掃描，紫外掃描結(jié)果見圖1?？梢?，頭孢米諾鈉和更昔洛韋分別在273 nm和252 nm波長處有最大吸收，與文獻報道基本一致[1-2]。因兩種藥物的紫外吸收相互干擾，故選用雙波長等吸收法測定含量。確定頭孢米諾鈉的測定波長為273 nm，參比波長為241 nm;更昔洛韋的測定波長為252 nm，參比波長為287 nm。

圖1 紫外吸收光譜圖

2.1.2 標準曲線繪制

精密稱取頭孢米諾鈉對照品5.0 mg，置50 mL量瓶中，以0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至刻度，得質(zhì)量濃度為100 μg/mL的對照品溶液。用0.9%氯化鈉注射液將上述對照品溶液稀釋成質(zhì)量濃度為5.0～30.0 μg/mL的系列對照品溶液。分別在273 nm和241 nm波長處測定其吸光度，計算兩者吸光度的差值(ΔA=A273-A241)，并對質(zhì)量濃度進行線性回歸，得回歸方程 C=141.34 ΔA+0.037，r=0.999 3(n=6)。結(jié)果表明，頭孢米諾鈉質(zhì)量濃度在5.0～30.0 μg/mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。精密稱取更昔洛韋對照品2.5 mg，置50 mL量瓶中，以0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至刻度，得質(zhì)量濃度為50 μg/mL的對照品溶液。用0.9%氯化鈉注射液稀釋成質(zhì)量濃度為2.0～12.0 μg/mL的系列對照品溶液。分別在252 nm和287 nm波長處測定其吸光度，計算兩者吸光度的差值(ΔA=A252-A287)，并對質(zhì)量濃度進行線性回歸，得回歸方程 C=20.19 A-0.062，r=0.999 8(n=6)。結(jié)果表明，更昔洛韋質(zhì)量濃度在2.0～12.0 μg/mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

2.1.3 回收率試驗

精密量取頭孢米諾鈉對照品溶液(100 μg/mL)和更昔洛韋對照品溶液(50 μg/mL)適量，用0.9%氯化鈉注射液配制頭孢米諾鈉和更昔洛韋質(zhì)量濃度分別為10.0 μg/mL和 5.0 μg/mL，15.0 μg/mL 和 7.5 μg/mL，20.0 μg/mL 和 10.0 μg/mL 的混合液，按2.1.2項下操作，分別在選定波長處測定吸光度，并將所得數(shù)據(jù)代入回歸方程后計算回收率。結(jié)果見表1。

表1 頭孢米諾鈉和更昔洛韋的回收率(n=5)

2.1.4 精密度試驗

按照2.1.3項下方法配制高、中、低3種質(zhì)量濃度的混合液并按照2.1.2項下方法分別在選定波長處測定吸光度，每種混合液分別測定5次，將所得數(shù)據(jù)代入回歸方程計算。結(jié)果見表1，表明該方法精密度較高。

2.1.5 重復性試驗

精密量取100 μg/mL的頭孢米諾鈉溶液和50 μg/mL的更昔洛韋溶液適量，平行配制含頭孢米諾鈉和更昔洛韋分別為15.0 μg/mL和7.5 μg/mL的混合液6份;按照2.1.2項下操作分別在選定波長處測定吸光度，將所得數(shù)據(jù)代入回歸方程計算。結(jié)果頭孢米諾鈉、更昔洛韋的 RSD分別為0.54%和0.37%(n=6)，表明該方法誤差較小，重復性良好。

2.2 配伍液穩(wěn)定性考察

2.2.1 配伍液制備

模擬臨床用藥方案，取注射用頭孢米諾鈉1瓶(1.0 g/瓶)和注射用更昔洛韋2瓶(250 mg/瓶)，溶于250 mL的0.9%氯化鈉注射液中得到兩者的配伍液。將配伍液分為2份，分別于25℃和37℃條件下放置，同時用0.9%氯化鈉注射液配制等質(zhì)量濃度的頭孢米諾鈉和更昔洛韋對照品溶液。

2.2.2 穩(wěn)定性試驗

外觀性狀:分別取氯化鈉注射液5 mL稀釋注射用頭孢米諾鈉和注射用更昔洛韋。頭孢米諾鈉樣品溶液為微黃色、澄清，更昔洛韋樣品溶液為無色澄明。兩藥分別用氯化鈉稀釋、混合后，混合液呈微黃色，在放置過程中顏色無明顯變化，無氣體產(chǎn)生，置錐形管高速離心后無可見沉淀、結(jié)晶。

pH和微粒變化:分別取氯化鈉注射液5 mL稀釋注射用頭孢米諾鈉1.0 g和注射用更昔洛韋250 mg。頭孢米諾鈉樣品溶液在25℃和37℃時的pH分別為6.12和6.09，更昔洛韋樣品溶液在25℃和37℃時的pH分別為11.13和11.17。兩藥配伍后立即測定的 pH 為 8.91，分別于 10 min 和 0.5，1，2，4，6，8 h 時測定配伍液在不同溫度下的pH及不溶性微粒。結(jié)果表明，配伍液pH在8 h內(nèi)較為穩(wěn)定，25℃平均pH為8.86±0.03，37℃平均pH為8.89±0.04;各時刻測得的不溶性微粒數(shù)量無明顯變化。

主藥含量:分別于 0，1，2，4，6，8 h 時精密量取配伍液適量，用0.9%氯化鈉注射液稀釋至適當質(zhì)量濃度，再以0.9%氯化鈉注射液為空白，在選定波長處測定吸光度，將所得數(shù)據(jù)代入回歸方程后計算各藥的含量，并以0 h時的測得值為標示量。結(jié)果見表2。

表2 配伍液中頭孢米諾鈉與更昔洛韋含量的變化

吸收曲線:在測定含量的同時，以0.9%氯化鈉注射液為空白對照，對稀釋后的配伍液在200～400 nm波長范圍掃描。結(jié)果顯示在不同時間內(nèi)配伍液的吸光度無明顯變化，吸收峰峰形、峰位均無明顯改變。配伍液在8 h時的紫外吸收光譜圖見圖2。

圖2 配伍液在8 h時的紫外吸收光譜圖

3 討論

已有很多文獻報道更昔洛韋與某些抗菌藥物配伍的穩(wěn)定性[3-6]，但尚未見與頭孢米諾鈉配伍的穩(wěn)定性報道。頭孢米諾鈉與更昔洛韋的紫外吸收光譜相互重疊，在含量測定時會相互干擾，因此采用雙波長等吸收法以消除干擾[6-7]。結(jié)果表明，采用該方法測定含量時，樣品不需要做任何處理，且操作簡單。本試驗結(jié)果表明，在25℃和37℃條件下，注射用頭孢米諾鈉與更昔洛韋配伍液在8 h內(nèi)的外觀、pH和主藥含量均無顯著變化，且紫外吸收曲線也沒有明顯變化。因此，兩種藥物混合后性質(zhì)穩(wěn)定，可在臨床上配伍使用。

[2]熊 麗.紫外分光光度法測定更昔洛韋氯化鈉注射液中更昔洛韋的含量[J].中國醫(yī)藥導報，2009，6(31):40-41.

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[4]郭志錦.注射用更昔洛韋與14種藥物配伍的穩(wěn)定性研究[J].福建醫(yī)藥雜志，2008，30(5):74-75.

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[7]楊繼章，劉瑞琴，徐秀娟，等.注射用加替沙星與注射用更昔洛韋配伍的穩(wěn)定性考察[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2008，28(21):1 881-1 883.