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      膿毒癥與凝血-炎癥網(wǎng)絡研究進展

      2010-08-15 00:50:15綜述呂長俊審校
      濱州醫(yī)學院學報 2010年1期
      關鍵詞:凝血酶內(nèi)毒素纖溶

      高 原 (綜述) 呂長俊(審校)

      濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院 濱州市 256603

      膿毒癥與凝血-炎癥網(wǎng)絡研究進展

      高 原 (綜述) 呂長俊(審校)

      濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院 濱州市 256603

      膿毒癥;凝血;炎癥反應;網(wǎng)絡

      膿毒癥(sepsis)是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染、大手術等臨床急危重患者的嚴重并發(fā)癥之一,也是誘發(fā)膿毒性休克(septic shock)多器官功能障礙綜合征(MODS)的重要原因,后者病死率可高達 50%~78%。流行病學調(diào)查顯示膿毒癥的病死率已超過急性心肌梗死。每年全球有超過 1800萬嚴重膿毒癥病例,但患病率仍以每年 1.5%的速度遞增[1]。

      膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應,其癥狀是由宿主的防御反應系統(tǒng)引起的,而并非入侵的病原體直接引起。近年來的研究證實,在膿毒癥最突出的特點之中,主要是凝血系統(tǒng)的激活和并發(fā)的抗凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的下調(diào)促進了癥狀的產(chǎn)生。炎癥誘導產(chǎn)生的凝血反過來又促進了炎癥反應,二者相互影響,形成網(wǎng)絡,共同促進了膿毒癥的惡化。因此研究凝血-炎癥這一網(wǎng)絡有利于進一步揭示膿毒癥的發(fā)病機制,為探索膿毒癥的有效的治療方法奠定理論基礎,本文對此作一綜述。

      1 凝血的激活

      血液凝固系統(tǒng)常常受到全身細菌入侵的影響[2],凝血是膿毒癥最顯著的特點之一。凝血反應可以通過共同下調(diào)抗凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)來導致膿毒癥的惡化,炎癥導致的凝血對炎癥反應產(chǎn)生正反饋作用。凝血和炎癥共同作用的基礎是血管壁的損傷和宿主受感染組織的反應[3]。膿毒癥時由于炎性細胞和多種炎性遞質(zhì)的釋放,激活了凝血系統(tǒng),同時纖溶系統(tǒng)和生理性抗凝系統(tǒng)受到不同程度的抑制,血液處于高凝狀態(tài),微血管內(nèi)微血栓廣泛形成,導致微循環(huán)障礙,膿毒癥進一步發(fā)展為嚴重膿毒癥和膿毒性休克[4]。其中組織因子、血小板和血管性血友病因子(vWF)在凝血激活方面起著重要作用。

      1.1 組織因子 組織因子是炎癥促凝血反應的關鍵起始物,與 FVII(a)結(jié)合形成復合物,并激活 FIX和 FX后反過來分別增強 FX和凝血酶原的激活,從而激活凝血反應。凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶,凝血酶使得纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白。一些靈長類動物和健康成人志愿者的實驗證實了由 TF-FVIIa參與的炎癥促凝血反應的重要性。證明了在靜脈注射大腸桿菌之后的內(nèi)毒素血癥和菌血癥中阻斷 TF-FVIIa活性可以完全消除凝血的激活并在一些致死性動物模型上能防止 DIC并降低致死率[4,5]。

      組織因子在正常的脈管系統(tǒng)不表達;相反,在不與血液直接接觸的組織中大量的表達,比如大血管外膜層、心肌細胞和皮下組織。在組織學上,組織因子似乎表達在血液組織屏障上,所以一旦內(nèi)皮屏障被打破凝血反應就會快速啟動[6]。但是在炎癥狀態(tài)下,循環(huán)系統(tǒng)中組織因子同樣被一些諸如細胞因子、C反應蛋白和一些高度糖基化終產(chǎn)物的介質(zhì)所激活。這種可誘導型組織因子主要表達在單核和巨噬細胞上,可以在一些嚴重細菌感染的患者表現(xiàn)出來??烧T導型組織因子通過 P-選擇素依賴的方式被血小板和粒細胞所激活。在體外條件下,不同的細胞因子如 TNF-α和 IL-1β能誘導上皮細胞的組織因子,但是仍然不清楚這是否也能在活體內(nèi)引起相應程度的反應[6]。通過對狒狒靜脈注入 E.coli的研究顯示,在膿毒癥中組織因子在血管壁上表達,特別是表達在暴露于血流紊亂的血管壁區(qū)域[7]。但是,仍有爭論反對機體膿毒癥中內(nèi)皮上的組織因子的作用,比如通過對家兔靜脈注射兩倍后來劑量內(nèi)毒素造成全身性內(nèi)毒素出血性壞死反應的研究發(fā)現(xiàn)組織因子在內(nèi)皮細胞不表達。并且內(nèi)毒素家兔模型經(jīng)免疫組化染色未檢測出內(nèi)皮上組織因子的表達[8]。

      1.2 血小板和 vWF 膿毒癥的病理生理中所涉及到血小板以在膿毒癥中經(jīng)常出現(xiàn)的血小板減少癥為其特點[9]。膿毒癥中血小板既能被內(nèi)毒素激活也能被致炎因子激活[10,11]。激活的血小板外膜表面帶負電荷,這為凝血的發(fā)生提供了理想的表面載體。如此看來,激活的血小板在炎癥致凝血反應中起了重要的作用。一些凝血有關的蛋白酶如凝血酶可以激活血小板,血小板被激活后分泌促炎蛋白和生長因子,也反過來促進了炎癥反應。如前所述,血小板也可以通過 P-選擇素依賴途徑與單核細胞源性吞噬細胞系統(tǒng)相互作用,并通過這個方式增強吞噬細胞系統(tǒng)組織因子的表達[11,13]。

      血小板有在受損的內(nèi)皮層形成血小板血栓的功能。此過程的第一步是血小板在 vWF的作用下粘附到內(nèi)皮下暴露的膠原上。vWF主要由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生,其次由血小板產(chǎn)生,并在后續(xù)的血小板聚集中起一定的作用。當內(nèi)皮被激活或損傷時,vWF就被儲備池釋放到循環(huán)血液中。因而,人們普遍把 vWF水平作為內(nèi)皮損傷的標志[14]。內(nèi)皮組織可以通過釋放 vWF促進血小板粘附和聚集,并且這是一種更加潛在和巨大的形式。再者,它的間接作用體現(xiàn)在,當內(nèi)皮受損時,內(nèi)皮下膠原表面暴露,使得血小板通過 vWF-依賴方式粘附到暴露的膠原上。

      2 纖溶作用的削弱

      纖溶系統(tǒng)也進一步調(diào)控著止血的過程,其中纖溶酶是起關鍵作用的酶,其可以降解纖維蛋白凝塊。纖溶酶經(jīng)過不同蛋白酶作用由纖溶酶原生成,特別應該指出的是 tPA和尿激酶型(uPA)這兩種。PAs的主要抑制物是 PAI-1(纖溶酶原激活物抑制劑),它是由內(nèi)皮細胞和肝組織產(chǎn)生,能夠與 tPA和 uPA結(jié)合。在炎癥狀態(tài)下,纖溶反應首先是釋放貯存在內(nèi)皮細胞里的 tPA和 uPA。但是了它們的增多被由TNF-α和 IL-1β激活產(chǎn)生應答的呈現(xiàn)延遲出現(xiàn)但持久增高水平的 PAI-1中和了[15]。最終削弱了纖溶作用?;蚋牧夹∈蟮膶嶒炚f明了膿毒癥中炎癥導致的凝血反應中纖溶解系統(tǒng)的重要性,結(jié)果顯示對tPA或 uPA缺乏小鼠和野生型小鼠注射內(nèi)毒素,前者器官中有更廣泛的纖維蛋白沉積,然而對于 PAI-1缺乏小鼠的結(jié)果卻相反[16]。

      3 凝血導致的炎癥反應

      不僅炎癥能導致凝血的激活,凝血反過來也能影響炎癥[17,18]。例如,雜合子蛋白 C缺乏小鼠和表達低濃度內(nèi)源性蛋白 C的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)較高水平的促炎因子并且它們被腹腔注射內(nèi)毒素后在肺臟中的中性粒細胞浸潤增多[19,20]。發(fā)現(xiàn)抗凝血酶可以減少白細胞上 β2-選擇素的表達并且其可以通過粘附到中性粒細胞來阻止趨化因子介導的白細胞移行。再者,抗凝血酶能夠增強前列環(huán)素的生成,從而抑制了內(nèi)皮細胞中 NF-κB的信號并通過單核細胞和內(nèi)皮細胞來減少IL-6的生成[17]。在體外,活化蛋白 C能通過抑制包括單核細胞表達 TF和 TNF-α、NF-κB染色體易位 、細胞因子的信號、TNF-α介導上調(diào)的細胞表面白細胞粘附分子以及白細胞-內(nèi)皮細胞的相互作用等方式來降低炎癥反應[17,21]。凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)也能在多方面發(fā)揮抗炎作用。首先,TM是蛋白 C激活為活化蛋白 C必不可少的成分;因此,TM在活化蛋白 C抗炎作用方面起到了關鍵作用。其次,TM結(jié)合凝血酶,從而阻止它發(fā)揮促炎作用。再者,結(jié)合 TM的凝血酶能使凝血酶活化的纖溶抑制物(TAFI)活化,后者被證實能夠降低緩激肽的活性以及補體的激活[22]。最后,TM的凝集素結(jié)構(gòu)域可能對炎癥反應的精密編排起到了直接作用。缺少 N末端的基因改良小鼠的 TM凝集素樣結(jié)構(gòu)域確實在肺中發(fā)現(xiàn)大量的中性粒細胞募集并且可以減少全身給予內(nèi)毒素后的存活率[23]。重要的是,缺少凝集素樣區(qū)域的 TM并不影響其激活蛋白 C的能力,這表明 TM的這一部分的抗炎作用并不受活化蛋白 C的調(diào)控。

      4 內(nèi)皮細胞是凝血-炎癥網(wǎng)絡的樞紐

      膿毒癥的一個關鍵點是微血管異常,其中內(nèi)皮的激活和功能障礙起了關鍵作用。在機體感染和后來的膿毒癥的過程中,細菌細胞壁的成分如細菌脂多糖激活了內(nèi)皮細胞表面的模式識別受體[24]。一旦炎癥反應啟動,大量的宿主驅(qū)動中介物包括細胞因子、趨化因子和補體系統(tǒng)同樣可以激活內(nèi)皮細胞(ECs)。內(nèi)皮細胞作出結(jié)構(gòu)的變化以應對這些中介物,例如細胞質(zhì)凸起和分離,重要的是伴隨有功能的變化,比如粘附分子的表達,從而導致了血小板的大量聚集和白細胞的轉(zhuǎn)運。膿毒癥中內(nèi)皮功能障礙的一個顯著特征是血管通透性的增加,引起了體液的重新分配和水腫的產(chǎn)生。血管內(nèi)腔的液體滲漏促使了血容量減少和低血壓,這些都是膿毒癥的主要癥狀[25]。

      在正常情況下,內(nèi)皮組織的功能是作為抗凝血的表面來防止細胞膜上異常的凝血激活。然而,一旦到了膿毒癥,內(nèi)皮組織就被激活,轉(zhuǎn)變成凝血酶原表面,從而引起有害的級聯(lián)反應并最終導致多器官衰竭。

      5 結(jié)語

      凝血紊亂和炎癥級聯(lián)反應是膿毒癥致死的重要原因之一。有大量的證據(jù)顯示凝血的激活以及抗凝和纖溶作用的下調(diào),是導致膿毒癥預后產(chǎn)生的這種膿毒癥促炎癥反應狀態(tài)的突出特點。在這一過程中內(nèi)皮細胞起到了關鍵的作用,可能表現(xiàn)在組織因子的表達和 vWF的分泌以及血小板的相互作用,以及炎癥因子的參與。凝血和炎癥形成網(wǎng)絡,相互促進。如何打破這個網(wǎng)絡,也就是找到這個網(wǎng)絡的樞紐即內(nèi)皮細胞,并能切斷影響它的一些關鍵路徑,比如抗凝和抗炎的結(jié)合成為尋找治療膿毒癥的關鍵,但是這個網(wǎng)絡依然相當復雜,還有待今后的進一步研究,逐漸使膿毒癥的病理生理過程清晰起來,為今后的臨床治療奠定理論基礎。

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      R631

      A

      1001-9510(2010)01-0060-03

      2009-12-01)

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