注射用頭孢唑肟鈉與阿昔洛韋的配伍穩(wěn)定性考察

陳陽建

浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校（315100）

頭孢唑肟鈉（Ceftizoxime Sodium）為半合成的第3代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作，對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）穩(wěn)定，其臨床應(yīng)用廣泛。阿昔洛韋（acyclovir） 為一臨床使用頻率較高的廣譜抗病毒藥，主用于治療單純皰疹病毒Ⅰ、Ⅱ型感染和帶狀皰疹病毒感染。臨床上有時將兩藥配伍用于治療病毒和細(xì)菌的混合型感染，但尚未見有兩藥配伍穩(wěn)定性的相關(guān)報道。為給臨床合理用藥提供參考，本文參照臨床使用劑量，對兩藥0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

UV-2401PC紫外-可見分光光度計（日本島津）；pHS-3C型精密pH計（上海雷磁儀器廠）；HH-420恒溫水浴箱（上海比朗儀器有限公司）；ZWF-J6激光注射液微粒分析儀（天津天河醫(yī)療儀器有限公司）；BS110S 型分析天平（東莞萬興電子廠）。

1.2 試劑

注射用頭孢唑肟鈉（哈藥集團(tuán)制藥總廠，批號為B20081007，規(guī)格為0.5g/瓶）；頭孢唑肟鈉對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號0484-9901）；注射用阿昔洛韋（武漢普生制藥有限公司，批號080515，規(guī)格：250mg/瓶）；阿昔洛韋對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號140630-200602）；0.9%氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，批號070201601，規(guī)格：250mL）。

表1 頭孢唑肟鈉和阿昔洛韋的回收率（n=5）

表2 不同時刻配伍液（1mL）的pH值和不溶性微粒數(shù)

2 方法與結(jié)果

2.1 測定波長的選擇

分別以純化水配制濃度為10μg/mL的頭孢唑肟鈉溶液和10μg/mL的阿昔洛韋溶液以及二者的混合溶液，以純化水為空白，于200～400nm的波長范圍內(nèi)掃描，其紫外掃描圖譜如圖1所示，頭孢唑肟鈉和阿昔洛韋分別在234.2、252.6nm處有最大吸收，與文獻(xiàn)報道基本一致[1,2]，二者混合溶液的最大吸收波長在252nm左右。由圖1可知，兩種藥物的紫外吸收在最大波長處有重疊，相互干擾較大，故選用雙波長-等吸收消除法作為含量測定方法。頭孢唑肟鈉的測定波長為234.2nm，參比波長為287.5nm；阿昔洛韋的測定波長為252.6nm，參比波長為218.0nm。

圖1 紫外吸收光譜圖（1.頭孢唑肟鈉+阿昔洛韋；2.阿昔洛韋；3.頭孢唑肟鈉）

2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

精密稱取頭孢唑肟鈉對照品40.0mg和阿昔洛韋對照品25.0mg分別置100mL容量瓶中，以純化水溶解并稀釋至刻度得濃度為400μg/mL的頭孢唑肟鈉溶液和濃度為250μg/mL的阿昔洛韋溶液。分別精密量取兩種對照品溶液各1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0mL置100mL量瓶中，用純化水稀釋至刻度，搖勻，得濃度梯度為4.0～24.0μg/mL的系列頭孢唑肟鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液和濃度梯度為2.5～15.0μg/mL的系列阿昔洛韋標(biāo)準(zhǔn)溶液。以純化水為空白，在234.2和287.5nm波長處測定頭孢唑肟鈉溶液的吸光度值，計算二者吸光度的差值（ΔA=A234.2－A287.5），以ΔA對濃度C進(jìn)行回歸，得線性回歸方程為C=32.57ΔA+0.049（r=0.9996，n=6，線性范圍為4.0～24.0μg/ml）；在252.6nm和218.0nm波長處測定阿昔洛韋溶液的吸光度值，計算二者吸光度的差值（ΔA=A252.6－A218.0），以ΔA對濃度C進(jìn)行回歸，得線性回歸方程為C=25.85ΔA+0.036（r=0.9996，n=6，線性范圍為2.5～15.0μg/mL）。

2.3 回收率試驗

精密稱取頭孢唑肟鈉和阿昔洛韋對照品各適量，用純化水配成高、中、低3個質(zhì)量濃度的頭孢唑肟鈉和阿昔洛韋的混合溶液；按照“2.2”項下操作測定吸光度值，所得數(shù)據(jù)代入回歸方程并計算回收率，結(jié)果見表1。

2.4 精密度試驗

精密量取頭孢唑肟鈉溶液和阿昔洛韋溶液適量，用純化水配制成含頭孢唑肟鈉和阿昔洛韋分別為5.0、5.0μg/mL，10.0、7.5μg/mL，15.0、10.0μg/mL的混合液；按照“2.2”項下操作測定吸光度值，每種混合液分別測定5次，將所得數(shù)據(jù)代入回歸方程后計算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）。濃度為5.0、5.0μg/mL的混合液：頭孢唑肟鈉RSD為0.79%（n=5），阿昔洛韋RSD為0.51%（n=5）；濃度為10.0、7.5μg/mL的混合液：頭孢唑肟鈉RSD為0.67%（n=5），阿昔洛韋RSD為0.34%（n=5）；濃度為15.0、10.0μg/mL的混合液：頭孢唑肟鈉RSD為0.38%（n=5），阿昔洛韋RSD為0.29%（n=5）。結(jié)果顯示該方法進(jìn)行含量測定，精密度較高，方法可行。

2.5 重復(fù)性試驗

精密量取頭孢唑肟鈉溶液和阿昔洛韋溶液適量，平行配制頭孢唑肟鈉和阿昔洛韋濃度分別為7.5和15.0μg/mL的混合液5份；按照“2.2”項下操作測定吸光度值，將所得數(shù)據(jù)代入回歸方程后計算二者的濃度，頭孢唑肟鈉RSD為0.41%（n=5），阿昔洛韋RSD為0.27%（n=5）。結(jié)果表明該測定方法誤差較小，重復(fù)性較好。

2.6 配伍液穩(wěn)定性考察

2.6.1 配伍液的制備

模擬臨床用藥濃度，取100mL容量瓶，加入注射用頭孢唑肟鈉和注射用阿昔洛韋各0.2g，用0.9%氯化鈉注射液溶解、定容得到二者的配伍液。將配伍液于25℃條件下放置，并用0.9%氯化鈉注射液配制等濃度的頭孢唑肟鈉和阿昔洛韋溶液作為對照液。

2.6.2 配伍液外觀、pH值和微粒數(shù)變化

分別于0、1、2、4、6、8h觀察配伍液在25℃條件下的外觀、pH值并測定不溶性微粒數(shù)。頭孢唑肟鈉對照液和阿昔洛韋對照液均為無色澄明，其pH值分別為（6.59±0.07）和（11.02±0.03）。配伍液在8h內(nèi)均呈微黃色澄明，顏色無明顯變化，也無沉淀、結(jié)晶、氣體產(chǎn)生；在各時刻測得的pH值和不溶性微粒數(shù)量見表2。

2.6.3 配伍液中的含量測定

分別于0、1、2、4、6、8h精密量取配伍液適量，用純化水稀釋至200倍，按照“2.2”項下操作測定吸光度值，所得數(shù)據(jù)代入回歸方程后計算藥品含量，并以0h時的測量值為標(biāo)示量100%，再計算各時刻兩種藥品的百分含量，結(jié)果如表3所示。

表3 配伍液中頭孢唑肟鈉與阿昔洛韋含量的變化情況

2.6.4 配伍液吸收曲線變化

以0.9 %氯化鈉注射液為空白對照，對稀釋后的配伍液在200～400nm范圍掃描，在不同時間內(nèi)配伍液的吸收曲線如吸收峰的峰形、峰位均無明顯變化。

3 討 論

阿昔洛韋是目前國內(nèi)外廣泛使用的具有高度選擇性和較低毒性的抗病毒藥物，在臨床應(yīng)用中經(jīng)常將其與抗菌藥聯(lián)合用于治療細(xì)菌和病毒的混合感染，已有很多文獻(xiàn)報道阿昔洛韋與某些抗菌藥的配伍穩(wěn)定性研究[3]，而頭孢唑肟鈉與阿昔洛韋的配伍穩(wěn)定性尚未見報道，故本文研究二者的配伍穩(wěn)定性問題，為臨床用藥提供參考。

頭孢唑肟鈉與阿昔洛韋的紫外吸收光譜有重疊，在含量測定時相互干擾較大，故選用雙波長-等吸收消除法以消除干擾，該方法操作簡單且樣品無需處理。實驗是模擬臨床用藥量進(jìn)行配伍的，結(jié)果表明在25℃條件下，注射用頭孢唑肟鈉與阿昔洛韋配伍液在8h內(nèi)外觀、pH值及二者的含量均無顯著變化，且紫外吸收曲線也沒有明顯變化，故注射用頭孢唑肟鈉與阿昔洛韋可以在臨床上配伍。

[1] 陶玲玲,朱建國,金衛(wèi)坤.頭孢唑肟鈉與三種常用輸注配伍的穩(wěn)定性考察[J].蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1999,19(9): 1002-1003.

[2] 張碧玫,李娟.阿昔洛韋與3種注射液配伍穩(wěn)定性試驗[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005,25(4): 373-374.

[3] 閆雙銀,蔣瑾,楊琳.注射用阿昔洛韋的配伍穩(wěn)定性研究進(jìn)展[J].中國藥業(yè),2007,16(13):59-60.